莱博雷生及其中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别是涉及莱博雷生及其中间体的制备方法。


背景技术：

2.失眠是指患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。根据失眠症国际诊断标准以及流行病学研究，全世界至少有6％的人遭受失眠和睡眠紊乱，莱博雷生是食欲素受体1(ox1)和食欲素受体2(ox2)的双重抑制剂，该化合物通过竞争性结合2种亚型的食欲素受体(ox1和ox2)抑制食欲素，莱博雷生可以干扰食欲素能神经传递，有目的的促进睡眠的启动和维持。莱博雷生(lemborexant)，其化学式如下式i所示：
[0003][0004]
现有技术制备莱博雷生的方法，消旋率较高，耦合效率较低。且在传统的酰胺偶联反应中，常使用的活化剂为1-羟基苯并三唑(hobt)和1-羟基-7-氮杂苯丙三氮唑(hoat)，使用hobt和hoat均存在一定的爆炸安全隐患，鉴于此，亟需提出一种新的莱博雷生的制备方法。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种莱博雷生及其中间体的制备方法。具体技术方案如下：
[0006]
本发明第一方面提供了一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
[0007]
b)化合物ii和化合物iii在第二反应溶剂中发生反应，得到式i所示的莱博雷生；
[0008][0009]
在本发明第一方面的一些实施方案中，所述第二反应溶剂选自有机溶剂，所述有
机溶剂包括但不限于乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃或乙腈。
[0010]
在本发明第一方面的一些实施方案中，所述反应的反应温度为-5℃-40℃，优选为10℃-35℃。
[0011]
在本发明第一方面的一些实施方案中，所述反应的反应时间为1h-48h，优选12-24h。
[0012]
本发明第二方面提供了一种如式ii所示的化合物：
[0013][0014]
本发明第三方面提供了一种化合物ii的制备方法，其包括以下步骤：
[0015]
a)化合物iv、化合物v和化合物vi在第一反应溶剂中发生反应，得到化合物ii；
[0016][0017]
在本发明第三方面的一些实施方案中，所述第一反应溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂包括但不限于乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃或乙腈。
[0018]
在本发明第三方面的一些实施方案中，所述反应的反应温度为-15℃至10℃，优选为-10℃-5℃。
[0019]
在本发明第三方面的一些实施方案中，所述反应的反应时间为1h-48h，优选为4-24h。
[0020]
本发明第四方面提供了一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
[0021]
a)化合物iv、化合物v和化合物vi为原料在第一反应溶剂中发生反应，得到化合物ii；
[0022]
b)化合物ii与化合物iii在第二反应溶剂中发生缩合反应，得到式i所示的莱博雷生。
[0023][0024]
在本发明的一些实施方案中，步骤a)制备得到化合物ii不经分离直接用于步骤b)。
[0025]
有益效果：
[0026]
本发明提供的方法，通过制备oxyma活性酯中间体即化合物ii，可以安全高效的制备莱博雷生，与现有技术相比，本发明的方法制备得到的莱博雷生光学纯度更高，消旋率更低，具有更好的应用前景。同时，本发明的中间体化合物ii为oxyma活性酯中间体，其是一种安全且非爆炸性辅助亲核体，避免了hobt，hoat等传统活化剂的爆炸安全隐患。
附图说明
[0027]
图1为本发明实施例1中步骤a)反应结束时反应液的液相色谱质谱(lc-ms)谱图中的液相色谱和离子流图，其中，1a为液相色谱谱图，1b为离子流图。
[0028]
图2为本发明实施例1中步骤a)反应结束时反应液中的化合物ii在lc-ms谱图中的质谱图。
[0029]
图3为本发明实施例1中步骤b)反应结束时反应液的lc-ms谱图中的液相色谱和离子流图，其中，3a为液相色谱谱图，3b为离子流图。
[0030]
图4为本发明实施例1中步骤b)反应结束时反应液的lc-ms谱图中的质谱图。其中，4a为反应液中的化合物iv在lc-ms谱图中的质谱图，4b为反应液中的莱博雷生i在lc-ms谱图中的质谱图。
[0031]
图5为本发明实施例1中制备得到的莱博雷生i的核磁氢谱(1h nmr)谱图(500mhz)；
[0032]
图6为本发明实施例1中制备得到的莱博雷生i的红外谱图。
[0033]
图7为本发明实施例1中制备得到的莱博雷生i的高效液相色谱(hplc)纯度谱图。
[0034]
图8为本发明实施例1中制备得到的莱博雷生i的手性hplc谱图。
[0035]
图9为本发明实施例1莱博雷生i的对应异构体的手性hplc谱图。
具体实施方式
[0036]
术语和定义：oxyma：2-肟氰乙酸乙酯。
[0037]
