一种三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法

1.本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法。


背景技术：

2.嘧啶吲哚酮衍生物是一种重要的吲哚稠杂环分子，广泛存在于天然产物和药物分子中，如5-ht3受体拮抗剂、降压药和荧光核苷(nat.prod.rep.,2005,22,761；chem.pharm.bull.,2004,52,1071)。与此同时，由于氟原子的独特性质，三氟甲基的存在可以明显改善杂环母体分子的物理化学性质和药效性等(j.med.chem.2015,58,8315-8359)。
3.现如今文献报道中合成吲哚稠杂环的方法主要是发生过渡金属催化的n-酰胺取代吲哚与炔烃的碳氢活化以及串联环化反应。但是以上方法的缺点在于除了采用昂贵的炔烃之外，其目标化合物的结构多样性不够，不利于合成特定官能化的杂环分子，如含三氟甲基的吲哚稠杂环。三氟乙酰亚胺硫叶立德作为一种理想的三氟甲基合成砌块和含三氟甲基的卡宾前体，可用于碳氢活化反应方便快捷地直接构建含三氟甲基的杂环化合物，具有较大的应用潜力。基于此我们发展了一种以廉价易得的吲哚类化合物和三氟乙酰亚胺硫叶立德为起始原料，二氯环戊基铑(iii)二聚体催化的碳氢活化/串联环化反应高效地合成三氟甲基取代嘧啶吲哚酮衍生物的方法。


技术实现要素：

4.本发明提供了一种三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，该制备方法步骤简单，反应原料廉价易得，反应效率高，反应适用性好，官能团容忍性高，该方法还可以高效地扩大至克级反应，为后期大规模生产应用提供了可能。
5.一种三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：将催化剂、添加剂、吲哚类化合物以及三氟乙酰亚胺硫叶立德加入到有机溶剂中，于80～120℃进行反应8～16小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物；
6.所述的吲哚类化合物的结构如式(ii)所示：
[0007][0008]
所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德的结构如式(iii)所示：
[0009][0010]
所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的结构如式(ⅰ)所示：
[0011][0012]
式(ⅰ)～(iii)中，r1选自h、c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、苯基或卤素；
[0013]
r2选自苯乙基、取代或者未取代的芳基或c1～c5烷基；
[0014]
所述的芳基上的取代基选自c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、c1～c5烷硫基、卤素或三氟甲基。
[0015]
所述的催化剂和添加剂的摩尔比为0.025:2。
[0016]
芳基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
[0017]
反应式如下：
[0018][0019]
反应中可能先经历了铑催化的酰胺氮导向碳氢活化与三氟乙酰亚胺硫叶立德反应形成碳碳键，实现亚胺烷基化反应，然后发生互变异构生成烯胺，随后发生烯胺氮对吲哚酰胺分子内的亲核加成后失去一分子甲基羟胺，得到最终的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮产物。
[0020]
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物，采用柱层析纯化为本有机合成领域常用的技术手段。
[0021]
作为优选，r1选自h、甲基、甲氧基、cl或br；r2选自苯乙基、c
1-c5烷基、取代或者未取代的苯基或萘基，所述苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、氯、溴、氟、甲硫基或三氟甲基，此时，所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德和吲哚类化合物容易得到，并且反应的产率高。
[0022]
所述的用来制备三氟乙酰亚胺硫叶立德的芳胺和三氟乙酸等价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的吲哚类化合物，三氟乙酰亚胺硫叶立德的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，吲哚类化合物：三氟乙酰亚胺硫叶立德：二氯环戊基铑(iii)二聚体：特戊酸＝1:1～2:0.01～0.03:1～3；作为进一步的优选，以摩尔量计，吲哚类化合物：三氟乙酰亚胺硫叶立德：二氯环戊基铑(iii)二聚体：特戊酸＝1:1.5:0.025:2。
[0023]
作为优选，所述的反应的时间为8～16小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
[0024]
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为含氯溶剂，含氯溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，1，4-二氧六环或者1，2-二氯乙烷；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
[0025]
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的吲哚类化合物使用的有机溶剂的量约为5～10ml。
[0026]
作为优选，所述的催化剂为二氯环戊基铑(iii)二聚体，在众多过渡金属催化剂中
二氯环戊基铑(iii)二聚体在碳氢活化领域应用最为广泛，而且使用二氯环戊基铑(iii)二聚体为催化剂时反应效率较高。
[0027]
作为优选，所述的添加剂为特戊酸。
[0028]
作为进一步的优选，所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
[0029][0030]
上述制备方法中，所述的芳香胺、吲哚类化合物、二氯环戊基铑(iii)二聚体以及特戊酸一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的吲哚类化合物可由吲哚与甲基羟胺合成得到，三氟乙酰亚胺硫叶立德可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳、三氟乙酸以及三甲基硫碘盐快速合成得到。
[0031]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，反应效率高，可根据实际需要设计合成出带不同官能团的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物，底物结构多样性强，应用性较强。
具体实施方式
[0032]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0033]
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入二氯环戊基铑(iii)二聚体、特戊酸、吲哚类化合物(ii)、三氟乙酰亚胺硫叶立德(iii)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应18-30小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的三氟甲基取代的苯并[1,8]萘啶(ⅰ)，反应过程如下式所示：
[0034][0035]
表1实施例1～15的原料加入量
[0036][0037]
表2
[0038]
[0039][0040]
表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，ph为苯基，me为甲基，ome为甲氧基，sme为甲硫基，cf3为三氟甲基，dce为1,2-二氯乙烷。
[0041]
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
[0042]
由实施例1制备得到的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物(i-1)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0043][0044]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62
–
8.60(m,1h),7.74-7.72(m,1h),7.55
–
7.53(m,3h),7.43-7.41(m,4h),7.09(s,1h),6.86(s,1h).
[0045]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ148.3,136.0,134.0,132.2,130.3,130.1,129.8,129.3,127.5(q,2j
(c-f)
＝33.2hz),124.5,120.6,120.1(q,1j
(c-f)
＝272.4hz),116.4,103.4,101.9(q,3j
(c-f)
＝6.2hz).
[0046]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-61.7.
[0047]
m.p.148.9-150.9℃.
[0048]
hrms(esi):[m+h]
+
calcd.for c
18h12
f3n2o
+
329.0896,found 329.0901.
[0049]
由实施例2制备得到的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物(i-2)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0050][0051]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60-8.57(m,1h),7.75
–
7.71(m,1h),7.44
–
7.38(m,4h),7.22(t,j＝8.5hz,2h),7.08(s,1h),6.85(s,1h).
[0052]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ163.1(d,1j
(c-f)
＝250.0hz),148.3,134.0,132.1(d,
nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0071][0072]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝8.9hz,1h),7.84(s,1h),7.48(dd,j＝8.9,1.9hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),7.06
–
7.01(m,3h),6.76(s,1h),3.88(s,3h).
[0073]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.4,148.2,132.5,132.3,131.9,131.0,128.5(q,2j
(c-f)
＝33.5hz),127.3,123.0,120.0(q,1j
(c-f)
＝272.8hz),118.0,117.7,114.5,102.2,101.4(q,3j
(c-f)
＝6.2hz),55.6.
[0074]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-62.0.
[0075]
m.p.196.8-197.9℃.
[0076]
hrms(esi):[m+h]
+
calcd.for c
19h13
brf3n2o
2+
437.0107,found437.0109。

