一种右兰索拉唑缓释微丸的制作方法

1.本发明涉及缓释药物制剂领域，具体涉及一种右旋兰索拉唑的缓释微丸。


背景技术：

2.右兰索拉唑属于拉唑类ppis抗溃疡药，能高效快速抑制h+/k+-atp，达到抑制胃酸分泌的作用，是继奥美拉唑之后的第2个质子泵抑制剂。右兰索拉唑为兰索拉唑的右旋体，其结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素影响，对湿热均不稳定。尤其在酸性条件时，右兰索拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而右兰索拉唑在偏酸性的稀释剂中不稳定。制成口服制剂后，药物吸收需经过药物崩解释放过程，但由于胃中胃酸导致右兰索拉唑破坏分解，降低药物起效速度和生物利用度。
3.为延长作用时间，减少服药次数和用量，一般制成肠溶制剂，一个典型的组成采用速释和缓释两种微丸，例如右兰索拉唑肠溶胶囊dexilant，是2009年美国fda批准上市的右兰索拉唑控释胶囊(日本武田公司)，是全球首个具有两次释药特征的质子泵抑制剂，每粒胶囊中含有两种微丸，肠溶速释微丸a和肠溶缓释微丸b，可以在小肠不同的部位形成先后两次释放，持久地抑制胃酸分泌。目前的技术改进主要是对速释和缓释两种微丸组成改进，改善缓释效果，例如cn107648231a公开了一种右兰索拉唑药物制剂包括肠溶速释微丸和肠溶延时微丸，其中肠溶延时微丸的延时层采用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)与甲基丙烯酸共聚物s100按特定比例混合，达到了控酸效果好、释药平稳、维持时间长的效果。
4.但两种微丸的肠溶材料不同，造成微丸表面粗糙程度不一，这就使得两种微丸在灌装胶囊时会出现混合不均的情况，影响成品的剂量均一性，从而影响药效的发挥。而为了避免两种微丸的混合问题，cn103961329a公开了一种新型的右旋兰索拉唑多层包衣体系肠溶制剂，从内到外依次为药物层ⅰ、隔离层
ⅲ‑
1、肠溶包衣层
ⅳ‑
1、隔离层
ⅲ‑
2、药物层ⅱ、隔离层
ⅲ‑
3和肠溶包衣层
ⅳ‑
2。但该专利肠溶包衣层
ⅳ‑
2包含丙烯酸树脂s100、l100，其中s100在ph达到约7.0时释药，l100在ph达到约6.0时释药，其混合物约在ph达到约6.75时释药，即在小肠的远端释放药物。生物利用度低，作用时间短，无法达到原研药相同或相近的药物释放机制和药效。
5.如何达到原研药相同或相近的药物释放机制，克服两种微丸的混合问题，并达到类似或更高的药效是右旋兰索拉唑药物制剂仍未解决的技术问题。


技术实现要素：

6.为了解决上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种将速释和缓释两种微丸和二为一的右兰索拉唑缓释微丸，在缓释微丸的基础上，进行速释微丸的制备，避免了混合不均的问题。采用的技术方案如下：
7.一种右兰索拉唑缓释微丸，从内到外依次包括丸芯、药物层i、隔离层i、肠溶层i、隔离层ii、药物层ii、隔离层iii和肠溶层ii(结构示意图如图1所示)；所述药物层i和药物
层ii包括右兰索拉唑和药用辅料；所述肠溶层i包括3％-10％的甲基丙烯酸共聚物a型s100，8％-30％的甲基丙烯酸共聚物b型l100，1％-3％的增塑剂和1-10％的抗粘剂，所述肠溶层ii包括5％-15％的甲基丙烯酸共聚物分散体l30d-55、甲基丙烯酸共聚物分散体100-55或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，0.5％-1.5％的增塑剂、0.5％-1.5％的增溶剂和1-5％的抗粘剂；所述％是指该组分占微丸的质量百分比。
