一种四氮杂三环化合物及其制备方法与应用与流程

1.本发明属于化学药物技术领域，提供了一种四氮杂三环化合物及其制备方法与应用，作为选择性因子xia(factor xia，简称fxia)的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。


背景技术：

2.全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。
3.人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsic pathway)和共同通路组成(annu.rev.med.2011.62:41
–
57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成fxa，再经共同途径生成凝血酶(fiia)，最终形成纤维蛋白。
4.内源性途径是指由xii因子被激活形xia-viiia-ca
2+-p l复合物、并激活x因子的过程,外源性凝血途径则是从组织因子(tf)释放到tf-viia-ca
2+
复合物形成并激活因子
ⅹ
的过程。共同通路是指因子xa形成后,两条途径合二为一,激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中fxi是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活fxi，活化的fxi(fxia)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，fxi的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。
5.传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(lmwh)，以及近年上市的新药，如fxa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(n engl j med 1991；325:153-8、blood.2003；101:4783-4788)。
6.研究发现，在血栓模型中，抑制fxia因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，fxia的作用微乎其微(blood.2010；116(19):3981-3989)。临床统计显示，提高fxia的量会增加vte的患病率(blood 2009；114:2878-2883)，而fxia严重不足者其患有dvt的风险性减少(thromb haemost 2011；105:269
–
273)。
7.fxia作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有fxia抑制活性的化合物的专利申请有wo9630396、wo9941276、wo2013093484、wo2004002405、wo2013056060、wo2017005725、wo2017/023992、wo2018041122等。
8.现有技术cn201580006495.1(cn105980384a，于2016-09-28公开)，由百时美施贵宝公司申请。该专利申请要求公开了下式的通式的xia抑制剂及具体化合物。
9.

