一种沃替西汀氢溴酸盐晶型H及其制备方法和用途与流程

一种沃替西汀氢溴酸盐晶型h及其制备方法和用途
技术领域
1.本发明涉及一种新的沃替西汀氢溴酸盐晶型h及其制备方法，含有治疗有效量的该晶型的药物组合物及其制药用途。


背景技术：

2.式i所示结构的化合物为抗抑郁新药沃替西汀，化学名称为：1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪，由lundbeck研发。2013年底，沃替西汀氢溴酸盐分别由美国fda和欧洲emea批准上市。
[0003][0004]
通常，氢溴酸盐的水中溶解度较小，相关专利报道，beta型溶解度只有2mg/l，生物利用度相对较低。
[0005]
以下对现有技术的讨论旨在在适当的技术范围内提出本发明，并使其重要性得到适当的理解。但是，除非有明确的相反说明，否则本说明书中对任何现有技术的引用都应视为承认该技术是本领域众所周知的或形成本领域公知常识的一部分。
[0006]
沃替西汀，化学名为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪，由lundbeck研发，其己作为沃替西汀氢溴酸盐在各国上市，
[0007]
美国专利号7,144,884公开了沃替西汀及其制备方法。
[0008]
美国专利号8,722,684公开了沃替西汀结晶及其各种盐。此外，该专利还提供了伏替西汀氢溴酸盐的不同多晶型形式-α，β，γ。
[0009]
美国专利号8,598,348公开了沃替西汀氢溴酸盐及其异丙醇溶剂化物的方法。
[0010]
多态性是单个化合物不同晶型的出现，它是某些化合物和配合物的特性。因此，多晶型物是具有相同分子式的不同固体，但是每种多晶型物可能具有不同的物理性质。因此，单一化合物可产生多种多晶型形式，其中每种形式具有不同的物理性质，例如不同的溶解度分布，不同的熔点温度和/或不同的x射线衍射峰。由于每种多晶型物的溶解度可能会有所不同，因此鉴定药物多晶型物的存在对于为药物提供可预测的溶解度曲线至关重要。希望研究药物的所有固态形式，包括所有多晶型形式，并确定每种多晶型形式的稳定性，溶解性和流动性。化合物的多晶型形式可以在实验室中通过x射线衍射光谱法和通过其他方法来区分。
[0011]
鉴于以上所述，发现药物产品的新的多晶型形式和溶剂化物及其他多态形式可以提供具有期望的加工性质的材料，例如易于处理，易于加工，储存稳定性和易于纯化。药学
上有用的化合物的新的多晶型形式和溶剂化物也可提供改善药物产品性能特征的机会。它们还可以例如通过提供具有不同性质的产品，例如更好的加工或处理特性，改善的溶出曲线或延长的保存期限，来扩大科学家可用于优化产品的材料库。至少由于这些原因，需要沃替西汀其他多晶型物。