8.其中，药物层i、隔离层i、肠溶层i构成缓释层，药物层ii、隔离层iii、肠溶层ii构成速释层，缓释层通过隔离层ii与速释层隔离；缓释层和速释层主要通过肠溶层的组成实现缓释或速释效果。甲基丙烯酸共聚物a型s100的商品名为尤特奇s100，是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1的共聚物；所述甲基丙烯酸共聚物b型l100的商品名为尤特奇l100，是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2的共聚物；甲基丙烯酸共聚物分散体100-55的商品名为尤特奇100-55，是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的共聚物；甲基丙烯酸共聚物分散体l30d-55的商品名为尤特奇l30d-55，是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯1:1的共聚物的水分散体，固含量为30％。
9.优选地，所述肠溶层i或肠溶层ii中的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、丙二醇中的一种或多种；更优选地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。
10.优选地，所述肠溶层i或肠溶层ii中的抗粘剂选自滑石粉、单双硬脂酸甘油酯的一种或两种；更优选地，所述抗粘剂为滑石粉。
11.优选地，所述肠溶层ii中的增溶剂选自吐温80、泊洛沙姆的一种或两种；更优选地，所述增溶剂为吐温80。右兰索拉唑原料药微溶于水，吐温80为增溶剂可增加在体内的释放，增加药物的生物利用度。
12.在一个优选的实施方案中，所述肠溶层i包括3％-10％的甲基丙烯酸共聚物a型s100，8％-30％的甲基丙烯酸共聚物b型l100，1％-3％的柠檬酸三乙酯和1-10％的滑石粉；所述％是指该组分占微丸的质量百分比。
13.在一个优选的实施方案中，所述肠溶层ii包括5％-15％的甲基丙烯酸共聚物分散体l30d-55，0.5％-1.5％的柠檬酸三乙酯、0.5％-1.5％的吐温80和1-5％的滑石粉；所述％是指该组分占微丸的质量百分比。
14.在一个优选的实施方案中，所述药物层i包括10％-20％右兰索拉唑，所述药物层ii包括3％-10％右兰索拉唑，所述％是指该组分占微丸的质量百分比。
15.在一个或多个实施方案中，所述药物层i或药物层ii中的药用辅料包括粘合剂、碱化剂和崩解剂。
16.优选地，所述粘合剂选自聚维酮k30、聚维酮k90、淀粉、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、糊精、蔗糖的一种或多种；更优选地，所述粘合剂为聚维酮k30。优选地，所述碱化剂为重质碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氨水的一种或多种；更优选地，所述碱化剂为重质碳酸镁。优选地，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠的一种或多种；更优选地，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
17.在一个优选的实施方案中，所述药物层i包括10％-20％右兰索拉唑、5％-10％的粘合剂，2％-7％的碱化剂和2％-5％的崩解剂；更优选地，所述药物层i包括10％-20％右兰索拉唑、5％-10％的聚维酮k30，2％-7％的重质碳酸镁和2％-5％的低取代羟丙纤维素，所述％是指该组分占微丸的质量百分比。
18.在一个优选的实施方案中，所述药物层ii包括3％-10％右兰索拉唑、2％-8％的粘合剂，1％-5％的碱化剂和1％-3％的崩解剂；更优选地，所述药物层i包括3％-10％右兰索拉唑、2％-8％的聚维酮k30，1％-5％的重质碳酸镁和1％-3％的低取代羟丙纤维素，所述％是指该组分占微丸的质量百分比。
19.在一个或多个实施方案中，所述隔离层i或iii包括隔离聚合物，抗粘剂和二氧化钛，所述隔离层ii包括隔离聚合物；优选地，所述隔离聚合物为羟丙甲纤维素，所述抗粘剂为滑石粉、单双硬脂酸甘油酯、二氧化钛中的一种或多种。
20.在一个优选的实施方案中，所述隔离层i包括2％-6％的羟丙甲纤维素、1％-5％的滑石粉和1.5-3％的二氧化钛；所述隔离层ii包括2％-6％的羟丙甲纤维素；所述隔离层iii包括1％-10％的羟丙甲纤维素、0.1％-5％的滑石粉和0.1％-5％的二氧化钛；所述％是指该组分占微丸的质量百分比。
