嘧啶并芳香环类化合物及其在药物中的应用的制作方法

1.本发明属于医药领域。具体涉及一种嘧啶并芳香环类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为tlr8激动剂的用途。本发明还涉及这些嘧啶并芳香环类化合物同其他治疗剂组成的组合物，及其作为药物的用途，尤其是作为tlr8激动剂的用途。
背景技术：
：：2.toll样受体(toll-likereceptors,tlrs)是先天免疫应答的一个重要模式识别受体，广泛分布于哺乳动物的髓样树突状细胞，单核细胞以及单核巨噬细胞中。一方面，tlrs能识别特定微生物pamps(例如：脂多糖、鞭毛蛋白、单/双链rna等)，从而激发机体先天免疫；另一方面，不同tlrs能够诱导特定功能区域基因表达，从而激发机体抗原特异性获得性免疫应答。3.在哺乳动物中，已发现13个tlrs成员，其中tlr1-tlr9、tlr11为人类和老鼠共有，tlr10、tlr12和tlr13为老鼠特有。tlr8是tlrs亚组(tlrs3、7、8和9)的成员，局限于专门识别非己核酸的细胞的内涵体隔室。tlr8在人身上主要通过单核细胞、nk细胞和髓样树突细胞(mdc)表达。tlr8激动剂可以导致各种不同的促炎细胞因子的释放，如il-6、il-12、tnf-α和ifn-γ。4.tlr8激活后介导炎症免疫促进体内病毒感染的细胞和肿瘤细胞的清除，其激动剂可作为独立的免疫治疗药物或者免疫佐剂，在免疫治疗中展现出重要的临床应用前景。tlr8激活与抗感染天然免疫反应密切相关，可介导hbv、hcv、hiv、疱疹病毒等病毒感染疾病、肿瘤、自身免疫性疾病，以及代谢性疾病等的发生发展。5.目前tlr8和tlr7的双重激动剂在很多专利里都有报道，鉴于tlr8激动剂药物的广泛治疗潜力，仍然需要有新的tlr8激动剂药物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎病毒的对tlr8有较高选择性的激动剂药物。技术实现要素：6.本发明涉及新型的嘧啶并芳香环类化合物，及其药学上可接受的组合物，其对tlr8具有较好的激活作用，并对tlr8具有较好的选择性激活作用，同时它们还具有对肝药酶基本无诱导作用和对心脏基本无毒性等优点，另外，它们还具有溶解性好、稳定性好和非常好的药代动力学性质。本发明化合物可治疗和/或预防与tlr8活性相关的各种疾病，尤其在抗乙型肝炎病毒(hbv)方面具有很好的应用前景。7.一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0008][0009]其中，x为n或cr7；[0010]y为n或cr4；[0011]各r1、r2、r5、r6和r7独立地为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-4烷氨基、c1-6烷氧基或c1-6烷基，其中，所述的c1-4烷氨基、c1-6烷氧基和c1-6烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基和c1-4烷基的取代基所取代；[0012]r为5-6个环原子组成的杂芳基或-c(＝o)-r3，其中，所述的5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2或3个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-4烷基、-c(＝o)-oh和-c(＝o)-o-c1-4烷基的取代基所取代；[0013]r3为c3-6环烷基、苯基、5-10个环原子组成的杂芳基或7-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、5-10个环原子组成的杂芳基和7-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rw1的取代基所取代，所述的c3-6环烷基被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基和c1-4烷基的取代基所取代；[0014]r4为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c3-6环烷基、5个环原子组成的杂芳基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基和c3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw2的取代基所取代，所述的5个环原子组成的杂芳基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地被1或2个r8的取代基所取代；[0015]各r8独立地为5-10个环原子组成的杂芳基或3-12个环原子组成的杂环基，其中，所述的5-10个环原子组成的杂芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rw3的取代基所取代；[0016]各rw1、rw2和rw3独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、r7a-c(＝o)-、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、hooc-苯基-或hooc-c1-6亚烷基-，其中，所述的c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、hooc-苯基-中的苯基和hooc-c1-6亚烷基-中的c1-6亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、hooc-、羟基、氰基、氨基和c1-4烷基的取代基所取代；[0017]r7a为oh、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基或c1-6烷氨基。[0018]在一些实施例方案中，所述的各r1、r2、r5、r6和r7独立地为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，其中，所述的n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代；[0019]r为呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或-c(＝o)-o-r3，其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-c(＝o)-oh、-c(＝o)-o-甲基、-c(＝o)-o-乙基、-c(＝o)-o-正丙基、-c(＝o)-o-异丙基、-c(＝o)-o-正丁基、-c(＝o)-o-异丁基和-c(＝o)-o-仲丁基的取代基所取代；其中，r3具有本发明所述的含义。[0020]在一些实施例方案中，所述的r3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、5-6个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的稠合双环杂芳基或8-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、5-6个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的稠合双环杂芳基和8-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rw1的取代基所取代，其中，各rw1具有本发明所述的含义，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基各自独立地被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代。[0021]在一些实施例方案中，所述的r3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、或8-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、和8-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rw1的取代基所取代；其中，各rw1具有本发明所述的含义，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基各自独立地被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代。[0022]在一些实施例方案中，所述的r4为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-4烷氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的c1-4烷氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw2的取代基所取代，所述的呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、hooc-苯基-中的苯基、hooc-ch2-中的-ch2-、hooc-(ch2)2-中的-(ch2)2-、hooc-(ch2)3-中的-(ch2)3-、hooc-c(ch3)2-中的-c(ch3)2-和hooc-c(ch3)2ch2-中的-c(ch3)2ch2-各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、hooc-、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基的取代基所取代；[0028]r7a为oh、氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基或n,n-二乙氨基。[0029]另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的辅料。[0030]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其他一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂为hbvdna聚合酶抑制剂、toll-样受体7调节剂、toll-样受体8调节剂、toll-样受体7和8调节剂、toll-样受体3调节剂、干扰素ɑ配体、hbsag抑制剂、靶向hbcag的化合物、亲环蛋白抑制剂、hbv治疗性疫苗、hbv预防性疫苗、hbv病毒进入抑制剂、ntcp抑制剂、靶向病毒mrna的反义寡核苷酸、短干扰rna(sirna)、乙型肝炎病毒e抗原抑制剂、hbx抑制剂、cccdna抑制剂、hbv抗体、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、nod2刺激剂、重组胸腺素ɑ-1和乙型肝炎病毒复制抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)分泌或组装抑制剂、ido抑制剂或其组合。[0031]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述的其他一种或多种治疗剂为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、病毒唑、罗扰素-a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、重组人白细胞介素-2、左旋咪唑或丙帕锗。[0032]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述的其他一种或多种治疗剂为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦，恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、干扰素α-2b、重组人白细胞介素-2、左旋咪唑或丙帕锗。[0033]另一方面，本发明还提供了本发明所述的化合物或药物组合物在激活tlr8中的用途。[0034]另一方面，本发明还提供了本发明所述的化合物或药物组合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于激活tlr8。[0035]另一方面，本发明还提供了本发明所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻患者tlr8介导的疾病的药物中的用途。[0036]在一些实施方案中，所述tlr8介导的疾病为乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、疱疹病毒感染、艾滋病毒感染、过敏性疾病、风湿性关节炎、过敏性哮喘、慢性疲劳、ii型糖尿病、枯草热、红瘢狼疮、多发性硬化症、黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌或甲状腺癌。[0037]另一方面，本发明还提供了本发明所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗或预防免疫调节系统疾病的药物中的用途。[0038]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗或预防病毒感染或肿瘤的药物中的用途。[0039]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、疱疹病毒感染、艾滋病毒感染、过敏性疾病、风湿性关节炎、过敏性哮喘、慢性疲劳、ii型糖尿病、枯草热、红瘢狼疮、多发性硬化症、黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头劲癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌和甲状腺癌的药物中的用途。[0040]本发明另一方面涉及式(i)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0041]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0042]本发明的详细说明书[0043]定义和一般术语[0044]本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或如本发明申请所控制的范围。[0045]本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本和化学药品手册，75，thed，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"organicchemistry,"thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,and"march'sadvancedorganicchemistry,"bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007，因此所有的内容通过引用并入本发明。[0046]如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如实施例中特殊的例子、子类、和本发明所包含的一类化合物。[0047]另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0048]在本说明书的各部分，本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6buo,t-丁氧基,-oc(ch3)3)、1-戊氧基(n-戊氧基,-och2ch2ch2ch2ch3)、2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)等等。[0055]术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示含有6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少有一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个碳原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0056]术语“杂芳基”表示含有5-16个环原子的单环，双环或三环体系，其中至少有一个环体系是芳香族的，且至少有一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个环原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用，其包括单环杂芳基、稠合双环杂芳基或多环稠合杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-14个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-12个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的8-10个环原子组成的稠合双环杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-8个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-7个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的7-10个环原子组成的稠合双环杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的6个环原子组成的杂芳基。[0057]另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(也称四氮唑基，如5h-四唑基，2h-四唑基)、三唑基(如2-三唑基，5-三唑基，4h-1,2,4-三唑基，1h-1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如，2-吡唑基和3-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双或者三环基团，但绝不限于这些基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)、吩噁噻基、二苯并咪唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、等。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0058]术语“m-m1个原子组成的”表示所述环状基团由m-m1个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。例如，“5-10个原子组成的杂芳基”代表其包括5、6、7、8、9或10个原子组成的杂芳基。