本发明第一方面提供了一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
[0038]
b)以化合物ii和化合物iii在第二反应溶剂中发生反应，得到式i所示的莱博雷生；
[0039][0040]
发明人经深入研究发现，通过使用上述方法，与现有技术相比，可以更加安全高效地制备得到莱博雷生。
[0041]
在本发明第一方面的一些实施方案中，第二反应溶剂选自选自有机溶剂，所述有机溶剂包括但不限于乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃或乙腈。
[0042]
发明人经研究发现，通过使用上述第二反应溶剂，可以使原料充分溶解，从而更加安全高效地制备莱博雷生。
[0043]
在本发明第一方面的一些实施方案中，上述反应的反应温度称为第二反应温度，所述第二反应温度为-5℃-40℃，优选为10℃-35℃。例如，反应温度可以为-5℃、0℃、12℃、20℃、25℃、40℃或为其间的任意范围，发明人经研究发现，通过控制上述反应的第二反应温度在上述范围内，可以使原料之间充分反应，从而更加安全高效地制备莱博雷生。
[0044]
在本发明第一方面的一些实施方案中，上述反应称为第二反应时间，所述第二反应时间为1h-48h，优选12-24h。例如，第二反应时间可以为1h、4h、8h、10h、12h、18h、24h、48h或为其间的任意范围，发明人经研究发现，通过控制上述反应的第二反应时间在上述范围内，可以使原料在第二反应溶剂中充分反应，从而更加安全高效地制备莱博雷生。
[0045]
在本发明中，化合物ii与化合物iii的投料摩尔比没有特别限定，例如，投料摩尔比可以为1:1、1:5、1:10、10:1、5:1或为其间的任意范围。
[0046]
本发明第二方面提供了一种式ii所示的化合物：
[0047][0048]
本发明第三方面提供了一种化合物ii的制备方法，其包括以下步骤：
[0049]
化合物iv、化合物v和化合物vi在第一反应溶剂中发生反应，得到化合物ii；
[0050][0051]
发明人通过深入研究发现，通过上述方法制备的式ii所示化合物，所述化合物ii为oxyma活性酯中间体，应用于莱博雷生的制备过程中，可以避免使用具有爆炸危险的传统活化剂hobt和hoat，从而使莱博雷生的制备方法更加安全高效。
[0052]
在本发明第三方面的一些实施方案中，第一反应溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂包括但不限于乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃或乙腈。发明人经研究发现，通过使用上述第一反应溶剂制备化合物ii，可以使原料溶解充分，使反应更加高效，进一步将制备得到的化合物ii应用于莱博雷生的制备过程，使莱博雷生的制备过程更加安全高效。在本发明的一些实施方案中，上述反应的反应温度称为第一反应温度，所述第一反应温度为-15℃至10℃，优选为-10℃-5℃，例如，第一反应温度可以为-15℃、-5℃、0℃、5℃、10℃或为其间的任意范围，发明人经研究发现，通过控制上述反应的第一反应温度在上述范围内，可以使原料之间反应充分，使反应更加高效，进一步将制备得到的化合物ii应用于莱博雷生的制备过程，使莱博雷生的制备过程更加安全高效。
[0053]
在本发明第三方面的一些实施方案中，上述反应的反应时间称为第一反应时间，所述第一反应时间为1h-48h，优选为4-24h。例如，第一反应时间可以为1h、14h、28h、42h、48h或为其间的任意范围，发明人经研究发现，通过控制上述反应的第一反应时间在上述范围内，可以使反应更加高效，进一步将制备得到的化合物ii应用于莱博雷生的制备过程，使莱博雷生的制备过程更加安全高效。
[0054]
在本发明中，化合物iv、化合物v和化合物vi的投料摩尔比没有特别限定，例如，投料摩尔比可以为1:1:1、1:5:1、1:10:1、1:1:5、1:1:10、5:1:1、10:1:1或为其间的任意范围。
[0055]
本发明第四方面提供了一种莱博雷生的制备方法，其包括以下步骤：
[0056]
a)化合物iv、化合物v和化合物vi在第一反应溶剂中发生反应，得到化合物ii，
[0057]
b)化合物(ii)与化合物(iii)在第二反应溶剂中发生缩合反应，生成式i所示的莱博雷生。
[0058][0059]
在本发明的一些实施方案中，步骤a)制备得到化合物ii不经分离直接用于步骤b)。
[0060]
本发明中，第一反应溶剂和第二反应溶剂可以相同或不相同，优选为相同。
[0061]
在本发明中，可以在化合物ii的合成步骤完成后，不分离化合物ii，直接一锅法进行莱博雷生的合成，发明人经研究发现，使用一锅法合成可以简化工艺步骤，降低生产成本。
[0062]
在本发明中，上述一锅法合成莱博雷生的过程中，合成中间体化合物ii的反应时间和温度，与本发明第三方面化合物ii的制备方法中反应时间和温度的选择范围相同；合成莱博雷生的反应时间和温度，与本发明第一方面莱博雷生的制备方法中反应时间和温度的选择范围相同。
[0063]
实施例
[0064]
以下，举出实施例来对本技术的实施方式进行更具体地说明。各种的试验及评价按照下述的方法进行。
[0065]
hplc法：