技术实现要素：

10.本发明提供了一系列的四氮杂三环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。
11.具体而言，第一方面，本技术提供一种通式(i)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
[0012][0013]
第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
[0014]
第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗病况的药物中的用途作为，选择性因子xia(factor xia，简称fxia)的抑制剂，治疗血栓栓塞等疾病的药物中的用途。
[0015]
具体地，本发明通过以下技术方案来实现：
[0016]
一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，
[0017][0018]
其中，r1选自烷基，
[0019]
x选自n或者c，当x＝n时，r2不存在；当x＝c时，r2选自烷氧基。
[0020]
作为本发明的一种优选技术方案，选自式(ia)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
[0021][0022]
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷基选自c
1-6
的烷基。
[0023]
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷基选自c
1-6
的烷基，所述c
1-6
的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基。
[0024]
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷氧基选自c
1-4
的烷氧基。
[0025]
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷氧基选自c
1-4
的烷氧基，所述c
1-4
的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。
[0026]
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自：
[0027][0028]
作为本发明的一种优选技术方案，提供了所述化合物的可药用的盐，所述化合物的可药用的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体与药学上可接受的酸或碱制备。
[0029]
作为本发明的一种优选技术方案，提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的前述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
[0030]
作为本发明的一种优选技术方案，提供了所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于制备治疗fxia相关疾病的药物用途，优选血栓相关疾病的药物用途。
[0031]
为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
[0032]
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
[0033]
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代
基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
[0034]
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
[0035]
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
[0036]
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(r)-和(s)-对映体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
[0037]
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(r)-和(s)-异构体，以及d和l异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
[0038]
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如3h或
14
c可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
[0039]
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘(2h)，碘-125(
125
i)或c-14(
14
c)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
[0040]
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘(2h)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
[0041]
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，nbu4hso4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
[0042]
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括
水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考remington:the science and practice of pharmacy,21st ed.,lippincott,williams&wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
[0043]
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
[0044]
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
[0045]
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
[0046]“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
[0047]
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
[0048]
下面结合实施例对本技术作进一步详细的描述，但本技术的实施方式不限于此。
[0049]
实施例1
[0050]
合成(9r,13s)-13-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
[0051][0052]
具体合成路线如下：
[0053]
步骤a：合成1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮
[0054][0055]
采用公知的方法(angewandte chemie,international edition,2010,49(46),
8729-8732)，将2-溴-4-氯-1-碘苯(2.00克，6.30毫摩尔)溶于2毫升四氢呋喃中，冷却至-20℃，滴加2.0m异丙基氯化镁的正己烷溶液(4.1毫升，8.2毫摩尔)，在该温度下反应1小时。
[0056]
室温下，将丙酰氯(716微升，8.20毫摩尔)、氯化锂(23毫克，378微摩尔)、氯化亚铜(19毫克，189微摩尔)和三氯化铝(25毫克，189微摩尔)加入四氢呋喃(2毫升)中搅拌，冰水浴冷却，滴加预先反应了1小时的上述反应液，加毕，升至室温反应2小时。