[0059]术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少有一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环杂环基、双环稠合杂环基或多环稠合杂环基、螺杂环基或桥杂环基，还包括其中杂环可与一个或多个非芳香族碳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在杂环上。双环杂环基包括桥双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基的-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-12个环原子组成的环体系；在一些实施方案中，杂环基为4-7个环原子组成的单环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为3-7个环原子组成的单环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为4-6个环原子组成的单环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的单环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的单环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为7-12个环原子组成的双环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为7-12个环原子组成的稠合双环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为7-10个环原子组成的稠合双环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为8-10个环原子组成的稠合双环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为6-10个环原子组成的桥双环杂环基；在其它一些实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为3个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。[0060]杂环的实例包括，但并不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环丙基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3h-吲哚基喹嗪基、和n-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧硫代吗啉基；其中，环上碳原子被氧代(＝o)基团所取代的实例包括，但不限于嘧啶二酮基、1,2,4-噻二唑-5(4h)-酮基、1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮基、1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮基、等；其中环上碳原子被＝s基团所取代的实例包括，但不限于1,2,4-噁二唑-5(4h)-硫酮基、1,3,4-噁二唑-2(3h)-硫酮基等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0061]术语“稠合双环”是指单价或多价的，饱和、部分不饱和或完全不饱和的非芳香性或芳香性的环体系，所述环体系中的两个环共用两个相邻的环原子。[0062]术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的，饱和或部分不饱和的非芳香性的环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子，并且两个环共用该环碳原子。[0063]例如，像下面式a所描述的，环b和b′被称为“稠合双环”，而环a′和环b共用一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0064][0065]术语“稠合双环杂环基”和“双环稠合杂环基”可以交换使用，表示单价的饱和或部分不饱和的非芳香性并环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。所述环体系中的每一个环包含3-7个原子，且至少一个环包含一个或多个杂原子，即包含1-6个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基团，在一些实施方案中，稠合双环杂环基为7-10个环原子组成的稠合双环杂环基；在一些实施方案中，稠合双杂环基为8-10个环原子组成的稠合双环杂环基；这样的实例包括，但并不限于，3-氮杂稠合[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.3.0]辛烷、六氢-呋喃[3,4-c]吡咯基、六氢-噻吩[3,4-c]吡咯基、3,4,5,6-四氢-环戊烷[c]噻吩基等。所述稠合杂双环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0066]术语“桥双环基”或“桥双环”表示饱和或部分不饱和的非芳香性的桥环体系，如式b所示，即环a1与环a2共有一个烷链、杂原子或一个杂烷链，其中j为1、2、3或4，x3为烷链、杂原子或杂烷链。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环，如a1或a2，包含3-7个原子，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基等。所述桥双环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0067][0068]术语“桥双环杂环基”表示饱和或部分不饱和的非芳香性的桥双环体系，其中每一个环包含3-7个原子，且至少一个环包含一个或多个杂原子，即包含1-6个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基团，在一些实施方案中，桥双环杂环基为6-10个环原子组成的桥双环杂环基，这样的实例包括，但并不限于2-氧代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基。所述桥双环杂环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0069]术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-12个环碳原子的单环，双环或三环体系，包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连环环系。其中一些实施例，环烷基是6-10个原子组成的螺双环烷基；另外一些实施例，环烷基是6-10个原子组成的稠合双环烷基；另外一些实施例，环烷基是含3-10个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-7个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-6个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-6个环碳原子的环体系；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0070]术语“烷基氨基”和“烷氨基”可以相互交换使用，其包括“n-烷氨基”和“n,n-二烷氨基”，其中，氨基基团中的氢原子分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中，一些实施方案是，烷氨基是一个或两个c1-12烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。在另一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-6烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。在另一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-4烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。还在另外一些实施方案中，烷氨基是一个或两个c1-3烷基连接到氮原子上形成的较低级的烷基氨基基团。合适的烷氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，烷氨基的实例包括，但并不限于，n-甲氨基(-nhch3)、n-乙氨基(-nhch2ch3)，n,n-二甲氨基(-n(ch3)2)、n,n-二乙氨基(-n(ch2ch3)2)等等。[0071]除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。[0072]本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(c1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255-270,ands.j.heckeretal,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51，2328-2345。[0073]除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。[0074]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0075]本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：s.p.parker,ed.,mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw-hillbookcompany,newyork；andeliel,e.andwilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。[0076]术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。[0077]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0078]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0079]术语“保护基团”或“pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)和9-芴亚甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-ch2ch2so2ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：tw.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991；andp.j.kocienski,protectinggroups,thieme,stuttgart,2005。[0080]本发明化合物的描述[0081]本发明涉及新型的嘧啶并芳香环类化合物，及其药学上可接受的组合物，其对tlr8具有较好的激活作用，并对tlr8具有较好的选择性激活作用。本发明化合物及其药学上可接受的组合物可用于备预防、处理、治疗或减轻患者tlr8介导的疾病的药物，其中tlr8介导的疾病包括但不限于hbv感染、癌症、流感病毒感染、炎症、糖尿病、过敏性疾病，等。[0082]一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0083][0084]其中，x为n或cr7；[0085]y为n或cr4；[0086]各r1、r2、r5、r6和r7独立地为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-4烷氨基、c1-6烷氧基或c1-6烷基，其中，所述的c1-4烷氨基、c1-6烷氧基和c1-6烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基和c1-4烷基的取代基所取代；[0087]r为5-6个环原子组成的杂芳基或-c(＝o)-r3，其中，所述的5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2或3个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-4烷基、-c(＝o)-oh和-c(＝o)-o-c1-4烷基的取代基所取代；[0088]r3为c3-6环烷基、苯基、5-10个环原子组成的杂芳基或7-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、5-10个环原子组成的杂芳基和7-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rw1的取代基所取代，所述的c3-6环烷基被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基和c1-4烷基的取代基所取代；[0089]r4为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c3-6环烷基、5个环原子组成的杂芳基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基和c3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw2的取代基所取代，所述的5个环原子组成的杂芳基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地被1或2个r8的取代基所取代；[0090]各r8独立地为5-10个环原子组成的杂芳基或3-12个环原子组成的杂环基，其中，所述的5-10个环原子组成的杂芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rw3的取代基所取代；[0091]各rw1、rw2和rw3独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、r7a-c(＝o)-、羟基、氰基、氨基、c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、hooc-苯基-或hooc-c1-6亚烷基-，其中，所述的c1-6烷氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c3-6环烷基、c6-10芳基、hooc-苯基-中的苯基和hooc-c1-6亚烷基-中的c1-6亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、hooc-、羟基、氰基、氨基和c1-4烷基的取代基所取代；[0092]r7a为oh、氨基、c1-6烷氧基、c1-6烷基或c1-6烷氨基。[0093]在一些实施例方案中，所述的各r1、r2、r5、r6和r7独立地为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，其中，所述的n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代。[0094]在一些实施例方案中，r为呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或-c(＝o)-o-r3，其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-c(＝o)-oh、-c(＝o)-o-甲基、-c(＝o)-o-乙基、-c(＝o)-o-正丙基、-c(＝o)-o-异丙基、-c(＝o)-o-正丁基、-c(＝o)-o-异丁基和-c(＝o)-o-仲丁基的取代基所取代；其中，r3具有本发明所述的含义。[0095]在一些实施例方案中，所述的r3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、5-6个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的稠合双环杂芳基或8-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、5-6个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的稠合双环杂芳基和8-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rw1的取代基所取代，其中，各rw1具有本发明所述的含义，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基各自独立地被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代。[0096]在一些实施例方案中，所述的r3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、或8-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、和8-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rw1的取代基所取代；其中，各rw1具有本发明所述的含义，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基各自独立地被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代。[0097]在一些实施例方案中，所述的r4为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c1-4烷氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的c1-4烷氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw2的取代基所取代，所述的呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、hooc-苯基-中的苯基、hooc-ch2-中的-ch2-、hooc-(ch2)2-中的-(ch2)2-、hooc-(ch2)3-中的-(ch2)3-、hooc-c(ch3)2-中的-c(ch3)2-和hooc-c(ch3)2ch2-中的-c(ch3)2ch2-各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、hooc-、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基的取代基所取代。