[0066]
实施例中采用高效液相色谱法(hplc)对反应进程进行监控，或者对产物的纯度进行分析。高效液相色谱法(hplc)以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，实现对试样成分的分析，色谱检测条件如下表1：
[0067]
表1
[0068]
[0069][0070]
在本发明中，1h nmr、lc-ms测试、红外测试的测试方法没有特别限定，可以采用本领域技术人员公知的方法进行测试，其中，核磁氢谱测试所使用的氘代试剂为市售的氘代二甲基亚砜(dmso)。
[0071]
ee值测量：
[0072]
实施例中产物手性分子的两个对映体中，各对映体都把平面偏振光旋转到一定的角度，其数值相同但方向相反，这种性质称为光学活性。产物的对映体组成以术语“对映体过量(enantiomeric excess)”或“ee值”来描述，表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。
[0073]
实施例中采用高效液相色谱法(hplc)测量产物的ee值。
[0074]
如无特别说明，本发明的原料及试剂可获得经市售，化合物iii为市售的2-氨基-5-氟代吡啶，购自阜新金特莱有限公司；化合物v(2-肟氰乙酸乙酯)和化合物vi(二异丙基碳二亚胺)均购自上海毕得医药科技公司；
[0075]
化合物iv((1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲酸的制备为公司自制，具体反应步骤如下：
[0076]
在反应瓶中将302g((1r,2s)-2-((2,4-二甲基嘧啶-5-基氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲醇溶于2000ml叔丁醇和1200ml水，加入150g碳酸氢钠、15g碳酸钠、7.5g 2,2,6,6,-四甲基哌啶-氮-氧化物(tempo)，充分搅拌。反应瓶外温度降至-10℃。滴加次氯酸钠水溶液(2.2eq，2200ml)，水相ph＝9，保持反应体系温度为-5-3℃。滴加完毕后，于0℃反应12h。滴加淬灭试剂(280g亚硫酸钠和150g氢氧化钠溶于1500ml水)，保证滴加时温度不超过25℃，滴加结束后升温至60℃搅拌0.5h，溶液澄清，水相ph＝9.5。静置后分液去除水相。浓缩有机相至约800ml体积，加入1l的氢氧化钠水溶液(浓度为10％)，调节ph》13.5，用叔丁基甲醚萃取水相，分液除去有机相，控制水相温度不超过10℃，加入3.1l浓盐酸(质量分数》20％)，调节ph至1.5-2.5，过滤除去大部分水得到粘稠状固体，此固体溶于800ml二氯甲烷，分液去除少量的水。浓缩有机相，用二氯甲烷脱带至水分含量低于0.05％，得到类白色粉末状固体，加入400ml异丙醚，加热至回流剧烈搅拌热打浆，冷却后过滤得到295g白色固体化合物(iv)((1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲酸。
[0077]
实施例1
[0078][0079]
a)将(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)环丙烷-甲酸(化合物iv)(1.0eq，316g)和2-氰基-2-羟基亚氨基乙酸乙酯(化合物v)(1.05eq，149g)，溶解于10v四氢呋喃(第一反应溶剂)中搅拌，降温至-10℃。分三批加入二异丙基碳二亚胺(化合物vi)(1.5eq，189g)，每批63g，每次间隔20min。加完后于0℃(第一反应温度)一次反应过夜，反应液的lc-ms谱图如图1和图2所示，化合物ii在图1中的1b中离子流峰的保留时间＝22.113min，m+h
+
的理论值为441.15[m+1]
+
，对应在图2质谱图中的实测值为441.1[m+1]
+
，而化合物iv的含量小于1％，视为反应结束，此时第一反应时间为18小时。
[0080]
b)进一步向反应体系内加入反应物2-氨基-5-氟代吡啶(化合物iii)(1.03eq，115g)(此时步骤b)的第二反应溶剂也即步骤a)的第一反应溶剂)，升温至15℃(第二反应温度)二次反应，反应一段时间后监测到反应液的lc-ms谱图如图3和图4所示(化合物i在图3中的3b的离子流峰的保留时间＝18.261min，m+h
+
的理论值为411.16[m+1]
+
，对应在图4中的4b中的实测值为411.1[m+1]
+
)，中间体化合物ii的含量小于3％，视为反应结束，此时反应时间为4h(第二反应时间)。将反应液倾倒入3升冰水混合物中，分别用3升和1.5升乙酸异丙酯各提取1次。有机相用1mol/l碳酸钠水溶液500毫升洗涤一次。0.3mol/l盐酸水溶液200毫升洗涤一次。浓缩有机相，用异丙醇溶解旋干。加入1升异丙醇加热至回流，再滴加600毫升正庚烷，放入低温冷循系统设置在2h内冷却至55℃，于55℃保温1小时，再设置在5h内冷却至0℃。于0℃保温10h，过滤得到化合物i 307g，收率为75％，纯度为99.86％(如图5所示)，ee值为100％(如图8和图9所示)，化合物i的结构表征如图6和图7所示。
[0081]
本发明提供的方法，通过制备oxyma活性酯中间体即化合物ii，可以安全高效的制