21.在一个或多个实施方案中，所述丸芯为蔗糖丸芯；优选地，所述丸芯的用量占微丸的质量的5％-15％；更优选地，所述丸芯的直径为250-350μm。
22.在一个优选的实施方案中，本发明的右兰索拉唑缓释微丸的组成如表1所示。
23.表1右兰索拉唑缓释微丸的组成
[0024][0025]
本发明的右兰索拉唑缓释微丸为了达到原研药相同或相近的药物释放机制(原研药释放曲线，如图2所示，来源于fda药品说明书)，主要通过以下方面的综合改进：(1)缓释微丸的速释层在外侧、缓释层在内侧，在药物释放过程中，速释层先释放，达到药物的有效治疗浓度，然后缓释层释放药物，在小肠近端和小肠远端分别释药的双重控释，与原研药的释放机制和释放位置相同，从而延长药物作用时间；(2)由于缓释药丸的速释和缓释存在先后顺序，速度是略慢于两种微丸，因此缓释药丸的药物层i和药物层ii还加入了崩解剂，肠溶层ii还加入了增溶剂，并对各层比例和各层组分配比调整，从而达到与原研药基本一致的效果。
[0026]
本发明的第二方面提供了所述右兰索拉唑缓释微丸的制备方法，所述方法包括：在蔗糖丸芯的基础上，依次进行药物层i、隔离层i、肠溶层i、隔离层ii、药物层ii、隔离层iii和肠溶层ii的包衣。
[0027]
优选地，所述方法包括：
[0028]
1.缓释层的制备
[0029]
1.1药物层i制备
[0030]
1.1.1粘合剂配制：按照处方量称取粘合剂、崩解剂和纯化水，将粘合剂溶解于纯化水中至澄清透明，备用；
[0031]
1.1.2药液配制：按照处方量称取右兰索拉唑原料药，溶解于粘合剂中；加入碱化剂，搅拌，备用。
[0032]
1.1.3流化床上药：将处方量的空白丸芯投入至流化床物料室，设置进风温度、进风量、喷枪雾化压力等参数，将药液包衣至空白丸芯，包衣完成后干燥，得药物层基丸；
[0033]
1.2隔离层i制备
[0034]
1.2.1隔离层溶液配制：按照处方量分别称取隔离层i各辅料，将隔离聚合物分散至纯化水中，充分搅拌，加入抗粘剂(滑石粉、二氧化钛)搅拌均匀，备用；
[0035]
1.2.2隔离层流化床包衣：将制备的药物层基丸投入至流化床物料室，设置进风温度、进风量、喷枪雾化压力等参数，将隔离层包衣至药物层丸，包衣完成后干燥，得缓释隔离层微丸；
[0036]
1.3缓释肠溶层i制备
[0037]
1.3.1肠溶层包衣液配制：分别称取处方量的肠溶层i辅料，将增塑剂加入到95％乙醇中，搅拌溶解后，加入甲基丙烯酸共聚物a型s100和b型l100，加入抗粘剂，搅拌，备用。
[0038]
1.3.2肠溶层流化床包衣：将制备的缓释隔离层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度、进风量、喷枪雾化压力等参数，将肠溶层包衣液包衣至缓释隔离层微丸，包衣完成后干燥，得缓释微丸；
[0039]
2.隔离层ii
[0040]
2.1包衣液配制：称取处方量的辅料，将隔离聚合物加入到纯化水中，搅拌溶解后备用；
[0041]
2.2隔离层包衣：将缓释微丸投入到流化床中，设置进风温度、进风量、喷枪雾化压力等参数，包衣完成后干燥，得到隔离层微丸；
[0042]
3.速释层的制备
[0043]
3.1药物层ii和隔离层iii与缓释层的操作方法一致。
[0044]
3.2肠溶层ii制备
[0045]
3.2.1包衣液配制：称取处方量的肠溶层ii辅料，将增塑剂加入到纯化水中，搅拌溶解后，加入甲基丙烯酸共聚物分散体l30d-55、甲基丙烯酸共聚物分散体100-55或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，搅拌分散，加入增溶剂和抗粘剂，搅拌备用。
[0046]
3.2.2肠溶层包衣
[0047]
将制备的隔离层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度、进风量、喷枪雾化压力等参数，将肠溶层包衣液包衣至隔离层丸，包衣完成后干燥，得右兰索拉唑缓释微丸。
[0048]
进一步优选地，所述方法包括：
[0049]
1.缓释层的制备
[0050]
1.1药物层i制备
[0051]
1.1.1粘合剂配制：按照处方量称取聚维酮k30、低取代羟丙纤维素和纯化水，将粘合剂溶解于纯化水中至澄清透明，备用；
[0052]