[0103]还在一些实施例方案中，r7a为oh、氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基或n,n-二乙氨基。[0104]还在一些实施例方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或它们的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：[0105][0106][0107][0108][0109][0110]另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的辅料。[0111]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它一种或多种治疗剂，其中所述治疗剂为hbvdna聚合酶抑制剂、toll-样受体7调节剂、toll-样受体8调节剂、toll-样受体7和8调节剂、toll-样受体3调节剂、干扰素ɑ配体、hbsag抑制剂、靶向hbcag的化合物、亲环蛋白抑制剂、hbv治疗性疫苗、hbv预防性疫苗、hbv病毒进入抑制剂、ntcp抑制剂、靶向病毒mrna的反义寡核苷酸、短干扰rna(sirna)、乙型肝炎病毒e抗原抑制剂、hbx抑制剂、cccdna抑制剂、hbv抗体、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、nod2刺激剂、重组胸腺素ɑ-1和乙型肝炎病毒复制抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)分泌或组装抑制剂、ido抑制剂或其组合。[0112]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述的其他一种或多种治疗剂为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、病毒唑、罗扰素-a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、重组人白细胞介素-2、左旋咪唑或丙帕锗。[0113]在一些实施方案中，本发明所述的干扰素为干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、聚乙二醇干扰素α-2a或干扰素α-2b。[0114]另一方面，本发明提出了本发明所述的化合物或药物组合物在激活tlr8中的用途。[0115]另一方面，本发明提出了本发明所述的化合物或药物组合物在制备试剂盒中的用途，所述试剂盒用于激活tlr8。[0116]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者tlr8介导的疾病的药物中的用途。[0117]在一些实施方案中，所述tlr8介导的疾病为乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、疱疹病毒感染、艾滋病毒感染、过敏性疾病、风湿性关节炎、过敏性哮喘、慢性疲劳、ii型糖尿病、枯草热、红瘢狼疮、多发性硬化症、黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌或甲状腺癌。[0118]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗或预防免疫调节系统疾病的药物中的用途。[0119]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或药物组合物在制备用于治疗或预防病毒感染或肿瘤的药物中的用途。[0120]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或所述的药物组合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、疱疹病毒感染、艾滋病毒感染、过敏性疾病、风湿性关节炎、过敏性哮喘、慢性疲劳、ii型糖尿病、枯草热、红瘢狼疮、多发性硬化症、黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌和甲状腺癌的药物中的用途。[0121]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻免疫调节系统疾病的药物中的用途，包括给予有效治疗剂量的本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物对患者进行给药。[0122]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或药物组合物预防、治疗或减轻患者tlr8介导的疾病的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的本发明的化合物对患者进行给药。[0123]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或药物组合物治疗或预防病毒感染或肿瘤的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的含有本发明的化合物的药物组合物对患者进行给药。[0124]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或所述的药物组合物治疗或预防乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、疱疹病毒感染、艾滋病毒感染、过敏性疾病、风湿性关节炎、过敏性哮喘、慢性疲劳、ii型糖尿病、枯草热、红瘢狼疮、多发性硬化症、黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌和甲状腺癌的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的含有本发明的化合物的药物组合物对患者进行给药。[0125]另一方面，本发明还提供了所述的化合物或药物组合物预防、治疗或减轻患者免疫调节系统疾病的方法，包括给予有效治疗剂量的本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物对患者进行给药。[0126]另一方面，本发明还提供了使用本发明所述的化合物或的药物组合物作为预防、治疗或减轻患者tlr8介导的疾病的药物。[0127]另一方面，本发明还提供了使用本发明所述的化合物或药物组合物作为预防、治疗或减轻患者免疫调节系统疾病的药物。[0128]另一方面，本发明还提供了使用本发明所述的化合物或药物组合物作为治疗或预防病毒感染或肿瘤的药物。[0129]另一方面，本发明还提供了使用本发明所述的化合物或所述的药物组合物作为治疗或预防乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、疱疹病毒感染、艾滋病毒感染、过敏性疾病、风湿性关节炎、过敏性哮喘、慢性疲劳、ii型糖尿病、枯草热、红瘢狼疮、多发性硬化症、黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌和甲状腺癌的药物。[0130]其中一些实施方案是，所述患者是哺乳动物，另外一些实施例是，所述患者是人类。另外一些实施例是，所述用途更进一步地包含细胞与治疗剂的接触。[0131]本发明另一方面涉及式(i)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0132]本发明还涉及本发明的化合物及其药学上可接受的盐用于生产医药产品来有效治疗本发明所述疾病的应用。本发明的化合物还用于生产一种医药品用来减轻、阻止、控制或治疗患者本发明所述疾病的病症。[0133]除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。[0134]术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。[0135]本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(i)所示化合物的中间体或式(i)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。[0136]如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸、如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。[0137]如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，n+(r14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，n+(r14)4的盐，如r14是h、c1-4烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0138]本发明的化合物的药物组合物，制剂，给药和化合物及药物组合物的用途[0139]根据另一方面，本发明的药物组合物包括式(i)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的辅料。[0140]本发明的药物组合物中化合物能有效的用于tlr8介导的疾病的治疗。对本发明的化合物或药物组合物来说，可能被提及的疾病治疗的区域是，例如：免疫性疾病、病毒感染引起的疾病和肿瘤，例如，乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、疱疹病毒感染、艾滋病毒感染、过敏性疾病、风湿性关节炎、过敏性哮喘、慢性疲劳、ii型糖尿病、枯草热、红瘢狼疮、多发性硬化症、黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌和甲状腺癌。[0141]本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的辅料外，还含有一种或多种本发明的式(i)所示的化合物或其药物组合物或含有一种或多种活性成分式(i)化合物或本发明的药物组合物。[0142]上述药物制剂也可以包含式(i)所示的化合物以外的其他活性药物成分。[0143]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。[0144]像本发明所描述的，本发明的药物组合物包含任何一种本发明的式(i)所示的化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0145]可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。[0146]本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施用：口服给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，局部给药，阴道给药，非肠道给药如皮下，静脉，肌内，腹腔内，鞘内，心室内，胸骨内，或颅内注射或输液，或借助一种外植的储器用药。优选的方式为口服给药，肌注，向腹膜内给药或静脉注射。[0147]本发明化合物或其药物组合物可以是以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型或其他剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。[0148]口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸；润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土；崩解剂，如马铃薯淀粉；或可接受的增润剂如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。[0149]口服液可以制成水合油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚糖单油酸盐，阿拉伯胶；或非水辅料(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。[0150]栓剂可包含常规的栓剂基质，如可可黄油或其他甘油酯。[0151]对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的辅料制成。辅料首选水。依照所选辅料和药物浓度的不同，化合物既可溶于辅料中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。[0152]当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的辅料中，其中软膏制剂可以使用的辅料包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的辅料包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。[0153]可以与非活性成分组合以产生剂型的活性成分的量可以根据预期的治疗对象和特定施用方式而变化。例如，在一些实施方式中，用于口服施用于人的剂型可以含有用适宜和方便量的药学上可接受的赋形剂配制的约1至1000mg的活性物质。在某些实施方式中，药学上可接受的赋形剂在总组合物的约5％至约95％(重量：重量)之间变化。[0154]本发明公开的化合物，例如式(i)所示的化合物，可以根据有效的给药方案向个体施用所需的时间段或持续时间，例如至少约一个月，至少约2个月，至少约3个月，至少约6个月，或至少约12个月或更长。在一个变型中，化合物在个体的寿命期间以每日或间歇的时间表施用。[0155]基于施用医师的判断，可以在治疗过程中调节本发明公开化合物的剂量或给药频率。[0156]化合物可以以有效量施用于个体(例如，人)。在某些实施方式中，化合物每天施用一次。[0157]在某些实施方式中，提供了用于治疗或预防人类疾病或病症的方法，包括与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、二种、三种、四种、一种或两种、一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合向人施用治疗有效量的本发明公开化合物或其药学上可接受的盐。由于tlr-8的激动剂可用于治疗各种疾病或症状，所以所述另外的治疗剂的特定身份将取决于所治疗的特定疾病或病症。[0158]式(i)所示的化合物可以通过任何有用的途径和方式施用，例如通过口服或肠胃外(例如静脉内)施用。式(i)所示的化合物的治疗有效量为约0.00001mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，例如约0.0001mg/kg体重/天至约10mg/kg/天或约0.001mg/kg体重/天至约1mg/kg体重/天，或例如约0.01mg/kg体重/天至约1mg/g体重/天或例如约0.05mg/kg体重/天至约0.5mg/kg体重/天。[0159]式(i)所示的化合物的治疗有效量为约0.01mg/剂至约1000mg/剂，例如约0.01mg/剂至约100mg/剂，或例如约0.1mg/剂至约100mg/剂，或例如约1mg/剂至约100mg/剂，或例如约1mg/剂至约10mg/剂。式(i)所示的化合物的其他治疗有效量为约1mg/剂，或约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mg/剂。式(i)所示的化合物的其他治疗有效量为约100mg/剂，或约125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450或500mg/剂。单剂量可以每小时、每天或每周施用。例如，单剂量可以每1小时施用一次，每2、3、4、6、8、12、16小时或每24小时施用一次。单剂量也可以每1天施用一次，每2、3、4、5、6天或每7天施用一次。单剂量也可以每1周施用一次，每2、3周或每4周施用一次。在某些实施方式中，单剂量可以每周施用一次。单剂量也可以每月施用一次。[0160]式(i)所示的化合物的给药频率将由个体患者的需要决定，例如可以是每天一次或每天两次或更多次。例如，化合物的施用根据持续治疗hbv或hcv感染所需的时间的长度，可以将式(i)所示的化合物施用于感染hbv或hcv的人达20天至180天的时间段，或者例如20天至90天的时间段，或者例如30天到60天的时间段。[0161]施用可以是间歇性的，其中患者在若干天或更多天的时间段内接受每日剂量的式(i)所示的化合物，随后是其中患者不接受每日剂量的化合物的若干天或更多天的时间段。例如，患者可以每隔一天或者每周三次接受化合物的剂量。再次举例来说，患者可以在1至14天的时间段内每天接受化合物的剂量，随后是7至21天的期间段，在此期间患者不接受化合物的剂量，随后是患者再次接受化合物的每日剂量的后续时间段(例如，从1至14天)。可以根据治疗患者的临床要求来重复化合物的施用、随后化合物的不施用的时间段。[0162]在一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含与一种或多种(例如，一种，两种，三种，四种，一种或两种，一种至三种，或一种至四种)另外的治疗剂组合的本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。[0163]在一个实施方式中，提供了一种试剂盒，其包含与一种或多种(例如，一种，两种，三种，四种，一种或两种，一种至三种或一种至四种)另外的治疗剂组合的本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐。[0164]在某些实施方式中，将本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐与一种，两种，三种，四种或更多种另外的治疗剂组合。在某些实施方式中，将本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐与两种另外的治疗剂组合。在其它实施方式中，将本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐与三种另外的治疗剂组合。在另外的实施方式中，将本发明公开的化合物或其药学上可接受的盐与四种另外的治疗剂组合。所述一种，两种，三种，四种或更多种另外的治疗剂可以是选自同一类别治疗剂的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同类别的治疗剂。[0165]在某些实施方式中，当将本发明公开的化合物与本文所述的一种或多种另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或依序的方案施用。当依序施用时，组合可以以两次或更多次施用来进行施用。