[0057]
反应结束，加入至饱和氯化铵(40毫升)中淬灭，二氯甲烷萃取(40毫升
×
3次)，合并有机相，饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。得到1.37克无色透明液体1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮(收率：87.8％)。lc-ms:rt＝2.23min,不出分子离子峰。
[0058]
步骤b：合成1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮
[0059][0060]
氮气保护下，向1-(2-溴-4-氯苯基)丙烷-1-酮(1.37克，5.53毫摩尔)、双联频哪醇基二硼烷(2.83克，11.1毫摩尔)、乙酸钾(1.09克，11.1毫摩尔)的1,4-二氧六环(21毫升)中，加入pd(dppf)2cl2(227毫克，0.28毫摩尔)，升至80℃反应3小时。
[0061]
反应结束，降至室温，乙酸乙酯萃取(50毫升
×
2次)，合并有机相，依次用水(50毫升)、饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。得到1.0克淡黄色固体1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮(收率：61.3％)。lc-ms:rt＝2.25min,[m+h]
+
＝293.13。
[0062]
步骤c：合成1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)丙-1-酮
[0063][0064]
氮气保护下，向1-(4-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-1-酮(523毫克，1.78毫摩尔)、4-氯-6-甲氧基嘧啶(257毫克，1.78毫摩尔)、碳酸钠(471毫克，4.45毫摩尔)的1,4-二氧六环/水(9.0/1.8毫升)溶液中，加入pd(dppf)2cl2(52毫克，0.071毫摩尔)，升至80℃反应2小时。
[0065]
反应结束，降至室温，乙酸乙酯萃取(50毫升
×
2次)，合并有机相，依次用水(50毫升)、饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)。得到55毫克淡黄色油状物1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧
啶-4-基)苯基)丙-1-酮(收率：11.1％)。lc-ms:rt＝2.01min,[m+h]
+
＝277.08。
[0066]
步骤d：6-(5-氯-2-丙酰基苯基)嘧啶-4(3h)-酮
[0067][0068]
氮气保护下，向1-(4-氯-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)苯基)丙-1-酮(55毫克，0.20毫摩尔)的乙酸(1.0毫升)中，加入氢溴酸(0.3毫升，48％的水溶液)，升至75℃反应3小时。反应结束后，减压浓缩。所得棕色油状物直接用于下一步反应。lc-ms:rt＝1.69min,[m+h]
+
＝263.09。
[0069]
步骤e：(9r,13s)-13-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
[0070][0071]
室温下，向上述6-(5-氯-2-丙酰基苯基)嘧啶-4(3h)-酮(0.20毫摩尔)、(9r,13s)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(44毫克，0.13毫摩尔)的乙腈(3.0毫升)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(76毫克，0.20毫摩尔)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(39微升，0.26毫摩尔，室温下反应过夜。待反应完全，乙酸乙酯萃取(30毫升
×
2次)，合并有机相，依次用水(30毫升)、饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)。所得淡黄色油状物进一步用制备hplc纯化，得到2.6毫克淡黄色固体(9r,13s)-13-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(收率：2.2％)。lc-ms:rt＝2.00min,[m+h]
+
＝581.16。
[0072]
实施例2
[0073]
合成(9r,13s)-13-(4-(5-氯-2-乙酰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
[0074][0075]
具体合成路线如下：
[0076]
根据实施例1步骤b-d相同操作，由2-溴-4-氯苯乙酮得到6-(5-氯-2-乙酰基苯基)嘧啶-4(3h)-酮。
[0077]
步骤a：(9r,13s)-13-(4-(5-氯-2-乙酰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮
[0078][0079]
室温下，向6-(5-氯-2-乙酰基苯基)嘧啶-4(3h)-酮(通过与实施例1中间体类似方法合成得到，44毫克，0.18毫摩尔)、(9r,13s)-13-氨基-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(30毫克，0.089毫摩尔)的乙腈(3.0毫升)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(41毫克，0.11毫摩尔)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(20微升，0.13毫摩尔)，室温下反应过夜。待反应完全，乙酸乙酯萃取(30毫升
×
2次)，合并有机相，依次用水(30毫升)、饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)。所得淡黄色油状物进一步用制备hplc纯化，得到24.9毫克淡黄色固体(9r,13s)-13-(4-(5-氯-2-乙酰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-1-基)-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮杂三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮(收率：49.4％)。lc-ms:rt＝1.90min,[m-h]-＝565.28。
[0080]
实施例3
[0081]
合成(5r，9s)-9-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代哌啶-1(2h)-基)-2
1-(二氟甲基)-5-甲基-21h-3-氮杂-1(4，2)-吡啶-2(5，4)-吡唑环壬萘-4-酮
[0082][0083]
具体合成路线如下:
[0084]
步骤a：合成1-(4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)丙酮
[0085][0086]
将1-(2-溴-4-氯苯基)丙酮(2.8克,9.59毫摩尔)和2，5-二甲氧基吡啶-4-硼酸(2.07克,11.51毫摩尔)溶于干燥二氧六环(90.0毫升)和水(30.0毫升)中,加入碳酸钾(2.63克,19.18毫摩尔)和1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(6.23克,99.20毫摩尔)，氮气置换三次，然后100度反应3小时。
[0087]
lcms显示反应完毕。向反应液中倒入50毫升饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯(300毫升)萃取，分液后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/9)得到2.4克黄色固体1-(4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)丙酮(收率：69.2％)。lcms：rt＝2.07min,[m+h]
