一种高纯度醋酸地塞米松的制备方法与流程

1.本发明属于医药化工技术领域，更具体地说，涉及一种高纯度醋酸地塞米松的制备方法。


背景技术：

2.醋酸地塞米松为肾上腺皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。其抗炎作用及控制皮肤过敏的作用比泼尼松更显著，而对水钠潴留和促进排钾作用较轻微，对垂体、肾上腺皮质的抑制作用较强。其免疫抑制作用包括防止和抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少t淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成和释放，从而降低t淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。临床上主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病，多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。
3.目前已公开的适合工业生产的以地塞米松为原料制备醋酸地塞米松的方法主要为：以地塞米松为原料，以吡啶为溶剂，加入醋酐进行反应，得到醋酸地塞米松。该方法吡啶对环境污染大，成本高。目前还公开了一些其他路线生产醋酸地塞米松的方法，最后两步生产都是：地塞米松环氧物氟化反应制得醋酸地塞米松(反应方程式见图1)，醋酸地塞米松经过纯化后的到醋酸地塞米松成品。该方法得到的醋酸地塞米松成品纯度略低。


技术实现要素：

4.针对现有技术存在的上述问题，本发明所要解决的技术问题在于提供一种高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其解决了现有制备工艺中，反应溶剂难以处理、得到的产品纯度略低的问题。
5.为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
6.一种高纯度醋酸地塞米松的制备方法，包括以下步骤：将反应原料地塞米松加入到溶剂中，加入醋酸盐，然后滴加醋酐进行乙酰化反应后进行保温，再经水析、离心甩滤、干燥得到醋酸地塞米松粗品；再对得到的醋酸地塞米松粗品进行有机溶剂纯化，最终得到高纯度醋酸地塞米松成品。
7.作为优选，所述溶剂选自丙酮、丁酮中的任一种。
8.作为优选，所述醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠中的任一种。
9.作为优选，所述地塞米松与醋酸盐、醋酐的摩尔比为1：0.6～0.9：3.6～4.1。
10.作为优选，所述溶剂与地塞米松的摩尔比为1：30～35。
11.作为优选，所述乙酰化反应温度控制为20～30℃，优选为23～28℃，所述保温时间为2.5～3小时。
12.作为优选，所述乙酰化反应时，滴加醋酐时间控制为20～30分钟。
13.作为优选，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的任一种。
14.作为优选，所述纯化为将得到的醋酸地塞米松粗品，加入有机溶剂、活性炭回流脱色，经过过滤、减压浓缩、结晶、二合一洗涤压滤机压滤、真空干燥等步骤，得到高纯度醋酸地塞米松成品。
15.相比于现有技术，本发明的有益效果为：
16.1)选择丙酮和醋酸盐代替吡啶作为反应溶剂，减少了环境污染，降低了处理污水的压力的同时，反应溶剂的成本降低一半左右；
17.2)本方法制备得到的醋酸地塞米松产品纯度大于99.7％，单杂小于0.15％；
18.3)本方法以地塞米松为原料，降低了原料成本，缩短了生产周期。
附图说明
19.图1为背景技术里地塞米松环氧物制得醋酸地塞米松的氟化反应图；
20.图2为本发明的高纯度醋酸地塞米松制备方法的反应图。
具体实施方式
21.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。以下实施例中如无特殊说明，所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
22.以下实施例中，所使用的测试方法为：
23.高效液相色谱法，中国药典2020年版二部通则0512测定；高效液相色谱仪：赛默飞u3000；色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长：240nm；流动相：乙腈－水(40：60)进行测试。
24.实施例1
25.一种高纯度醋酸地塞米松的制备方法，具体包括以下步骤：
26.将100l丙酮加入乙酰化反应罐中，加入20.0kg地塞米松、3.8kg醋酸钠。控制温度至23～28℃，滴加醋酐21.0kg。26分钟滴加结束，保温23～28℃，搅拌反应2.5小时。乙酰化反应结束后，加入1200l饮用水水析、离心甩滤、真空干燥，得醋酸地塞米松粗品21.5kg。
27.将600l乙醇抽至脱色罐中，加入醋酸地塞米松粗品21.5kg及4.3kg活性炭，搅拌升温回流1小时过滤得滤液，滤液经减压浓缩，降温至-5～5℃结晶20小时，经二合一压滤、真空干燥得醋酸地塞米松成品20.4kg，纯度大于99.7％，单杂小于0.15％。
28.实施例2
29.一种高纯度醋酸地塞米松的制备方法，具体包括以下步骤：
30.将90l丙酮加入乙酰化反应罐中，加入20.0kg地塞米松、3.8kg醋酸钾。控制温度至23～28℃，滴加醋酐19.0kg。24分钟滴加结束，保温23～28℃，搅拌反应2.5小时。乙酰化反应结束后，加入1200l饮用水水析、离心甩滤、真空干燥，得醋酸地塞米松粗品21.7kg。
31.将600l乙醇抽至脱色罐中，加入醋酸地塞米松粗品21.7kg及4.3kg活性炭，搅拌升温回流1小时过滤得滤液，滤液经减压浓缩，降温至-5～5℃结晶20小时，经二合一压滤、真空干燥得醋酸地塞米松成品20.6kg，纯度大于99.7％，单杂小于0.15％。
32.实施例3
33.将100l丁酮加入乙酰化反应罐中，加入20.0kg地塞米松、2.5kg醋酸钠。控制温度
至23～28℃，滴加醋酐20.0kg。24分钟滴加结束，保温23～28℃，搅拌反应3小时。乙酰化反应结束后，加入1200l饮用水水析、离心甩滤、真空干燥，得醋酸地塞米松粗品21.4kg。
34.将600l甲醇抽至脱色罐中，加入醋酸地塞米松粗品21.4kg及4.3kg活性炭，搅拌升温回流1小时过滤得滤液，滤液经减压浓缩，降温至-5～5℃结晶20小时，经二合一压滤、真空干燥得醋酸地塞米松成品20.3kg，纯度大于99.7％，单杂小于0.15％。
35.对比例1
36.将100l吡啶加入乙酰化反应罐中，加入20.0kg地塞米松。控制温度至15～20℃，滴加醋酐19.0kg。保温15～20℃，搅拌反应6小时。乙酰化反应结束后，加入1200l饮用水水析、离心甩滤、真空干燥，得醋酸地塞米松粗品21.2kg。
37.将600l丙酮抽至脱色罐中，加入醋酸地塞米松粗品21.2kg及4.2kg活性炭，搅拌升温回流1小时过滤得滤液，滤液经减压浓缩，降温至-5～5℃结晶20小时，经二合一压滤、真空干燥得醋酸地塞米松成品20.1kg，纯度大于98.5％，单杂小于0.4％。
38.上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，本技术中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。除此之外，本说明书中未详细说明的技术细节属于本领域技术人员的公知技术，因此本说明书不再赘述。