[0166]在某些实施方式中，本发明公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂在单一剂型中组合以同时施用于患者，例如作为口服施用的固体剂型。[0167]在某些实施方式中，本发明公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。将本发明公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂共同施用通常是指同时或依序施用本发明公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本发明公开的化合物和一个或多个另外的治疗剂二者都存在于患者体内。[0168]共同施用包括在施用一种或多种另外的治疗剂的单位剂量之前或之后施用本发明公开的化合物的单位剂量，例如在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本发明公开的化合物。例如，在一些实施方式中，首先施用本发明公开化合物的单位剂量，在随后的数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其它实施方式中，首先施用一种或多种另外的治疗剂的单位剂量，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本发明公开化合物。在一些实施方式中，首先施用本发明公开化合物的单位剂量，随后在若干小时(例如1-12小时)的时间段之后，施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其它实施方式中，首先施用一种或多种另外的治疗剂的单位剂量，随后在若干小时(例如1-12小时)的时间段之后，施用单位剂量的本发明公开化合物。[0169]本发明提供的药物组合物包含了本发明式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂，还包含其它一种或多种治疗剂。其中所述治疗剂为hbvdna聚合酶抑制剂、toll-样受体7调节剂、toll-样受体8调节剂、toll-样受体7和8调节剂、toll-样受体3调节剂、干扰素α配体、hbsag抑制剂、靶向hbcag的化合物、亲环蛋白抑制剂、hbv治疗性疫苗、hbv预防性疫苗、hbv病毒进入抑制剂、ntcp抑制剂、靶向病毒mrna的反义寡核苷酸、短干扰rna(sirna)、乙型肝炎病毒e抗原抑制剂、hbx抑制剂、cccdna抑制剂、hbv抗体、胸腺素激动剂、细胞因子、核蛋白抑制剂、视黄酸诱导基因1的刺激剂、nod2刺激剂、重组胸腺素α-1和乙型肝炎病毒复制抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)分泌或组装抑制剂、ido抑制剂或其组合。[0170]所述一种或多种治疗剂为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦、恩替卡韦、阿德福韦酯、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、干扰素α-2b、重组人白细胞介素-2、左旋咪唑或丙帕锗。[0171]本发明另一方面涉及一种本发明的化合物或药物组合物在制备用于免疫性疾病、病毒感染引起的疾病和肿瘤的药品中用途，尤其是预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。[0172]一般合成方法[0173]一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的合成方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0174]所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0175]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。[0176]色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以cdc13,dmso-d6,cd3od或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，双二重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰),ddd(双双二重峰),tt(三三重峰),br.s(broadenedsinglet，宽单峰)。偶合常数j，单位用赫兹(hz)表示。[0177]低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1312a二元泵和ag1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6320系列lc-ms的光谱仪来测定，g1329a自动采样器和g1315bdad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。[0178]低分辨率质谱(ms)数据还通过配备g1311a四元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6120系列lc-ms的光谱仪来测定，g1329a自动采样器和g1315ddad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。[0179]以上两种光谱仪都配备了agilentzorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6ml/min；hplc的峰值是通过在210nm和254nm处的uv-vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相a)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相b)。梯度洗脱条件如表1所示：[0180]表1：梯度洗脱条件[0181]时间(min)a(ch3cn,0.1％hcooh)b(h2o,0.1％hcooh)0-35-10095-03-610006-6.1100-50-956.1-8595[0182]化合物纯化是通过agilent1100系列高效液相色谱(hplc)来评价的，其中uv检测在210nm和254nm处，zorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6ml/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。[0183]下面简写词的使用贯穿本发明：[0184]meoh甲醇hcl/ea,hcl/etoac氯化氢的乙酸乙酯溶液[0185]meoh-d4氘代甲醇dipean,n-二异丙基乙胺[0186]dcm,ch2cl2二氯甲烷dmfn,n-二甲基甲酰胺[0187]dmap4-二甲氨基吡啶edci1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐[0188]cdc13氘代氯仿etoh乙醇[0189]boc叔丁氧羰基et3n,tea三乙胺[0190](boc)2o二碳酸二叔丁酯ml,ml毫升[0191]pe石油醚thf四氢呋喃[0192]etoac,ea乙酸乙酯tea三乙胺[0193]1atm101.325kpadmso二甲基亚砜[0194]h小时ac2o乙酸酐[0195]mscl甲磺酰氯t1/2半衰期[0196]rt,rt室温rt保留时间[0197]tfa三氟乙酸[0198]合成方法[0199]以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各r1、r2、r3、rw2、r5、r6、r8、r、x和y具有如本发明所述的含义。其中，各x1和x2独立地为cl或br。[0200]合成方案1[0201][0202]中间体(1-1)可以通过合成方案1描述的方法制备得到。首先，化合物(1-a)在还原剂(如bh3的四氢呋喃溶液等)的作用下，发生还原反应得到化合物(1-b)；然后，化合物(1-b)在氧化剂(如戴斯马丁试剂等)的作用下，发生氧化反应，得到化合物(1-c)；化合物(1-c)与苄胺反应，再经还原剂(如硼氢化钠)还原，得到化合物(1-d)；化合物(1-d)脱去苄基保护基，得到化合物(1-e)；化合物(1-e)与化合物(1-f)在碱性条件下(如三乙胺等)反应，得到化合物(1-g)；最后，化合物(1-g)在酸性条件下(如氯化氢的1,4-二氧六环溶液)脱去boc保护基，得到中间体(1-1)。[0203]合成方案2[0204][0205]化合物(1-2)可以通过合成方案2描述的方法制备得到。首先，化合物(1-h)或其盐与化合物(1-i)在碱性条件下(如dipea等)反应，得到化合物(1-j)；然后，化合物(1-j)与(2,4-二甲氧苯基)苄胺在碱性条件下(如碳酸钾等)反应，得到化合物(1-k)；最后，化合物(1-k)脱去氨基保护基dmb(即2,4-二甲氧基苄基)，得到目标化合物(1-2)。[0206]合成方案3[0207][0208]式d2所示化合物可以通过合成方案3所公开的方法合成。其中，rx为c1-6烷基、c3-6环烷基、5个环原子组成的杂芳基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的c1-6烷基和c3-6环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw2的取代基所取代，所述的5个环原子组成的杂芳基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地被1或2个r8的取代基所取代。[0209]在碱性(如n,n-二异丙基乙胺等)条件下，化合物c1与化合物b或其盐反应，得到化合物c2。然后，在碱(如碳酸钾、碳酸钠等)作用下，化合物c2与2,4-二甲氧基苄胺反应，得到化合物c3。最后，在碱性(如醋酸钾)和催化剂(如[1,1’‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物等)条件下，联硼酸频那醇酯与化合物c3反应，得到化合物c和/或c-1；化合物c或c-1在碱(如碳酸钾等)和催化剂(如[1,1’‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物等)作用下，与化合物a反应，生成化合物d1。然后，化合物d1在酸性条件下(如三氟乙酸等)脱去氨基上的2,4-二甲氧基苄基保护基，得到化合物(d2)。具体实施方式[0210]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。[0211]制备实施例[0212]在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。另外，在以下制备实施例中，当化合物名称和化合物结构存在不对应的情况下，以化合物结构为准。[0213]实施例1：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)异恶唑-3-甲酰胺[0214][0215]步骤1：(r)-(1-羟基-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0216][0217]向反应瓶中加入(r)-2-氨基-2-甲基己酸(5g,34.435mmol)和thf(50ml)，然后向其中滴加bh3的thf溶液(68.87ml,68.87mmol,1mol/l)，加毕，室温搅拌反应1h，然后转移至70℃反应8h。反应结束后，向反应瓶中缓慢滴加10％naoh水溶液(68.87g,172.2mmol)淬灭反应，然后升温至80℃反应1h，再降温至60℃，加入boc2o(7.515g,34.43mmol)，继续反应3h。反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和食盐水(50ml)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝5/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(4.06g,17.6mmol,收率51.0％)。ms(esi,pos.ion)m/z:176.3[m+h]+。[0218]步骤2：(r)-(2-甲基-1-氧代己-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0219][0220]将(r)-(1-羟基-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.06g,17.6mmol)溶解在dcm(100ml)中，然后加入戴斯-马丁试剂(11.2g,26.4mmol)，室温下搅拌反应4h。反应完成后，向反应瓶中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(60ml)，搅拌10min后，过滤除去不溶固体，滤液分液。有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝5/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(3.332g,14.53mmol,收率82.8％)。ms(esi,pos.ion)m/z:130.3[m+h]+。[0221]步骤3：(r)-(1-(苄氨基)-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0222][0223]向反应瓶中加入(r)-(2-甲基-1-氧代己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.332g,14.53mmol)、meoh(30ml)和苄胺(1.557g,14.53mmol)，于40℃搅拌反应12h，然后降至室温，加入nabh4(0.85g,22.5mmol)，继续反应1h。反应完成后，减压浓缩溶剂，残余物用ea(100ml)溶解，所得混合物分别用氢氧化钠溶液(100ml,1m)和10％柠檬酸水溶液(100ml)洗涤，饱和食盐水洗涤(100ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到无色油状产物，直接用于下一步反应。ms(esi,pos.ion)m/z:321.3[m+h]+。[0224]步骤4：(r)-(1-氨基-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0225][0226]向高压釜中加入(r)-(1-(苄氨基)-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(4.657g,14.53mmol)、etoh(100ml)和pd(oh)2/c(2.7g,1.5mmol)。反应混合物在1mpa氢气氛围下，加热至70℃反应12h。反应完成后，用硅藻土过滤，滤液旋干得到标题化合物为白色固体(3.245g,14.09mmol,收率96.95％)，直接用于下一步反应。ms(esi,pos.ion)m/z:231.3[m+h]+。[0227]步骤5：(r)-(1-(异恶唑-3-甲酰胺基)-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0228][0229]向反应瓶中加入异恶唑-3-甲酰氯(0.6g,5mmol)和dcm(3ml)，然后滴加(r)-(1-氨基-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.443g,1.92mmol)和tea(0.9g,9mmol)。反应混合物室温搅拌反应8h。反应完成后，反应液依次用10％柠檬酸水溶液(10ml)、饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状液体(0.2g,0.6mmol,收率10％)。ms:(esi,pos.ion)m/z:226.2[m+h]+。[0230]步骤6：(r)-n-(2-氨基-2-甲基己基)异恶唑-3-甲酰胺[0231][0232]向反应瓶中加入(r)-(1-(异恶唑-3-甲酰胺基)-2-甲基己-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.208g,0.639mmol)和hcl的1,4-二氧六环溶液(5ml,4m)，加毕，于室温下搅拌反应1h。减压浓缩溶剂得到标题化合物为黄色油状物，直接用于下一步反应。[0233]步骤7：(r)-n-(2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)异恶唑-3-甲酰胺[0234][0235]向反应瓶中加入(r)-n-(2-氨基-2-甲基己基)异恶唑-3-甲酰胺(0.144g,0.550mmol)、thf(10ml)、2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.110g,0.550mmol)和dipea(0.284g,2.20mmol)，反应混合物加热至75℃反应12h。反应完成后，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1)纯化，得到标题化合物为黄绿色油状物(0.131g,0.337mmol,收率61.2％)。ms(esi,pos.ion)m/z:389.1[m+h]+。[0236]步骤8：(r)-n-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)异恶唑-3-甲酰胺[0237][0238]向反应瓶中加入(r)-n-(2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)异恶唑-3-甲酰胺(0.125g,0.322mmol)、k2co3(0.088g,0.64mmol)、1,4-二氧六环(5ml)和(2,4-二甲氧基)苄胺(0.059g,0.35mmol)，升温至90℃反应12h。反应完全后，减压浓缩，向反应瓶中加入二氯甲烷(10ml)和水(10ml)，分液，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色油状物(0.165g,0.318mmol,收率98.8％)。[0239]步骤9：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)异恶唑-3-甲酰胺[0240][0241]向反应瓶中加入(r)-n-(2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)异恶唑-3-甲酰胺(0.165g,0.318mmol)和tfa(2ml)，室温下搅拌反应1h。反应完全后，向反应瓶中滴加饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用二氯甲烷(20ml)萃取，分液。有机相过滤除去不溶固体，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，再减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(78mg,0.2112mmol,收率66.5％)。