1.1.2药液配制：按照处方量称取右兰索拉唑原料药，溶解于粘合剂中；加入碱化剂，搅拌，备用。
[0053]
1.1.3流化床上药：将处方量的空白丸芯投入至流化床物料室，设置进风温度40-70℃、进风量350-1000m3/h、喷枪雾化压力1.5-3.0bar，喷液速度10-30％，将药液包衣至空白丸芯，包衣结束后至少干燥30分钟，得药物层基丸；
[0054]
1.1.4筛分
[0055]
将干燥完成的药物层基丸投入到筛分机中，收集35目以下、60目以上的微丸，进行下一步操作；
[0056]
1.2隔离层i制备
[0057]
1.2.1隔离层溶液配制：按照处方量分别称取隔离层i各辅料，将羟丙甲纤维素分散至纯化水中，充分搅拌，加入滑石粉、二氧化钛搅拌均匀，备用；
[0058]
1.2.2隔离层流化床包衣：将制备的药物层基丸投入至流化床物料室，设置进风温度40-70℃、进风量350-1200m3/h、喷枪雾化压力1.5-4.0bar、喷液速度10-30％，将隔离层包衣至药物层丸，包衣完成后干燥，得缓释隔离层微丸；
[0059]
1.3缓释肠溶层i制备
[0060]
1.3.1肠溶层包衣液配制：分别称取处方量的肠溶层i辅料，将柠檬酸三乙酯加入到95％乙醇中，搅拌溶解后，加入甲基丙烯酸共聚物a型s100和b型l100，加入滑石粉，搅拌，备用。
[0061]
1.3.2肠溶层流化床包衣：将制备的缓释隔离层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度25-45℃、进风量500-1500m3/h、喷枪雾化压力1.5-4bar、喷液速度10-30％，将肠溶层包衣液包衣至缓释隔离层微丸，包衣完成后干燥，得缓释微丸；
[0062]
1.3.3筛分
[0063]
将干燥完成的微丸投入到筛分机中，收集30目以下50目以上的微丸，进行下一步操作。
[0064]
2.隔离层ii
[0065]
2.1包衣液配制：称取处方量的辅料，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌溶解后备用；
[0066]
2.2隔离层包衣：将缓释微丸投入到流化床中，设置进风温度40-70℃、进风量350-1200m3/h、喷枪雾化压力1.5-4.0bar、喷液速度10-30％，包衣完成后干燥，得到隔离层微丸；
[0067]
3.速释层的制备
[0068]
3.1药物层ii制备
[0069]
3.1.1粘合剂及包衣液配制方法、包衣参数与缓释层的药物层i一致；
[0070]
3.1.2筛分
[0071]
将干燥完成的微丸投入到筛分机中，收集25目以下50目以上的微丸，进行下一步操作。
[0072]
3.2隔离层iii制备
[0073]
3.2.1包衣液配制方法和包衣参数与缓释层的隔离层i一致。
[0074]
3.2.2筛分
[0075]
将干燥完成的微丸投入到筛分机中，收集25目以下45目以上的微丸，进行下一步操作。
[0076]
3.3肠溶层ii制备
[0077]
3.3.1包衣液配制
[0078]
称取处方量的肠溶层辅料，将柠檬酸三乙酯加入到纯化水中，搅拌溶解后，加入甲基丙烯酸共聚物分散体，搅拌分散，加入吐温80和滑石粉，搅拌备用。
[0079]
3.3.2肠溶层包衣
[0080]
与缓释层肠溶层i包衣参数一致。
[0081]
3.3.3筛分
[0082]
将干燥完成的微丸投入到筛分机中，收集18目以下40目以上的微丸，得到右兰索拉唑缓释微丸。
[0083]
本发明的第三方面，提供了一种右兰索拉唑肠溶胶囊，包括本发明的右兰索拉唑缓释微丸。
[0084]
优选地，所述一种右兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法包括：根据微丸重量称取滑石粉，设置混合时间和混合转速，使用料斗混合机进行总混；根据微丸含量，计算填充量，设置填充速度等参数，进行胶囊灌装，得右兰索拉唑肠溶胶囊。更优选地，所述混合时间为10min，所述混合转速为7rpm，所述填充速度为3.6万/小时。
[0085]
与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：
[0086]
1、本发明将缓释微丸和速释微丸合二为一，避免了两种微丸混合不均的技术问题。