技术实现要素：

[0012]
本发明提供了一种新的沃替西汀氢溴酸盐h晶型及其制备方法。
[0013]
本发明的沃替西汀氢溴酸盐晶型h，用cu-kα辐射测定以2θ表达的x-射线粉末衍射光谱如附图1所示。
[0014]
本发明的沃替西汀氢溴酸盐晶型h，dsc谱图表明在105.90℃处有放热峰，223.50℃处有吸热峰。
[0015]
本发明的沃替西汀氢溴酸盐晶型h具有附图2所示的dsc谱图。
[0016]
本发明还公开了沃替西汀氢溴酸晶型h的制备方法，包括以下步骤：将将沃替西汀氢溴酸盐用有机溶剂搅拌加热溶清，直接浓缩得到固体。
[0017]
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇中单一溶剂或混合溶剂；有机溶剂的量以溶解沃替西汀氢溴酸盐为宜。
[0018]
实验表明本发明提供沃替西汀氢溴酸晶型h稳定性良好，利于储存及运输，且其制备方法操作简单，重现性好。
[0019]
在另一方面，本发明的一个方面提供了包含本发明的稳定的沃替西汀氢溴酸盐晶型h的药物组合物，其可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0020]
药学上可接受的赋形剂选自以下物质中的一种或多种：稀释剂、甜味剂、缓冲剂、助流剂、流动剂、调味剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和增稠剂。也可以使用药物组合物领域中已知的其他赋形剂。此外，药物组合物还可包含上述任意的两种或更多种赋形剂的组合。
[0021]
润湿剂选自以下物质中的一种或多种：十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、羟基乙酸淀粉钠、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如吐温20、60和80。
[0022]
粘合剂选自以下物质中的一种或多种：烷基纤维素例如甲基纤维素、羟烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素，羟烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，羧烷基纤维素例如羧甲基纤维素，羧烷基纤维素的碱金属盐例如羧甲基纤维素钠，羧烷基烷基纤维素如羧甲基乙基纤维素、羧烷基纤维素酯、淀粉，果胶如羧甲基支链淀粉钠，甲壳素衍生物如壳聚糖、肝素和类肝素，多糖如海藻酸、其碱金属盐和铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶和黄原胶，聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物、聚环氧烷如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如泊洛沙姆，共聚维酮。
[0023]
稀释剂选自以下物质中的一种或多种：碳酸钙、磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、包括硅化微晶纤维素的微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、一水乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、改性淀粉、氯化钠、蔗糖、可压缩糖、糖果糖、一水乳糖和微晶纤维素(75:25)的喷雾干燥混合物，微晶纤维素和
胶体二氧化硅(98:2)的共同加工喷雾干燥混合物。
[0024]
助流剂选自以下物质的一种或多种：滑石、胶体二氧化硅、淀粉和硬脂酸镁。
[0025]
崩解剂选自以下物质中的一种或多种：淀粉、离子交换树脂例如amberlite、交联聚乙烯吡咯烷酮、改性纤维素胶例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、改性玉米淀粉、微晶纤维素、硅酸铝镁、海藻酸、海藻酸盐和粉状纤维素。
[0026]
润滑剂选自选自以下物质中的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。
[0027]
本发明的组合物为口服给药途径。剂型包括片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选胶囊。
[0028]
本发明的另一目的还在于提供所述的沃替西汀晶型h在制备用于治疗疾病的药剂中的用途，所述疾病为：情感障碍、抑郁或焦虑。
[0029]
本发明的另一目的还在于提供所述的沃替西汀晶型h在制备药剂中的用途，其中所述药剂用于治疗下列疾病：严重抑郁性紊乱、阿尔茨海默氏症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍或认知损伤。
[0030]
本发明通过以下实施例进一步说明，但并不限制本发明的范围。某些修改和等价物对于本领域技术人员将是显而易见的并且旨在包括在本技术的范围内。
附图说明
[0031]
附图1为实施例1所得沃替西汀氢溴酸晶型h的x射线粉末衍射谱图。
[0032]
附图2为实施例1所得沃替西汀氢溴酸盐晶型h的dsc谱图。
具体实施方式
[0033]
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
[0034]
本发明的分析检测条件如下：
[0035]
1、x-射线粉末衍射数据是使用德国布鲁克公司的bruker d8advance测定的，电压电流：40kv,40ma；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：ds＝2
°
,ss＝1/2
°
,mask＝15mm,rs＝5.0mm；探测器：lynxeye检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3
°‑
40
°
2θ；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。
[0036]
2、dsc是由德国耐驰公司的netzsch dsc 200f3maia测定，测试条件为120ml/min n2,升温速度10℃/min。
[0037]
实施例1
[0038]
将3g沃替西汀氢溴酸盐溶于120ml二氯甲烷中，氮气保护下搅拌加热至溶清，后保温10分钟，减压浓缩至干，得到黄色固体。40℃真空干燥得3g白色的沃替西汀氢溴酸晶型h。
[0039]
经检测验证，其x射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其dsc图谱如图2所示。
[0040]
实施例2
[0041]
将3g沃替西汀氢溴酸盐溶于120ml甲醇中，氮气保护下搅拌加热至溶清，后保温30分钟，减压浓缩至干，得到黄色固体。40℃真空干燥得3g白色的沃替西汀氢溴酸晶型h。。
[0042]
经检测验证，其x射线粉末衍射图谱基本与图1吻合，所有特征峰位置波动均在误差范围内，其dsc图谱与图2吻合，证明了所得晶型为晶型h。
[0043]
实验例3
[0044]
将晶型h的样品在高湿环境(25℃，rh92.5％)和光照(4000勒克斯)的条件下，放置10天，检测样品中的相关物质含量和xrd。本发明提供的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的晶型b在稳定性试验中没有发生转晶，同时也没有发生化学降解，在室温下是稳定的，符合药物及制剂需求。

技术特征：
1.一种式ⅱ所示的沃替西汀氢溴酸盐的晶型h，其特征在于用cu-kα辐射测定以2θ表达的x-射线粉末衍射光谱如附图1所示。2.根据权利要求1所述的晶型h，其特征在于，dsc谱图中在105.90℃处有放热峰，223.50℃处有吸热峰。3.根据权利要求1所述的晶型h，其特征在于dsc谱图如附件2所示。4.一种权利要求1所述的沃替西汀氢溴酸晶型h的制备方法，其特征包括：将沃替西汀氢溴酸盐用有机溶剂加热溶清，直接浓缩得到固体。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇中单一溶剂或混合溶剂。6.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1-3任一项所述的沃替西汀晶型h和可药用的赋形剂。7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物制成片剂或胶囊。8.根据权利要求1所述的沃替西汀晶型h在制备用于治疗疾病的药剂中的用途，所述疾病为：情感障碍、抑郁或焦虑。9.根据权利要求1所述的沃替西汀晶型h在制备药剂中的用途，其中所述药剂用于治疗下列疾病：严重抑郁性紊乱、阿尔茨海默氏症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍或认知损伤。

技术总结
本发明提供了一种沃替西汀氢溴酸晶型H以及其制备方法和用途。本发明通过在有机溶剂加热溶清直接浓缩得所述晶型。本发明的晶型制备方法简单，且该得到的晶型具有良好的化学稳定性和物理稳定性。本发明还涉及含有治疗有效量的晶型H的药物组合物和其在制备治疗抑郁症药物中的应用。物中的应用。


技术研发人员：常连举 常刚 徐俊豪 王莲珍
受保护的技术使用者：浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：2022.03.23
技术公布日：2023/10/6