ms(esi,pos.ion)m/z:370.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.67(s,1h),8.49(s,1h),8.36(s,1h),7.75(d,j＝7.9hz,1h),7.55–7.42(m,2h),6.89(s,1h),6.52(s,2h),3.82–3.68(m,2h),2.02(t,j＝12.4hz,1h),1.85–1.72(m,1h),1.55–1.46(m,3h),1.42–1.25(m,4h),0.89(t,3h)。[0242]以下实施例2至实施例11为参考实施例1的制备方法制备得到：[0243]实施例2：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0244]ms(esi,pos.ion)m/z:383.4[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.48–8.41(m,1h),8.07–8.00(m,1h),7.83(s,1h),7.80–7.71(m,2h),7.54–7.45(m,1h),7.12(s,2h),4.05(dd,j＝13.9,6.0hz,1h),3.89(dd,j＝14.1,6.6hz,1h),3.85(s,3h),2.24–2.12(m,1h),1.70(d,j＝12.6hz,1h),1.51(s,3h),1.46–1.37(m,1h),1.33–1.23(m,4h),0.91–0.84(m,3h)。[0245]实施例3：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)噻唑-2-甲酰胺[0246][0247]ms(esi,pos.ion)m/z:386.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.84(s,1h),8.43(d,j＝4.2hz,1h),7.92(d,j＝3.1hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.64(d,j＝3.1hz,1h),7.62–7.53(m,2h),7.30(s,2h),3.80(d,j＝5.7hz,2h),2.03(dd,j＝18.0,7.9hz,1h),1.81(dd,j＝17.5,7.8hz,1h),1.52(s,3h),1.50–1.31(m,4h),0.91(t,j＝6.9hz,3h)。[0248]实施例4：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-5-甲基异恶唑-3-甲酰胺[0249][0250]ms:(esi,pos.ion)m/z:384.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.42(s,1h),8.49–8.42(m,1h),7.87(d,j＝8.3hz,1h),7.68(s,1h),7.58(dd,j＝8.5,4.3hz,1h),7.34(s,2h),6.54(s,1h),3.83–3.70(m,2h),2.53(s,3h),2.10–1.97(m,1h),1.90–1.77(m,1h),1.52(d,j＝12.4hz,3h),1.49–1.43(m,1h),1.42–1.32(m,3h),0.93(t,j＝6.9hz,3h)。[0251]实施例5：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-3-甲酰胺[0252][0253]ms(esi,pos.ion)m/z:383.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.97(s,1h),8.42–8.38(m,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.55–7.48(m,2h),7.39(d,j＝2.1hz,1h),6.86(d,j＝2.1hz,2h),3.93(s,3h),3.77(d,j＝5.8hz,2h),2.95(s,1h),2.08–1.95(m,1h),1.86–1.69(m,1h),1.48(s,3h),1.46–1.28(m,4h),0.89(t,j＝7.0hz,3h)。[0254]实施例6：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺[0255][0256]ms(esi,pos.ion)m/z:384.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)8.62(d,j＝3.8hz,1h),8.47(s,1h),7.87(d,j＝8.3hz,1h),7.76(dd,j＝8.4,4.4hz,1h),4.13(d,j＝14.1hz,1h),4.00(s,3h),3.81(d,j＝14.2hz,1h),2.27(t,j＝10.5hz,1h),1.94(dd,j＝16.0,8.4hz,1h),1.62(s,3h),1.52–1.24(m,4h),0.94(t,j＝6.5hz,3h)。[0257]实施例7：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺[0258][0259]ms(esi,pos.ion)m/z:370.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)11.11(s,1h),8.48–8.37(m,2h),8.12(s,1h),8.02(d,j＝8.3hz,1h),7.78(s,2h),7.65–7.52(m,2h),3.88–3.77(m,2h),2.13–1.98(m,1h),1.90–1.77(m,1h),1.55(s,3h),1.39–1.35(m,2h),1.28–1.25(m,2h),0.91(t,j＝6.8hz,3h)。[0260]实施例8：(r)-n-(2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)吡嗪-2-甲酰胺[0261][0262]ms(esi,pos.ion)m/z:381.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.28(s,1h),9.53(s,1h),8.84(d,j＝2.4hz,1h),8.54(s,1h),8.45(d,j＝4.2hz,1h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.57(dd,j＝8.6,4.3hz,2h),6.56(s,2h),3.91(dd,j＝5.9,1.9hz,2h),2.14–2.00(m,1h),1.80(dd,j＝17.3,7.9hz,1h),1.53(s,3h),1.43–1.31(m,3h),1.27(s,1h),0.92(t,j＝6.9hz,3h)。[0263]实施例9：(r)-n-(2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0264][0265]ms(esi,pos.ion)m/z:401.6[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.22(d,j＝2.4hz,1h),7.86(s,1h),7.78(s,1h),7.52(s,1h),7.30(d,j＝14.3hz,1h),7.13(s,1h),5.17(s,2h),3.91(s,3h),3.88–3.77(m,2h),1.80–1.68(m,1h),1.51(s,3h),1.38–1.25(m,5h),0.91(t,j＝6.9hz,3h)。[0266]实施例10：(r)-n-(2-((2-氨基-7-氟喹唑啉-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0267][0268]ms:(esi,pos.ion)m/z:400.6[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.33(s,1h),8.45(s,1h),8.23(s,1h),8.14(dt,j＝17.9,8.9hz,1h),8.05(s,1h),7.11(s,1h),7.03(s,1h),5.30(2,j＝2.2hz,2h),4.04–3.94(m,1h),3.89(s,3h),3.24–3.13(m,1h),1.39–1.13(m,9h),0.81(t,j＝6.0hz,3h)。[0269]实施例11：(r)-n-(2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-5,6-二氢-4h-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺[0270][0271]ms:(esi,pos.ion)m/z:427.7[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.24(s,1h),7.77(s,1h),7.37(d,j＝9.0hz,1h),7.28–7.25(m,1h),6.98(s,1h),5.40(s,2h),4.14(t,j＝7.1hz,2h),3.97(dd,j＝13.8,5.4hz,1h),3.88–3.77(m,1h),3.08–2.99(m,2h),2.64(dt,j＝14.7,7.3hz,2h),1.76(d,j＝11.9hz,1h),1.51(s,3h),1.34(dd,j＝24.7,18.1hz,5h),0.91(t,j＝6.8hz,3h)。[0272]实施例12：(r)-2-((2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯[0273][0274]步骤1：(r)-(1-羟基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0275][0276]于250ml反应瓶中加入氢化锂铝(5.79g,153mmol)和四氢呋喃(100ml)，冰浴下缓慢分批加入(2r)-2-氨基己酸(10.00g,76.24mmol)，加毕升温至70℃左右反应约6小时。降温至0℃左右，缓慢滴加水(10ml),四氢呋喃(50ml)和naoh(5ml,2m)淬灭反应，硅藻土过滤，滤饼用四氢呋喃(25ml)洗涤，得无色滤液，向上述滤液中缓慢加入boc酸酐(17.00g,76.33mmol)，加毕室温搅拌反应约11小时。然后反应液减压浓缩，所得浓缩残留物加入丙酮(50ml)稀释，反应稀释液于室温搅拌约4小时，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝5/1)纯化，得标题为无色油状物(9.75g，收率58.9％)。ms(esi,pos.ion)m/z:118.2[m-boc+h]+。[0277]步骤2：(4r)-4-丁基-1,2,3-恶噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物[0278][0279]于250ml反应瓶中加入(r)-(1-羟基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9.00g,41.4mmol)和乙腈(70ml)，降温至-40℃左右，滴加二氯亚砜(7.51ml,104mmol)的乙腈(30ml)溶液，缓慢加入吡啶(16.7ml,207mmol)，转移至室温搅拌反应约3.5小时。浓缩除去溶剂，加入水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)稀释，然后用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物为棕黄色油状物(10.09g,收率92.5％)。[0280]步骤3：(r)-4-丁基-1,2,3-恶噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2,2-氧化物[0281][0282]于500ml反应瓶中加入(4r)-4-丁基-1,2,3-恶噻唑烷-3-羧酸叔丁酯-2-氧化物(10.09g,38.31mmol)、乙腈(100ml)和rucl3(795mg,3.83mmol)，降温至0℃左右，滴加高碘酸钠(12.3g,57.4mmol)的水(100ml)溶液，加毕室温反应约18.5小时。反应完成，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(50ml)洗涤，滤液加入乙酸乙酯(100ml)稀释，饱和食盐水洗涤(100ml×2)，有机相浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝20/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(5.94g,收率55.5％)。[0283]步骤4：2-((叔-丁氧羰基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯[0284][0285]于50ml反应瓶中加入2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(2.00g,11.6mmol)、二氯甲烷(20ml)和4-二甲基吡啶(142mg,1.16mmol)，冰浴下缓慢加入boc酸酐(2.72g,12.2mmol)，加毕室温搅拌反应约18.5小时，补加boc酸酐(1.29g,5.79mmol)，继续反应约7小时。反应液依次用水(10ml×2)和饱和食盐水洗涤(10ml)，浓缩有机相，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝5/1)法分离提纯，得标题化合物为白色固体(2.34g，收率74.0％)。ms(esi,pos.ion)m/z:217.1[m-boc+h]+。[0286]步骤5：(r)-2-((叔-丁氧羰基)(2-((叔-丁氧羰基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯[0287][0288]于100ml反应瓶中加入2-((叔-丁氧羰基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.00g,3.67mmol)，碳酸铯(2.39g,7.34mmol)和dmf(30ml)，升温至50℃左右，滴入叔丁基(r)-4-丁基-1,2,3-恶噻唑烷-3-羧酸酯-2,2-氧化物(1.33g,4.76mmol)的dmf(10ml)溶液，加毕继续50℃左右反应约2小时。冷却至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯(25ml)洗涤，滤液加入乙酸乙酯(25ml)稀释，然后饱和食盐水洗涤(25ml×2)，洗涤后的乙酸乙酯溶液中加入hcl(25ml,1m)溶液，室温剧烈搅拌约10分钟，弃去水相，有机相用饱和食盐水洗涤(25ml×2)，浓缩有机相，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝5/1)纯化，得标题化合物为无色油状物(1.71g，收率98.7％)。ms:(esi,pos.ion)m/z:472.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.77(s,1h),4.88(d,j＝8.9hz,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),4.33–4.23(m,1h),4.10–4.02(m,2h),1.61(s,9h),1.54–1.47(m,2h),1.46–1.41(m,2h),1.41–1.36(m,5h),1.28(s,9h),0.91(t,j＝6.8hz,3h)。[0289]步骤6：(r)-2-((2-氨基己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯二盐酸盐[0290][0291]于25ml单口瓶中加入(r)-2-((叔-丁氧羰基)(2-((叔-丁氧羰基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.71g,3.63mmol)、乙酸乙酯(3ml)和hcl/etoac(10ml,40mmol,4mol/l)，室温搅拌反应约16小时，逐渐有白色固体析出。抽滤，滤饼用乙酸乙酯(15ml)洗涤，滤饼40℃旋蒸干燥约30分钟，得标题化合物为白色固体(1.23g，收率98.5％)。ms(esi,pos.ion)m/z:272.1[m+h]+。[0292]步骤7：(r)-2-((2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯[0293][0294]于100ml单口瓶中加入(r)-2-((2-氨基己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯二盐酸盐(1.23g,3.57mmol)、2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.72g,3.6mmol)、四氢呋喃(25ml)和二异丙基乙胺(3.1ml,18mmol)，升温至75℃反应约15.5小时。降温至室温，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1)纯化，得标题化合物为类白色固体(915mg，收率58.9％)。ms(esi,pos.ion)m/z:435.0[m+h]+。[0295]步骤8：(r)-2-((2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯[0296][0297]于50ml反应瓶中加入(r)-2-((2-((2-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(900mg,2.07mmol)、(2,4-二甲氧基苄基)甲氨(692mg,4.14mmol)、碳酸钾(867mg,6.21mmol)和1,4-二氧六环(10ml)，升温至90℃左右反应约16小时。关闭加热，降温至室温，加入二氯甲烷(10ml),水(10ml)洗涤，有机相浓缩后经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝50/1)法分离纯化，得标题化合物为淡棕色固体(1.14g，收率97.4％)。ms(esi,pos.ion)m/z:566.1[m+h]+。[0298]步骤9：(r)-2-((2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯[0299][0300]于50ml反应瓶中加入(r)-2-((2-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(1.09g,1.93mmol)、二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(9ml)，室温搅拌反应约4小时。