[0087]
2、本发明缓释层在内，速释层在外，且速释层包括两种包衣材料，再通过药物层加入崩解剂、调整用量配比等，达到与原研药类似的释药机制和释放位置，可在小肠不同部位进行释放，通防止局部药物浓度过高，能降低体内药物的蓄积，稳定、持久的发挥药效。
[0088]
3、本发明加入药物层加入碱化剂，在药物释放过程中形成碱性微环境，增强活性成分的稳定性；药物层i和药物层ii以及隔离层i和隔离层iii组分基本保持一致，减少辅料的种类，增加药物的稳定性。
[0089]
4、本发明的相对于原研药，含量、溶出度和耐酸力数据均优于原研药，且杂质少于参比制剂，在稳定性方面有一定优势。
附图说明
[0090]
图1是右兰索拉唑缓释微丸多层结构示意图；
[0091]
图2是原研药dexilant口服给药后右兰索拉唑血浆浓度-时间曲线；
[0092]
图3是实施例1的右兰索拉唑缓释微丸胶囊与原研药和对比例的体外溶出数据结果。
具体实施方式
[0093]
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合附图和具体的实施方式对本发明作进一步详细的说明。所述实施例的示例在附图中示出。应理解，在下述本发明的实施方式中描述的具体的实施例仅作为本发明的具体实施方式的示例性说明，旨在用于解释本发明，而不构成对本发明的限制。
[0094]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或
值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在本技术的描述中，除非另有说明，“一个/一种”、“多个/多种”等类似用词的含义是两个/种或两个/种以上。
[0095]
实施例1右兰索拉唑缓释微丸及胶囊的制备一种右兰索拉唑缓释微丸的组成如表2所示：
[0096]
表2实施例1的右兰索拉唑缓释微丸的组成
[0097][0098]
所述右兰索拉唑缓释微丸及胶囊的制备方法如下：1.缓释层的制备
[0099]
1.1药物层i制备
[0100]
1.1.1粘合剂配制：按照处方量称取聚维酮k30、低取代羟丙纤维素和纯化水，将粘合剂溶解于纯化水中至澄清透明，备用；
[0101]
1.1.2药液配制：按照处方量称取右兰索拉唑原料药，溶解于粘合剂中；加入碱化剂，搅拌，备用。
[0102]
1.1.3流化床上药：将处方量的空白丸芯投入至流化床物料室，设置进风温度40-70℃、进风量350-1000m3/h、喷枪雾化压力1.5-3.0bar，喷液速度10-30％，将药液包衣至空
白丸芯，包衣结束后至少干燥30分钟，得药物层基丸；
[0103]
1.1.4筛分
[0104]
将干燥完成的药物层基丸投入到筛分机中，收集35目以下、60目以上的微丸，进行下一步操作；
[0105]
1.2隔离层i制备
[0106]
1.2.1隔离层溶液配制：按照处方量分别称取隔离层i各辅料，将羟丙甲纤维素分散至纯化水中，充分搅拌，加入滑石粉、二氧化钛搅拌均匀，备用；
[0107]
1.2.2隔离层流化床包衣：将制备的药物层基丸投入至流化床物料室，设置进风温度40-70℃、进风量350-1200m3/h、喷枪雾化压力1.5-4.0bar、喷液速度10-30％，将隔离层包衣至药物层丸，包衣完成后干燥，得缓释隔离层微丸；
[0108]
1.3缓释肠溶层i制备
[0109]
1.3.1肠溶层包衣液配制：分别称取处方量的肠溶层i辅料，将柠檬酸三乙酯加入到95％乙醇中，搅拌溶解后，加入甲基丙烯酸共聚物a型s100和b型l100，加入滑石粉，搅拌，备用。
[0110]
1.3.2肠溶层流化床包衣：将制备的缓释隔离层微丸投入至流化床物料室，设置进风温度25-45℃、进风量500-1500m3/h、喷枪雾化压力1.5-4bar、喷液速度10-30％，将肠溶层包衣液包衣至缓释隔离层微丸，包衣完成后干燥，得缓释微丸；
[0111]
1.3.3筛分
[0112]
将干燥完成的微丸投入到筛分机中，收集30目以下50目以上的微丸，进行下一步操作。
[0113]
2.隔离层ii
[0114]
2.1包衣液配制：称取处方量的辅料，将羟丙甲纤维素加入到纯化水中，搅拌溶解后备用；
[0115]