技术特征：
1.一种三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将催化剂、添加剂、吲哚类化合物以及三氟乙酰亚胺硫叶立德加入到有机溶剂中，于80～120℃进行反应8～16小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物；所述的吲哚类化合物的结构如式(ii)所示：所述的三氟乙酰亚胺硫叶立德的结构如式(iii)所示：所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的结构如式(ⅰ)所示：式(ⅰ)～(iii)中，r1选自h、c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、苯基或卤素；r2选自苯乙基、取代或者未取代的芳基或c1～c5烷基；所述的芳基上的取代基选自c1～c5烷基、c1～c5烷氧基、c1～c5烷硫基、卤素、硝基或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，r1选自h、甲基、甲氧基、cl、br或i；r2选自苯乙基、取代或者未取代的苯基或萘基；所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、叔丁基、氯、溴、氟、甲硫基或三氟甲基。3.根据权利要求1所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，吲哚类化合物：三氟乙酰亚胺硫叶立德：催化剂：添加剂＝1:1～2:0.01～0.03:1～3。4.根据权利要求1所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1，2-二氯乙烷。5.根据权利要求1所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为二氯环戊基铑(iii)二聚体。6.根据权利要求1所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为特戊酸。7.根据权利要求1所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：

技术总结
本发明公开了一种三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物的制备方法，包括如下步骤：将催化剂、添加剂、吲哚类化合物以及三氟乙酰亚胺硫叶立德加入到有机溶剂中，于80～120℃进行反应8～16小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，可扩大至克级反应，还可以通过底物设计合成出结构多样化的三氟甲基取代的嘧啶吲哚酮衍生物，便于操作的同时拓宽了此方法的应用性。操作的同时拓宽了此方法的应用性。


技术研发人员：吴小锋 段钰铂 卢书凝 陈铮凯
受保护的技术使用者：浙江理工大学
技术研发日：2023.06.12
技术公布日：2023/10/8