减压浓缩除去溶剂，残余物加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液调ph至7左右，弃去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝20/1)法分离提纯，得标题化合物为白色固体(800mg，收率99.9％)。ms(esi,pos.ion)m/z:416.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.38(d,j＝4.2hz,1h),8.24(s,1h),7.82(t,j＝8.5hz,2h),7.52(dd,j＝8.4,4.4hz,1h),7.21(s,1h),4.74–4.54(m,1h),4.32(q,j＝7.0hz,2h),3.75–3.54(m,2h),1.88–1.65(m,2h),1.54–1.19(m,9h),0.93(t,j＝6.9hz,3h)。[0301]实施例13：(r)-2-((2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸[0302][0303]于50ml单口瓶中加入(r)-2-((2-((2-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)己基)氨基)噻唑-4-羧酸乙酯(450mg,1.08mmol)、四氢呋喃(2ml)、甲醇(2ml)和氢氧化钠(118mg,2.95mmol)的水(6ml)溶液，室温搅拌反应约16小时。浓缩除去大部分溶剂，浓缩物补加水(10ml)稀释，然后用1m盐酸调ph至7左右，析出大量白色固体，继续室温搅拌约30分钟，抽滤，滤饼用水(20ml)洗涤，50℃真空干燥约4小时，得标题化合物为白色固体(403mg，收率96.03％)。ms(esi,pos.ion)m/z:388.5[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.34(d,j＝4.3hz,1h),7.97(d,j＝9.0hz,1h),7.81(s,1h),7.65-7.52(m,2h),7.38(s,1h),6.60(s,2h),4.52-4.43(m,1h),3.59-3.46(m,2h),1.77-1.62(m,2h),1.40-1.25(m,4h),0.85(t,j＝6.9hz,3h)。[0304]实施例14：(r)-n-(2-((2-氨基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0305][0306]步骤1：(r)-n-(2-((7-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0307][0308]以(r)-2-氨基-2-甲基己酸和7-溴-2,4-二氯吡啶[3,2-d]嘧啶为起始物料参照实施例1步骤1至步骤8的合成可得标题化合物为棕黄色泡沫状固体，产率为2.5％。ms(esi,pos.ion)m/z:611.0[m+h]+。[0309]步骤2：(r)-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)硼酸[0310][0311]干燥的反应瓶中依次加入(r)-n-(2-((7-溴-2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(100mg,0.16mmol)、联硼酸频哪醇酯(83mg,0.33mmol)、醋酸钾(49mg,0.49mmol)、[1,1’‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.024mmol)和乙二醇二甲醚(5ml)，氮气置换三次，氮气保护下，升温到80℃，搅拌约2小时。硅藻土抽滤，旋干滤液，加入二氯甲烷(15ml)溶解残留物，所得混合物用饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，得到标题化合物为棕黑色泡沫状产物(107mg，收率100％)。ms(esi,pos.ion)m/z:577.1[m+h]+。[0312]步骤3：5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶[0313][0314]将1-甲基哌嗪(541mg,5.40mmol)溶解在1,4-二氧六环(10ml)中，然后加入5-溴-2-氯嘧啶(520mg,2.69mmol)，升温到回流搅拌反应。搅拌约5小时，关闭加热，停止搅拌，旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝40/1)法分离提纯，得到标题化合物为白褐色固体(603mg，收率87.23％)。ms(esi,pos.ion)m/z:257.0[m+h]+。[0315]步骤4：(r)-n-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0316][0317]干燥的反应瓶中加入(r)-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)硼酸(107mg,0.16mmol)、5-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(50mg,0.19mmol)、碳酸钾(34mg,0.25mmol)、[1,1’‑双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(20mg,0.024mmol)、1,4-二氧六环(10ml)和水(2ml)，反应混合物氮气置换三次，氮气保护下，升温到80℃，搅拌约5小时。硅藻土抽滤，旋干滤液，加入二氯甲烷(15ml)溶解残留物，然后用饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，所得残留物经薄层色谱(dcm/meoh(v/v)＝15/1)纯化，得到标题化合物为棕色固体产物(73mg，收率63.38％)。ms(esi,pos.ion)m/z:709.2[m+h]+。[0318]步骤5：(r)-n-(2-((2-氨基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0319][0320]干燥的反应瓶中加入(r)-n-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(70mg,0.099mmol)和二氯甲烷(2ml)，搅拌溶解，然后加入三氟乙酸(2ml)，反应混合物搅拌反应约5小时。停止搅拌，旋干除去溶剂，加入二氯甲烷(10ml)稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液将溶液的ph调节到8左右。抽滤除去不溶物，收集滤液，分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷(10ml)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干滤液，所得残留物经薄层色谱(dcm/meoh(v/v)＝10/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(40mg，收率72.51％)。ms(esi,pos.ion)m/z:280.6[m/2+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.59(s,1h),8.51(s,1h),7.88(s,1h),7.78(s,1h),7.75(s,1h),7.57(t,j＝4.7hz,1h),7.35(s,1h),7.26(s,1h),5.68(s,2h),4.03–3.92(m,5h),3.86(s,3h),3.84–3.75(m,1h),2.58–2.50(m,4h),2.37(s,3h),2.22–2.11(m,1h),1.79–1.65(m,1h),1.50(s,3h),1.45–1.26(m,4h),0.88(t,j＝6.8hz,3h)。[0321]实施例15：4-((s)-7-(5-(2-氨基-4-(((r)-2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)嘧啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)苯甲酸[0322][0323]步骤1：(r)-2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-甲酸叔丁酯[0324][0325]干燥的反应瓶中加入(r)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-甲酸叔丁酯(900mg,3.73mmol)、对碘苯甲酸乙酯(1.00g,3.62mmol)、2-二环己基磷-2’,4’,6’‑三异丙基联苯(176mg,0.36mmol)、醋酸钯(41mg,0.18mmol)、碳酸铯(2.36g,7.24mmol)和1,4-二氧六环(20ml)，氮气置换三次，升温到90℃搅拌反应。搅拌约13小时，关闭加热，降温到室温，加入二氯甲烷(30ml)稀释，搅拌30分钟后硅藻土抽滤，旋干滤液，得到白褐色固体粗产物，加入乙酸乙酯(20ml)，室温下搅拌打浆约7小时后抽滤，乙酸乙酯(4ml)洗涤滤饼，收集滤饼，减压干燥，得到白色固体产物(1.16g，收率82.2％)。ms(esi,pos.ion)m/z:334.1[m-56+h]+。[0326]步骤2:(s)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)苯甲酸乙酯盐酸盐[0327][0328]将(r)-2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-甲酸叔丁酯(1.16g,3.73mmol)溶解在二氯甲烷(5ml)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5ml,4mol/l)，反应混合物于室温搅拌反应约15小时。停止搅拌，减压浓缩，得到棕色固体粗产物，粗产物加入甲基叔丁基醚(10ml)，于室温下搅拌打浆约2小时，抽滤，甲基叔丁基醚(5ml)洗涤滤饼，收集滤饼，减压干燥，得到标题化合物为黄色固体(938mg，收率96.6％)。ms(esi,pos.ion)m/z:290.4[m+h]+。[0329]步骤3：(s)-4-(7-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)苯甲酸乙酯[0330][0331]将(s)-4-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)苯甲酸乙酯盐酸(505mg,1.55mmol)溶解在乙腈(10ml)中，然后加入5-溴-2-氯嘧啶(300mg,1.55mmol)和碳酸钾(643mg,4.65mmol)，反应混合物升温到80℃搅拌反应约17小时，关闭加热，停止搅拌，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/ea(v/v)＝9/1)法分离纯化，得到标题化合物为白色固体(566mg，收率81.77％)。ms(esi,pos.ion)m/z:446.0[m+h]+。[0332]步骤4：4-((s)-7-(5-(2-氨基-4-(((r)-2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)嘧啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)苯甲酸[0333][0334]以(s)-4-(7-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)苯甲酸乙酯和(r)-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)硼酸为起始物料参照实施例14步骤4至步骤5的合成方法即可得到标题化合物为白色固体，产率为51％。ms(esi,pos.ion)m/z:720.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3/cd3cood)δ(ppm)8.74–8.67(m,2h),8.64–8.58(m,1h),8.07–7.92(m,4h),7.89–7.79(m,1h),7.69–7.57(m,2h),5.14–4.98(m,1h),4.96–4.87(m,1h),4.16–3.99(m,3h),3.91–3.81(m,3h),3.81–3.71(m,1h),3.70–3.45(m,1h),3.15–3.02(m,2h),3.02–2.86(m,1h),2.24–2.14(m,1h),2.08–1.98(m,1h),1.87–1.71(m,1h),1.60–1.50(m,3h),1.45–1.25(m,4h),0.96–0.71(m,3h)。[0335]实施例16：n-((r)-2-((2-氨基-7-(2-((r)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-基)嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0336][0337]以(r)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-甲酸叔丁酯和(r)-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)硼酸为起始物料参照实施例15的合成即可得到标题化合物为白色固体，产率为32％。ms(esi,pos.ion)m/z:600.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.63(s,2h),8.53(d,j＝1.8hz,1h),7.88(s,1h),7.82–7.73(m,2h),4.92(dd,j＝13.1,2.8hz,1h),4.85(d,j＝10.1hz,1h),3.96–3.86(m,5h),3.84–3.74(m,2h),3.62(t,j＝8.7hz,1h),3.16(dd,j＝9.0,5.2hz,1h),3.03-2.90(m,3h),2.22–2.12(m,1h),1.76(t,j＝10.7hz,1h),1.52(s,3h),1.41–1.28(m,4h),0.89(t,j＝6.9hz,3h)。[0338]实施例17：n-((r)-2-((2-氨基-7-(2-((s)-2-异丁基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-基嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0339][0340]步骤1:(r)-2-异丁基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-羧酸叔丁酯[0341][0342]干燥的反应瓶中加入氢化钠(250mg,6.25mmol,60％)和n,n-二甲基甲酰胺(10ml)，转移到0℃，再加入(r)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-甲酸叔丁酯(500mg,2.07mmol)，反应混合物搅拌约30分钟后加入碘代异丁烷(0.5ml,4mmol)，加毕转移到室温搅拌反应约42小时。停止搅拌，加入水(15ml)和乙酸乙酯(20ml)，分液，收集上层有机相，水相用乙酸乙酯(15ml)萃取，合并有机相，合并的有机相用水(20ml)洗涤，然后在用饱和氯化钠溶液洗涤(15ml×2)，减压浓缩，所得残留物经规矩硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1)法分离纯化，得到标题化合物为白色固体(138mg，收率22.39％)。ms(esi,pos.ion)m/z:242.1[m-56+h]+。[0343]步骤2:n-((r)-2-((2-氨基-7-(2-((s)-2-异丁基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-基嘧啶-5-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)-1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺[0344][0345]以(r)-2-异丁基-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-羧酸叔丁酯和(r)-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)硼酸为起始物料，参照实施例15的合成方法即可得到标题化合物为白色固体，产率为28％。ms(esi,pos.ion)m/z:656.4[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.63(s,2h),8.53(d,j＝1.4hz,1h),7.90(s,1h),7.82–7.77(m,2h),7.58(t,j＝5.3hz,1h),7.41(s,1h),5.77(s,2h),4.90(dd,j＝12.7,2.6hz,1h),4.85–4.77(m,1h),4.04–3.92(m,2h),3.88(s,3h),3.83(dd,j＝14.0,6.1hz,1h),3.74–3.65(m,1h),3.55–3.48(m,1h),3.14–2.97(m,5h),2.92–2.85(m,1h),2.26–2.12(m,1h),1.89(dt,j＝13.6,6.9hz,1h),1.75(t,j＝10.4hz,1h),1.53(s,3h),1.41–1.28(m,4h),1.00–0.86(m,9h)。[0346]实施例18：3-((s)-7-(5-(2-氨基-4-(((r)-2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)嘧啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)-2,2-二甲基丙酸[0347][0348]步骤1：二叔丁基(r)-2-(((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基)甲基哌嗪-1,4-二甲酸酯[0349][0350]将(r)-2-(氨基甲基)哌嗪-1,4-二甲酸叔丁酯(1.32g,4.20mmol)溶解在甲醇(10ml)中，然后加入2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(420mg,3.23mmol)和醋酸(0.1ml，2mmol)。反应混合物于室温搅拌约1小时，转移到冰水浴中，加入氰基硼氢化钠(620mg,9.67mmol)，加毕，升温到室温继续搅拌反应约19小时。