2.2隔离层包衣：将缓释微丸投入到流化床中，设置进风温度40-70℃、进风量350-1200m3/h、喷枪雾化压力1.5-4.0bar、喷液速度10-30％，包衣完成后干燥，得到隔离层微丸。
[0116]
3.速释层的制备
[0117]
3.1药物层ii制备
[0118]
3.1.1粘合剂及包衣液配制方法、包衣参数与缓释层的药物层i一致；
[0119]
3.1.2筛分
[0120]
将干燥完成的微丸投入到筛分机中，收集25目以下50目以上的微丸，进行下一步操作。
[0121]
3.2隔离层iii制备
[0122]
3.2.1包衣液配制方法和包衣参数与缓释层的隔离层i一致。
[0123]
3.2.2筛分
[0124]
将干燥完成的微丸投入到筛分机中，收集25目以下45目以上的微丸，进行下一步操作。
[0125]
3.3肠溶层ii制备
[0126]
3.3.1包衣液配制
[0127]
称取处方量的肠溶层辅料，将柠檬酸三乙酯加入到纯化水中，搅拌溶解后，加入甲基丙烯酸共聚物分散体，搅拌分散，加入吐温80和滑石粉，搅拌备用。
[0128]
3.3.2肠溶层包衣
[0129]
与缓释层肠溶层i包衣参数一致。
[0130]
3.3.3筛分
[0131]
将干燥完成的微丸投入到筛分机中，收集18目以下40目以上的微丸，得到右兰索拉唑缓释微丸。
[0132]
4.总混
[0133]
根据微丸重量称取滑石粉，设置混合时间为10分钟，转速为7rpm，使用料斗混合机进行总混。
[0134]
5.胶囊灌装
[0135]
根据微丸含量，计算中心片重，设置填充速度为3.6万/小时，进行胶囊灌装。
[0136]
实施例2右兰索拉唑缓释微丸及胶囊的制备
[0137]
一种右兰索拉唑缓释微丸的组成如表3所示，所述右兰索拉唑缓释微丸及胶囊的制备方法与实施例1相同。
[0138]
表3实施例2的右兰索拉唑缓释微丸的组成
[0139][0140]
测试例3右兰索拉唑缓释微丸溶出及稳定性
[0141]
体外溶出数据：
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对实施例1的右兰索拉唑缓释微丸胶囊测试体外溶出数据，采用美国fda溶出度方法数据库中推荐的溶出方法，使用篮法、100rpm，首先在500ml 0.1n盐酸条件下，耐酸120分钟后，转至ph7.0磷酸盐缓冲液，900ml，转速保持不变，在不同时间点进行取样。以原研药dexilant(简称原研药)和cn103961329a的实施例1制成的胶囊(简称对比例)作为对比，体外溶出数据结果如图3所示。
[0143]
结果显示，对比例体外溶出行为与原研药差异较大，有理由推断体内生物等效性较差；而本专利技术方案制备的右兰索拉唑肠溶胶囊与原研药具有更相近的体外溶出曲线。
[0144]
稳定性试验：
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对实施例1的右兰索拉唑缓释微丸胶囊进行稳定性试验。
[0146]
原研药含量检测方法为：取本品20粒内容物，精密称定，混匀，研细，精密称取细粉适量，约相当于含右兰索拉唑10mg，置100ml量瓶中，加溶剂超声使微丸溶解并稀释至刻度，0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色
谱图；另精密称取右兰索拉唑对照品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，含量应为标示量的90.0～110.0％
[0147]
溶出度检测方法为：照中国药典2020年版释放度测定法，采用篮法、100rpm，以0.1mol/l盐酸溶液500ml为释放介质，耐酸120分钟后，转至ph7.0磷酸盐缓冲液，900ml，转速保持不变，在缓冲液中20分钟、50分钟、105分钟的释放量，应分别为标示量的15％以上、35％以下和80％以上，均应符合规定。
[0148]