备莱博雷生，与现有技术相比，本发明的方法制备得到的莱博雷生光学纯度更高，消旋率更低，具有更好的应用前景。同时，本发明的中间体化合物ii为oxyma活性酯中间体，其是一种安全且非爆炸性辅助亲核体，避免了hobt，hoat等传统活化剂的爆炸安全隐患(参见fernando albericio等人在chem.eur.j.2009,15,9394-9403中对于oxyma的安全性予以评估)。
[0082]
图5示出了本技术实施例中制备得到的化合物i的hplc纯度谱图，其中，hplc纯度谱图的数据报告如表2：
[0083]
表2
[0084][0085]
图8示出了本技术实施例中制备得到的化合物i的手性hplc谱图，其中，手性hplc谱图的数据报告如表3：
[0086]
表3
[0087][0088]
实施例2至实施例6
[0089]
实施例2～6参照实施例1中的步骤a)，其不同点在于第一反应溶剂，第一反应温度和/或第一反应时间的差异，详见表4。
[0090]
实施例2～6中，步骤a)反应18小时(第一反应时间)后，检测反应液中相关物质的含量，结果见表4。
[0091]
表4
[0092]
实施例第一反应溶剂第一反应温度化合物iv含量化合物ii含量实施例2四氢呋喃45℃90％2％
实施例3四氢呋喃25℃55％38％实施例4四氢呋喃-5℃0.2％97％实施例5甲苯-5℃43％51％实施例6乙腈-5℃4％93％
[0093]
实施例7至实施例11
[0094]
实施例7～11参考实施例1的步骤b)，其中，实施例7为实施例2的后续反应，实施例8为实施例3的后续反应，实施例9为实施例4的后续反应，实施例10为实施例5的后续反应，实施例11为实施例6的后续反应；其不同点在于步骤b)中第二反应溶剂，第二反应温度和/或第二反应时间的差异，详见表5。
[0095]
实施例7～11中，步骤b)反应24小时(第二反应时间)后，检测反应液中相关物质的含量，结果见表5。
[0096]
表5
[0097][0098]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种莱博雷生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：b)化合物ii和化合物iii在第二反应溶剂中发生反应，得到式i所示的莱博雷生；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述第二反应溶剂选自有机溶剂，所述有机溶剂选自乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃或乙腈。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述反应的反应温度为-5℃-40℃，优选为10℃-35℃。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于所述反应的反应时间为1h-48h，优选12-24h。5.一种如式ii所示的化合物：6.一种化合物ii的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a)化合物iv、化合物v和化合物vi在第一反应溶剂中发生反应，得到化合物ii；7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述第一反应溶剂选自有机溶剂，所述
有机溶剂选自乙腈、二氧六环、乙二醇二甲醚、吡啶、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃或乙腈。8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于所述反应的反应温度为-15℃-10℃，优选为-10℃-5℃。9.根据权利要求6-8任一项所述的方法，其特征在于所述反应的反应时间为1h-48h，优选为4-24h。10.一种莱博雷生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：通过如权利要求6～9任一项所述的步骤a)制备得到化合物ii；通过如权利要求1～4任一项所述的步骤b)制备得到式i所示的莱博雷生；11.如权利要求10中所述一种莱博雷生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：步骤a)制备得到化合物ii不经分离直接用于步骤b)。

技术总结
本发明提供了一种制备莱博雷生的方法，其包括以下步骤：以化合物II和化合物III为原料在第二反应溶剂中发生反应，得到莱博雷生的步骤。本发明还提供了化合物II的制备方法，本发明制备得到的化合物II为Oxyma活性酯中间体，其反应活性高，是一种安全且非爆炸性辅助亲核体，本发明避免使用传统的HOBt，HOAt等活化剂，消除了安全隐患；采用本发明方法制备莱博雷生，反应更安全高效，所得产物的消旋率更低。所得产物的消旋率更低。所得产物的消旋率更低。所得产物的消旋率更低。


技术研发人员：沈冀钧 程虎 胡存良 何先亮 黄鲁宁 陶安平 顾虹
受保护的技术使用者：上海科胜药物研发有限公司
技术研发日：2022.03.25
技术公布日：2023/10/7