技术特征：
1.一种高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于：将反应原料地塞米松加入到溶剂中，加入醋酸盐，然后滴加醋酐进行乙酰化反应后进行保温，再经水析、离心、干燥得到醋酸地塞米松粗品；再对得到的醋酸地塞米松粗品进行有机溶剂纯化，最终得到高纯度醋酸地塞米松成品。2.根据权利要求1所述的高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自丙酮、丁酮中的任一种。3.根据权利要求1所述的高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于，所述醋酸盐选自醋酸钾、醋酸钠中的任一种。4.根据权利要求1所述的高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于，所述地塞米松与醋酸盐、醋酐的摩尔比为1：0.6～0.9：3.6～4.1。5.根据权利要求1所述的高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于，所述溶剂与地塞米松的摩尔比为1：30～35。6.根据权利要求1所述的高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于，所述乙酰化反应温度控制为20～30℃，所述保温时间为2.5～3小时。7.根据权利要求1所述的高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于，所述乙酰化反应时，滴加醋酐时间控制为20～30分钟。8.根据权利要求1所述的高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮中的任一种。9.根据权利要求1所述的高纯度醋酸地塞米松的制备方法，其特征在于，所述纯化为将得到的醋酸地塞米松粗品，加入有机溶剂、活性炭回流脱色，经过过滤、减压浓缩、结晶、二合一洗涤压滤机压滤、真空干燥等步骤，得到高纯度醋酸地塞米松成品。

技术总结
本发明公开了一种高纯度醋酸地塞米松的制备方法，属于医药化工技术领域。本发明包括以下步骤：将反应原料地塞米松加入到溶剂中，加入醋酸盐，滴加醋酐进行乙酰化反应后保温，再经水析、离心、干燥得到醋酸地塞米松粗品；将得到的醋酸地塞米松粗品，进行脱色、重结晶，最终得到高纯度醋酸地塞米松成品，所得到的醋酸地塞米松成品纯度大于99.7％，单杂小于0.15％。本方法提高产品质量的同时，降低了原料成本，缩短生产周期，去除了吡啶，更利于环保。保。保。


技术研发人员：陈志远 魏栎璇 李梦臣 金卫 陈飞
受保护的技术使用者：江苏联环药业股份有限公司
技术研发日：2023.05.10
技术公布日：2023/9/20