有关物质：取本品内容物，研细，精密称取适量，约相当于含右兰索拉唑30mg，置10ml的量瓶中，稀释至刻度，离心，取上清液0.45μm滤膜滤过，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取右兰索拉唑对照品和兰索拉唑硫化物对照品各适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含右兰索拉唑和兰索拉唑硫化物对照品各约30μg的混合溶液，取1ml，置50ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，单个杂质不得过0.15％，总杂质不得过1.0％。
[0149]
设置加速条件(40℃
±
2℃/75％ rh
±
5％ rh)，分别在0月、加速3月、加速6月检测实施例1与原研药含量、溶出度、耐酸力及有关物质，结果如表4所示。结果表明，本发明实施例1制得的产品经过加速6个月的放置，含量、溶出度和耐酸力数据均优于原研药，且杂质少于原研药，在稳定性方面有一定优势。
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表4稳定性测试结果
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含量均匀度：
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对实施例1的右兰索拉唑缓释微丸胶囊和原研药的含量均匀度进行测试，取1粒胶囊，将内容物倾入200ml量瓶中，加入含量测定项下的溶剂超声使微丸溶解并稀释至刻度，离心，取上清液0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液，使用hplc法进行含量测定，应符合药典的规定。测试结果如表5所示，结果显示本发明的右兰索拉唑缓释微丸胶囊具有更佳的含量均匀度。
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表5含量均匀度比较
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含量实施例1原研药平均含量(％)100.299.3含量均匀度(a+2.2s)2.55.6
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最后说明的是，以上的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包
括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种右兰索拉唑缓释微丸，其特征在于，所述缓释微丸从内到外依次包括丸芯、药物层i、隔离层i、肠溶层i、隔离层ii、药物层ii、隔离层iii和肠溶层ii；所述药物层i和药物层ii包括右兰索拉唑和药用辅料；所述肠溶层i包括3％-10％的甲基丙烯酸共聚物a型s100，8％-30％的甲基丙烯酸共聚物b型l100，1％-3％的增塑剂和1-10％的抗粘剂，所述肠溶层ii包括5％-15％的甲基丙烯酸共聚物分散体l30d-55、甲基丙烯酸共聚物分散体100-55或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，0.5％-1.5％的增塑剂、0.5％-1.5％的增溶剂和1-5％的抗粘剂；所述％是指该组分占微丸的质量百分比。2.如权利要求1所述一种右兰索拉唑缓释微丸，其特征在于，所述肠溶层i或肠溶层ii中的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、丙二醇中的一种或多种；更优选地，所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述肠溶层i或肠溶层ii中的抗粘剂选自滑石粉、单双硬脂酸甘油酯的一种或两种；更优选地，所述抗粘剂为滑石粉；所述肠溶层ii中的增溶剂选自吐温80、泊洛沙姆的一种或两种；更优选地，所述增溶剂为吐温80。3.如权利要求2所述一种右兰索拉唑缓释微丸，其特征在于，所述肠溶层i包括3％-10％的甲基丙烯酸共聚物a型s100，8％-30％的甲基丙烯酸共聚物b型l100，1％-3％的柠檬酸三乙酯和1-10％的滑石粉；所述肠溶层ii包括5％-15％的甲基丙烯酸共聚物分散体l30d-55，0.5％-1.5％的柠檬酸三乙酯、0.5％-1.5％的吐温80和1-5％的滑石粉；所述％是指该组分占微丸的质量百分比。