+
＝306.16。
[0088]
步骤b：合成4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1h)酮
[0089][0090]
将1-(4-氯-2-(2，5-二甲氧基吡啶-4-基)苯基)丙酮(1.5克,4.92毫摩尔)溶于4n的盐酸二氧六环溶液中(6毫升)中，然后加入6n的hcl水溶液(6.0毫升,36.0毫摩尔),然后90度反应6小时。
[0091]
lcms显示反应完毕。将反应液冷却到0度，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液调节ph为10左右，然后用乙酸乙酯萃取(100毫升
×
2次)，有机相用无水硫酸钠干燥,最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/0)得到1.1克黄褐色固体4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1h)酮(收率：76.9％)。lcms：rt＝1.75min,[m+h]
+
＝292.13。
[0092]
步骤c：合成(5r，9s)-9-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代哌啶-1(2h)-基)-2
1-(二氟甲基)-5-甲基-21h-3-氮杂-1(4，2)-吡啶-2(5，4)-吡唑环壬萘-4-酮
[0093][0094]
向4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基吡啶-2(1h)酮(90毫克,0.31毫摩尔)中加入干燥四氢呋喃(3.0毫升)，n2保护后，在零度下滴加1n的双-(三甲基硅基)胺锂的四氢呋喃溶液(0.30毫升,0.30毫摩尔，1mol/l in thf)，滴完之后零度反应30分钟。将(5r，9r)-2
1-(二氟甲基)-5-甲基-4-氧代-21h-3-氮杂-1(4，2)-吡啶-2(5，4)-吡唑环壬烷-9-基-4-硝基苯磺酸(150.0毫克,0.31毫摩尔)溶解于1毫升干燥四氢呋喃中，然后滴加到上述反应液中，然后70度反应3天。
[0095]
lcms显示有原料剩余，有产物生成。向反应液加入乙酸乙酯(30毫升)，用冰的饱和氯化铵溶液洗(5毫升
×
1次)，有机相用饱和食盐水洗(5毫升
×
1次)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)得到120毫克黄色固体，再用制备型高效液相色谱纯化，得到50.6毫克白色固体(5r，9s)-9-(4-(5-氯-2-丙酰基苯基)-5-甲氧基-2-氧代哌啶-1(2h)-基)-2
1-(二氟甲基)-5-甲基-21h-3-氮杂-1(4，2)-吡啶-2(5，4)-吡唑环壬萘-4-酮(收率：26.8％)。lcms：rt＝1.97min,[m+h]
+
＝610.29。
[0096]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.43(s,1h),8.78(d,j＝4.0hz,1h),7.96(t,j＝56.0hz,1h),7.90
–
7.86(m,2h),7.74
–
7.68(m,2h),7.61(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),7.43
–
7.41(m,2h),6.35(s,1h),6.07(d,j＝12.0hz,1h),3.54(s,3h),2.93(s,2h),2.66-2.64(m,1h),2.36-2.29(m,1h),2.11-2.05(m,1h),1.86-1.80(m,1h),1.55-1.49(m,1h),1.37-1.28(m,1h),1.01(t,j＝8.0hz,3h),0.89(d,j＝8.0hz,3h),0.39(s,1h).
[0097]
实施例4：吸收光法检测本发明化合物对人凝血因子xia抑制的生物活性1实验材料
[0098]
酶：human factor xia(enzyme research，货号hfxia 1111a)
[0099]
底物：s-2366
tm
：(chromogenix，货号82109039)
[0100]
缓冲液：145mm nacl，5mm kcl，1mg/ml peg 8000,，30mm hepes，ph7.4。
[0101]
2实验步骤
[0102]
将溶于100％dmso的10mm受试化合物用100％dmso稀释至1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256、0.00128μm；在96孔板中每孔加入98μl(77.7ng/ml)的fxia酶溶液，空白孔加入98μl缓冲液代替，再加入2μl不同浓度的化合物，空白和对照孔用dmso代替，用振荡器混匀，37℃孵育20min。
[0103]
最后每孔加入800μm的底物100μl，在405nm处测其吸光度。
[0104]
3数据处理
[0105]
用graphpad prism软件进行曲线拟合，计算ic
50
值，见表一。
[0106]
表一：本发明化合物对人fxia抑制的ic
50
[0107]
实施例hfxia ic
50
(nm)11.86nm25.90nm30.30nm
[0108]
结论：本发明化合物对人fxia具有明显的抑制活性。
[0109]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：其中，r1选自烷基，x选自n或者c，当x＝n时，r2不存在；当x＝c时，r2选自烷氧基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自式(ia)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自c
1-6
的烷基。4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自c
1-6
的烷基，所述c
1-6
的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1-乙基丁基。5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷氧基选自c
1-4
的烷氧基。6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷氧基选自c
1-4
的烷氧基，所述c
1-4
的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。7.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
8.根据权利要求1所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述化合物的可药用的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体与药学上可接受的酸或碱制备。9.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-8任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。10.权利要求1-8任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于制备治疗fxia相关疾病的药物用途，优选血栓相关疾病的药物用途。

技术总结
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种通式(I)所示的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。其治疗多种特定疾病或病状的方法。


技术研发人员：吴俊军 陆银锁 吴建立 肖瑛 邢伟
受保护的技术使用者：深圳信立泰药业股份有限公司
技术研发日：2023.03.17
技术公布日：2023/9/20