停止搅拌，减压除去溶剂，然后加入二氯甲烷(30ml)溶解残留物，加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷(30ml)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝4/1)法纯化，得到标题化合物为淡黄色油状(0.99g，收率71.0％)。ms(esi,pos.ion)m/z:430.2[m+h]+。[0351]步骤2：(r)-2,2-二甲基-3-((哌嗪-2-基甲基)氨基)丙酸甲酯二盐酸盐[0352][0353]干燥的反应瓶中加入(r)-2-(((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基)甲基)哌嗪-1,4-二甲酸叔丁酯(985mg,2.29mmol)和氯化氢的二氧六环溶液(8ml,4m)，反应混合物于室温搅拌约23小时，停止搅拌，减压浓缩，得到标题化合物为黄色粘稠状固体，693mg，进行下一步反应。ms(esi,pos.ion)m/z:230.5[m+h]+。[0354]步骤3：(r)-3-(((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[0355][0356]将(r)-2,2-二甲基-3-((哌嗪-2-基甲基)氨基)丙酸甲酯盐酸盐(693mg,2.29mmol)溶解在二氯甲烷(25ml)中，冷却到0℃，加入三乙胺(1.6ml,12mmol)，搅拌约10分钟。缓慢滴加溶有boc酸酐(505mg,2.29mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，反应混合物在0℃下搅拌约13小时，停止反应，加入水(30ml)稀释，分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷(30ml)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色油状物(713mg，收率94.40％)。ms(esi,pos.ion)m/z:330.6[m+h]+。[0357]步骤4：(r)-2-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-羧酸叔丁酯[0358][0359]将(r)-3-(((3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(710mg,2.16mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，加入n,n-二异丙基乙胺(1.07ml,6.47mmol)，冷却到0℃，滴入溶有三光气(320mg,1.08mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕，升温到室温搅拌反应约18小时，停止搅拌，用1m盐酸将溶液的ph调节至5左右，减压除去二氯甲烷溶剂，残留物加入乙酸乙酯(60ml)稀释，然后用1m盐酸洗涤(30ml×3)，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1)法纯化，得到标题化合物为白色固体(660mg，收率86.16％)。ms(esi,pos.ion)m/z:356.1[m+h]+。[0360]步骤5：(s)-2,2-二甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)丙酸甲酯盐酸盐[0361][0362]干燥的反应瓶中加入(r)-2-(3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1h)-羧酸叔丁酯(660mg,1.86mmol)和氯化氢二氧六环溶液(6ml,24mmol,4mol/l)，室温搅拌反应约15小时。停止搅拌，减压除去溶剂，残留物加入甲基叔丁基醚(10ml)搅拌打浆约1小时后抽滤，收集滤饼，滤饼减压干燥，得到标题化合物为类白色固体(403mg，收率74.38％)。ms(esi,pos.ion)m/z:256.1[m+h]+。[0363]步骤6：(s)-3-(7-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯[0364][0365]将(s)-2,2-二甲基-3-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)丙酸甲酯盐酸盐(313mg,1.07mmol)溶解在乙腈(10ml)中，再依次加入5-溴-2-氯嘧啶(207mg,1.07mmol)和碳酸钾(445mg,3.22mmol)，反应混合物升温到80℃，搅拌约16小时。关闭加热，停止搅拌，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1)法纯化，得到标题化合物为淡黄色油状产物(350mg，收率79.13％)。ms(esi,pos.ion)m/z:412.5[m+h]+。[0366]步骤7：3-((s)-7-(5-(2-氨基-4-(((r)-2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)嘧啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)-2,2-二甲基丙酸[0367][0368]以(s)-3-(7-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2(3h)-基)-2,2-二甲基丙酸甲酯和(r)-(2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-4-((2-甲基-1-(1-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺基)己烷-2-基)氨基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)硼酸为起始物料，参照实施例14步骤4至步骤5的合成方法，即可得到标题化合物为白色固体，产率为11％。ms(esi,pos.ion)m/z:700.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.56(d,j＝1.7hz,1h),8.54(s,2h),7.93(s,1h),7.90(s,1h),7.78(s,1h),4.74(d,j＝10.4hz,1h),4.61(d,j＝9.9hz,1h),4.00–3.92(m,2h),3.89(s,3h),3.83–3.77(m,1h),3.60–3.44(m,3h),3.28(dd,j＝9.1,3.2hz,1h),3.23(d,j＝13.9hz,1h),3.04–2.90(m,3h),2.08–1.97(m,1h),1.86–1.77(m,1h),1.54(s,3h),1.37–1.32(m,4h),0.94–0.80(m,9h)。[0369]实施例19：(r)-1-氨基-n-(2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)环丙烷-1-甲酰胺[0370][0371]步骤1：1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸[0372][0373]向反应瓶中加入1-氨基环丙基甲酸(1.00g,9.90mmol)、1,4-二氧六环(10ml)、水(20ml)、碳酸钠(3.10g,29.00mmol)和氯甲酸苄酯(1.70ml,12.00mmol)，于室温下搅拌反应约20小时。向反应瓶中加入水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)，分液，去掉有机相，水相再用乙酸乙酯(20ml)洗涤。然后向水相中滴加稀盐酸调ph至酸性，加入乙酸乙酯(20ml)萃取，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝10/1)纯化，得标题化合物为白色固体(1.45g,收率62％)。[0374]步骤2：(r)-(1-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基己烷-2-基)-氨基甲酸叔丁酯[0375][0376]向反应瓶中加入(r)-(1-氨基-2-甲基己烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.27g,1.18mmol)、二氯甲烷(5ml)、edci(0.34g,1.77mmol)、dipea(0.23g,1.77mmol)和1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸(0.36g,1.53mmol)，反应混合物于室温搅拌反应过夜。向反应瓶中加入10％碳酸钾溶液(20ml)，搅拌约1小时，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱(dcm/meoh(v/v)＝10/1)法分离提纯，得到标题化合物为淡黄色固体(0.53g,收率100％)。ms(esi,pos.ion)m/z:348.0[m+h]+。[0377]步骤3：(r)-(1-((2-氨基-2-甲基己基)氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸苄酯[0378][0379]向反应瓶中加入(r)-(1-(1-(((苄氧基)羰基)氨基)环丙烷-1-甲酰胺基)-2-甲基己烷-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.53g,1.18mmol)和hcl/1,4-二氧六环(5ml,4m)，室温下搅拌反应约1小时。然后减压浓缩，得到标题化合物为黄色油状物，直接用于下一步反应.[0380]步骤4：(r)-(1-((2-((2-氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸苄酯[0381][0382]向反应瓶中加入(r)-(1-((2-氨基-2-甲基己基)氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸苄酯(0.41g,1.07mmol)、四氢呋喃(5ml)、2,4-二氯-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.23g,1.06mmol)和dipea(0.55g,4.26mmol)，反应混合物加热至75℃反应过夜。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1)法分离提纯，得到标题化合物为黄色油状物(0.53g,收率93.2％)。ms(esi,pos.ion)m/z:528.9[m+h]+。[0383]步骤5：(r)-(1-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸苄酯[0384][0385]向反应瓶中加入(r)-(1-((2-((2-氯-7-氟吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸苄酯(0.53g,0.99mmol)、碳酸钾(0.27g,1.98mmol)、二氧六环(5ml)和2,4-二甲氧基苄胺(0.33g,1.99mmol)，反应混合物升温至90℃反应过夜，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝20/1)法分离提纯，得到标题化合物为黄色固体(0.46g，收率69.9％)。ms(esi,pos.ion)m/z:660.4[m+h]+。[0386]步骤6：(r)-(1-((2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸苄酯[0387][0388]向反应瓶中加入(r)-(1-((2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸苄酯(0.15g,0.23mmol)和tfa(1ml)，反应混合物于室温下搅拌反应约2小时。向反应液滴加饱和碳酸氢钠溶液调ph至8-9，加入二氯甲烷(10ml)稀释，用硅藻土过滤，滤液分液，有机相再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物为淡黄色固体(0.12g,收率100％)。ms(esi,pos.ion)m/z:510.0[m+h]+。[0389]步骤7：(r)-1-氨基-n-(2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基)-2-甲基己基)环丙烷-1-甲酰胺[0390][0391]向反应瓶中加入(r)-(1-((2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己基)氨甲酰基)环丙基)氨基甲酸苄酯(0.12g,0.23mmol)，加入甲醇(3ml)，四氢呋喃(3ml)溶解，加入10％pd/c(0.024g,0.023mmol)，在氢气氛围下室温反应约5小时。硅藻土过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝1/1)法分离提纯，得到标题化合物为白色固体(0.051g,收率60％)。ms(esi,pos.ion)m/z:376.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)8.56–8.43(m,1h),8.27(d,j＝2.5hz,1h),7.36(dd,j＝10.6,2.4hz,1h),7.17(s,1h),6.59(s,2h),3.73(dd,j＝13.5,6.1hz,1h),3.46(dd,1h),2.07–1.93(m,1h),1.85–1.73(m,1h),1.39(s,3h),1.32–1.16(m,5h),1.11–1.01(m,2h),0.90–0.71(m,5h)。[0392]生物学测试[0393]测试1：对人源tlr7和tlr8的激动活性的测试[0394]实验目的：应用hek-bluetmhtlr7和hek-bluetmhtlr8细胞检测化合物对htlr7和htlr8的激动活性和细胞毒活性。[0395]实验步骤如下：[0396]1)化合物配制：化合物先用dmso配制成20mm的母液，然后将化合物3倍梯度稀释加入到96孔板中，共10个浓度，每个浓度双复孔。阴性对照孔每孔加入0.5μldmso。dmso终浓度为0.5％。[0397]2)将hek-bluetmhtlr7或hek-bluetmhtlr8细胞悬浮在培养液中，然后种到含有化合物的96孔板中，每孔细胞数为50,000。化合物和细胞在37℃，5％co2条件下共孵育24h。[0398]3)quanti-blue检测溶液：取1ml的qbreagent和1ml的qbbuffer，加入98ml的无菌水，混匀溶解，室温放置10min。[0399]4)化合物活性测试：每孔取20μl的步骤2)中的培养上清液加入含有180μlquanti-blue检测溶液的96孔板中，37℃条件下孵育1h后，用多功能酶标仪flextationiii检测650nm的吸光值(od650)。[0400]5)细胞活性检测：按照celltiter-glo说明书方法操作，化学发光信号(rlu)用多功能酶标仪flextationiii检测。[0401]6)数据分析[0402]化合物活性：od650值用graphpadprism软件分析，并拟合化合物剂量效应曲线，计算化合物的ec50值。[0403]细胞活性检测：细胞活性％计算公式如下。细胞活性％值用graphpadprism软件分析，并拟合化合物剂量效应曲线，计算化合物对细胞的cc50值。[0404]细胞活性％＝rlu化合物/rludmsocontrol*100％[0405]本发明化合物对htlr8具有较好的激动活性，且对htlr8有较好的选择性激活作用，本发明化合物对人源tlr7和tlr8的激动活性的测试结果见表a，并且本发明化合物对细胞的毒性小，本发明化合物对细胞的毒性结果见表a-1。表a：本技术化合物对人源htlr7和htlr8的激动活性[0406]实施例编号tlr8ec50(μm)tlr7ec50(μm)10.04131.0720.0059.1230.285n/a40.06716.0350.066n/a60.10139.670.043＞10080.066＞10090.0942.52100.01335.95110.03922.33140.046＞100160.655＞100190.168＞100[0407]结论：实验数据表明，本发明化合物对htlr8具有较好的激动活性，且对htlr8具有较好的选择性激活作用。[0408]表a-1：本发明化合物对细胞的毒性结果[0409][0410][0411]结论：实验数据表明，本发明化合物对细胞的毒性小。[0412]测试2：自动膜片钳检测化合物对hek293细胞稳定性表达的herg通道电流的影响[0413]实验目的：利用膜片钳技术和稳定表达herg通道的hek-293细胞系检测化合物对herg通道的阻断作用浓度效应关系，从而评价其对心脏herg钾通道抑制作用的风险。[0414]实验方法：利用膜片钳技术将herg细胞进行钳制，形成高阻封接后破膜进行全细胞记录模式开始记录herg电流，每个药物浓度设定为两次给药，时间至少5分钟。测试浓度为0.3μm，1μμ，3μμ，10μμ和30μμ，观察测试化合物对herg电流的变化。[0415]结论：herg测试实验数据表明，本发明化合物对心脏的毒性小。[0416]测试3：本发明化合物对人肝微粒体cyp酶的抑制作用[0417]实验目的：利用人肝微粒体体系评价测试化合物对微粒体中主要代谢酶cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19和cyp3a4的抑制作用。[0418]实验方法：受试物在最终孵育体系中的浓度为10μm，分别与含有细胞色素p450酶cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19和cyp3a4的人肝微粒体混悬液一起进行孵育。已知底物被相应的单酶代谢转化生成特定的代谢产物，且代谢产物由uplc-ms/ms方法测定。通过测试化合物与溶剂dmso在同等时间内代谢产物生成减少百分比来计算相对抑制率％(relativeinhibition(％))。相对抑制率％＝(1-(n+inh/nveh))×100[0419]n为探针底物代谢产物的浓度值并假定0min时有或无抑制剂组的带血产物均为0。n+inh为加抑制剂组代谢物浓度，nveh为不加抑制剂组代谢物浓度。本发明化合物肝药酶抑制测试结构见表b。[0420]表b：本发明化合物肝药酶抑制测试实验数据[0421][0422]结论：肝药酶抑制测试实验数据表明，本发明化合物对主要肝药酶基本无抑制作用[0423]测试4：本发明化合物对人肝微粒体cyp酶的诱导作用[0424]实验目的：利用冷冻人肝细胞作为测试体系，分别从酶活性和mrna水平两方面评价受试物对cyp1a2、cyp2b6和cyp3a4的诱导作用。[0425]实验方法：细胞铺板后24小时，加含待测试化合物的培养基开始诱导(测试浓度为10、1和0.1μm)，每24小时换一次新鲜的含药培养基，诱导72小时后，将培养基换为含有cyp1a2、cyp2b6和cyp3a4特异性底物的培养基进行30分钟孵育，取100μl进行处理，检测底物的标记代谢产物进行酶活水平评价。