4.如权利要求1所述一种右兰索拉唑缓释微丸，其特征在于，所述药物层i包括10％-20％右兰索拉唑，所述药物层ii包括3％-10％右兰索拉唑，所述％是指该组分占微丸的质量百分比。5.如权利要求4所述一种右兰索拉唑缓释微丸，其特征在于，所述药物层i或药物层ii中的药用辅料包括粘合剂、碱化剂和崩解剂；优选地，所述粘合剂选自聚维酮k30、聚维酮k90、淀粉、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、糊精、蔗糖的一种或多种；更优选地，所述粘合剂为聚维酮k30；优选地，所述碱化剂为重质碳酸镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氨水的一种或多种；更优选地，所述碱化剂为重质碳酸镁；优选地，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠的一种或多种；更优选地，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。6.如权利要求5所述一种右兰索拉唑缓释微丸，其特征在于，所述药物层i包括10％-20％右兰索拉唑、5％-10％的粘合剂，2％-7％的碱化剂和2％-5％的崩解剂；更优选地，所述药物层i包括10％-20％右兰索拉唑、5％-10％的聚维酮k30，2％-7％的重质碳酸镁和2％-5％的低取代羟丙纤维素；所述药物层ii包括3％-10％右兰索拉唑、2％-8％的粘合剂，1％-5％的碱化剂和1％-3％的崩解剂；更优选地，所述药物层i包括3％-10％右兰索拉唑、2％-8％的聚维酮k30，1％-5％的重质碳酸镁和1％-3％的低取代羟丙纤维素，所述％是指该组分占微丸的质量百分比。
7.如权利要求1所述一种右兰索拉唑缓释微丸，其特征在于，所述隔离层i或iii包括隔离聚合物，抗粘剂和二氧化钛，所述隔离层ii包括隔离聚合物；优选地，所述隔离聚合物为羟丙甲纤维素，所述抗粘剂为滑石粉、单双硬脂酸甘油酯、二氧化钛中的一种或多种；更优选地，所述隔离层i包括2％-6％的羟丙甲纤维素、1％-5％的滑石粉和1.5-3％的二氧化钛；所述隔离层ii包括2％-6％的羟丙甲纤维素；所述隔离层iii包括1％-10％的羟丙甲纤维素、0.1％-5％的滑石粉和0.1％-5％的二氧化钛；所述％是指该组分占微丸的质量百分比。8.如权利要求1所述一种右兰索拉唑缓释微丸，其特征在于，所述丸芯为蔗糖丸芯；优选地，所述丸芯的用量占微丸的质量的5％-15％；更优选地，所述丸芯的直径为250-350μm。9.如权利要求1-8任一项所述右兰索拉唑缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述方法包括：在蔗糖丸芯的基础上，依次进行药物层i、隔离层i、肠溶层i、隔离层ii、药物层ii、隔离层iii和肠溶层ii的包衣。10.一种右兰索拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述胶囊包括权利要求1-8任一项所述的右兰索拉唑缓释微丸；优选地，所述胶囊的制备方法包括：根据微丸重量称取滑石粉，设置混合时间和混合转速，使用料斗混合机进行总混；根据微丸含量，计算填充量，设置填充速度等参数，进行胶囊灌装，得右兰索拉唑肠溶胶囊。

技术总结
本发明公开了一种右兰索拉唑缓释微丸，从内到外依次包括丸芯、药物层I、隔离层I、肠溶层I、隔离层II、药物层II、隔离层III和肠溶层II，所述药物层I、隔离层I、肠溶层I构成缓释层，药物层II、隔离层III、肠溶层II构成速释层。本发明将缓释微丸和速释微丸合二为一，避免了两种微丸混合不均的技术问题；缓释层在内，速释层在外，达到与原研药类似的释药机制和释放位置，可在小肠不同部位进行释放；同时相对于原研药，本发明的右兰索拉唑缓释微丸胶囊含量、溶出度和耐酸力数据均优于原研药。溶出度和耐酸力数据均优于原研药。溶出度和耐酸力数据均优于原研药。


技术研发人员：李洪程 刘彬 杨会顺 张雯 赵英霞 王宁宁 王福洲 魏悃
受保护的技术使用者：寿光富康制药有限公司
技术研发日：2023.05.29
技术公布日：2023/10/7