最后将细胞裂解、反转录，用实时定量pcr的方法评估细胞中cyp1a2、cyp2b6和cyp3a4基因的表达量。[0426]以与空白对照相比，测试化合物诱导倍数，和与阳性对照相比，测试化合物诱导百分数作为评价待测化合物具有诱导潜力的依据。其中，cyp1a2阳性对照为：奥美拉唑；cyp2b6阳性对照为：苯巴比妥；cyp3a4阳性对照为：利福平。肝药酶诱导测试实验结果见表c。[0427]表c：肝药酶诱导测试实验数据[0428][0429][0430]注明：对比化合物为(r)-2-((2-氨基-7-氟吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基己-1-醇[0431]结论：肝药酶诱导测试实验数据表明，本发明化合物对肝药酶cyp1a2、cyp2b6和cyp3a4基本无诱导作用。[0432]测试5：本发明化合物在比格犬、小鼠、大鼠或食蟹猴中的药代动力学实验[0433](1)比格犬pk测试实验[0434]化合物在比格犬(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，体重10-12kg，雄性，年龄10-12个月，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的pk测定实验方法：[0435]比格犬经口灌胃给予2.5mg/kg或5mg/kg或经静脉注射0.5mg/kg或1mg/kg或2mg/kg的测试化合物。[0436]给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时)静脉采血，收集于加edta-k2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(mrm)方式进行定量分析。采用winnonlin6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。[0437]结论：药代实验数据表明，本发明化合物在比格犬体内具有较好的药代动力学性质，在抗hbv方面具有很好的应用前景。[0438](2)小鼠pk测试实验：[0439]化合物在icr小鼠(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，体重20-25g，雄性，年龄45-60天，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的pk测定实验方法：[0440]icr小鼠经口灌胃给予10mg/kg或经尾静脉注射2mg/kg或10mg/kg的测试化合物。[0441]给药后按时间点(0.083，0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时)眼眶静脉采血，收集于加edta-k2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(mrm)方式进行定量分析。采用winnonlin6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。[0442]结论：药代实验数据表明，本发明化合物在小鼠体内具有较好的药代动力学性质，在抗hbv方面具有很好的应用前景。[0443](3)sd大鼠pk测试实验：[0444]化合物在sd大鼠(购自湖南斯莱克景达实验动物有限公司，体重200-250g，雄性，年龄2-3个月，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的pk测定实验方法：[0445]大鼠经口灌胃给予2.5mg/kg或5mg/kg或经静脉注射1mg/kg的测试化合物。[0446]给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、5、7和24小时)静脉采血，收集于加edta-k2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(mrm)方式进行定量分析。采用winnonlin6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。[0447]结论：药代实验数据表明，本发明化合物sd大鼠体内暴露量较好，说明本发明化合物在sd大鼠体内吸收好，并且具有很好的生物利用度，在抗hbv方面具有很好的应用前景。[0448](4)食蟹猴pk测试实验：[0449]化合物在食蟹猴(购自广东春盛生物科技发展有限公司，体重3-6kg，雄性，年龄4-6岁，口服每组3只，静脉注射每组3只)体内的pk测定实验方法：[0450]食蟹猴经口灌胃给予2.5mg/kg或5mg/kg或经静脉注射0.5mg/kg或1mg/kg的测试化合物。[0451]给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时)静脉采血，收集于加edta-k2的抗凝管内。血浆样品经液液萃取后，在三重四极杆串联质谱仪上，以多重反应离子监测(mrm)方式进行定量分析。采用winnonlin6.3软件用非房室模型法计算药动学参数。[0452]结论：药代实验数据表明，本发明化合物在食蟹猴体内具有较好的药代动力学性质，在抗hbv方面具有很好的应用前景。[0453]虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种化合物，其为如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中，x为n或cr7；y为n或cr4；各r1、r2、r5、r6和r7独立地为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c
1-4
烷氨基、c
1-6
烷氧基或c
1-6
烷基，其中，所述的c
1-4
烷氨基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基和c
1-4
烷基的取代基所取代；r为5-6个环原子组成的杂芳基或-c(＝o)-r3，其中，所述的5-6个环原子组成的杂芳基未被取代或被1、2或3个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c
1-4
烷基、-c(＝o)-oh和-c(＝o)-o-c
1-4
烷基的取代基所取代；r3为c
3-6
环烷基、苯基、5-10个环原子组成的杂芳基或7-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、5-10个环原子组成的杂芳基和7-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个r
w1
的取代基所取代，所述的c
3-6
环烷基被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基和c
1-4
烷基的取代基所取代；r4为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c
1-6
烷氨基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、5个环原子组成的杂芳基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的c
1-6
烷氨基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基和c
3-6
环烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r
w2
的取代基所取代，所述的5个环原子组成的杂芳基、1,3,5-三嗪基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地被1或2个r8的取代基所取代；各r8独立地为5-10个环原子组成的杂芳基或3-12个环原子组成的杂环基，其中，所述的5-10个环原子组成的杂芳基和3-12个环原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个r
w3
的取代基所取代；各r
w1
、r
w2
和r
w3
独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、r
7a-c(＝o)-、羟基、氰基、氨基、c
1-6
烷氨基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基、hooc-苯基-或hooc-c
1-6
亚烷基-，其中，所述的c
1-6
烷氨基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基、hooc-苯基-中的苯基和hooc-c
1-6
亚烷基-中的c
1-6
亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、hooc-、羟基、氰基、氨基和c
1-4
烷基的取代基所取代；r
7a
为oh、氨基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的各r1、r2、r5、r6和r7独立地为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、甲氧基、乙氧
基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，其中，所述的n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代；r为呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或-c(＝o)-r3，其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2或3个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、-c(＝o)-oh、-c(＝o)-o-甲基、-c(＝o)-o-乙基、-c(＝o)-o-正丙基、-c(＝o)-o-异丙基、-c(＝o)-o-正丁基、-c(＝o)-o-异丁基和-c(＝o)-o-仲丁基的取代基所取代。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的r3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、5-6个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的稠合双环杂芳基或8-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、5-6个环原子组成的单环杂芳基、8-10个环原子组成的稠合双环杂芳基和8-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个r
w1
的取代基所取代，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基各自独立地被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的r3为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、或8-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的苯基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、和8-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个r
w1
的取代基所取代，所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基各自独立地被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和仲丁基的取代基所取代。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的r4为氢、氘、f、cl、br、i、羟基、氰基、氨基、c
1-4
烷氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的c
1-4
烷氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙
基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r
w2
的取代基所取代，所述的呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地被1或2个r8的取代基所取代。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的各r8独立地为5-6个环原子组成的单环杂芳基、7-10个环原子组成的稠合双环杂芳基、3-6个环原子组成的单环杂环基或8-10个环原子组成的稠合双环杂环基，其中，所述的5-6个环原子组成的单环杂芳基、7-10个环原子组成的稠合双环杂芳基、3-6个环原子组成的单环杂环基和8-10个环原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个r
w3
的取代基所取代。7.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的r8为呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或其中，所述的呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个r
w3
的取代基所取代。8.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的各r
w1
、r
w2
和r
w3
独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、r
7a-c(＝o)-、羟基、氰基、氨基、c
1-4
烷氨基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、hooc-苯基-或hooc-c
1-4
亚烷基-，其中，所述的c
1-4
烷氨基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、hooc-苯基-中的苯基和hooc-c
1-4
亚烷基-中的c
1-4
亚烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、hooc-、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基的取代基所取代；r
7a
为oh、氨基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基或c
1-4
烷氨基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述的各r
w1
、r
w2
和r
w3
独立地为氘、f、cl、br、i、＝o、r
7a-c(＝o)-、羟基、氰基、氨基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-ch2f、-ch2cl、-cf3、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、hooc-苯基-、hooc-ch
2-、hooc-(ch2)
2-、hooc-(ch2)
3-、hooc-c(ch3)
2-或hooc-c(ch3)2ch
2-，其中，所述的n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基、n,n-二乙氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、
异丁基、仲丁基、叔丁基、-ch2f、-ch2cl、-chf2、-chcl2、-ch2ch2f、-ch2ch2cl、-ch2chf2、-ch2chcl2、-chfch2f、-chclch2cl、-ch2cf3、-ch(cf3)2、-cf2ch2ch3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、hooc-苯基-中的苯基、hooc-ch
2-中的-ch
2-、hooc-(ch2)
2-中的-(ch2)
2-、hooc-(ch2)
3-中的-(ch2)
3-、hooc-c(ch3)
2-中的-c(ch3)
2-和hooc-c(ch3)2ch
2-中的-c(ch3)2ch
2-各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自f、cl、br、i、hooc-、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基的取代基所取代；r
7a
为oh、氨基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、n-甲氨基、n-乙氨基、n,n-二甲氨基或n,n-二乙氨基。10.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。11.一种药物组合物，包含权利要求1-10任意一项所述的化合物，及其药学上可接受的辅料。12.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物在制备预防、处理、治疗或减轻患者tlr8介导的疾病的药物中的用途。13.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、流感病毒感染、疱疹病毒感染、艾滋病毒感染、过敏性疾病、风湿性关节炎、过敏性哮喘、慢性疲劳、ii型糖尿病、枯草热、红瘢狼疮、多发性硬化症、黑色素瘤、肺癌、肝癌、基底细胞癌、肾癌、骨髓瘤、胆道癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、结肠癌、直肠癌、头颈癌、腹膜肿瘤、输卵管癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、成神经细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、皮肤癌和甲状腺癌的药物中的用途。

技术总结
本发明涉及一种嘧啶并芳香环类化合物及其在药物中的应用，尤其是作为TLR8激动剂的应用。具体地说，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，以及它们作为药物的应用，尤其是作为TLR8激动剂的应用。其中各变量如说明书所定义。其中各变量如说明书所定义。其中各变量如说明书所定义。


技术研发人员：任青云 颜光华 张英俊 赖庆莹
受保护的技术使用者：广东东阳光药业股份有限公司
技术研发日：2022.03.09
技术公布日：2023/9/20