莱博雷生及其中间体化合物的制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别是涉及莱博雷生及其中间体化合物的制备方法。


背景技术：

2.失眠是指患者对睡眠时间和(或)质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。根据 失眠症国际诊断标准以及流行病学研究，全世界至少有6％的人遭受失眠和睡眠紊乱。
3.莱博雷生(lemborexant)，是食欲素受体ox1和食欲素受体ox2的双重抑制剂，化学名 称为：(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-n-(5-氟代吡啶-2-基)环丙 烷甲酰胺，其结构式如式(i)所示：
[0004][0005]
现有技术中，通常通过酰溴中间体或酰氯中间体制备莱博雷生，其反应收率低。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种莱博雷生及其中间体化合物的制备方法，莱博雷生的化学 名称为(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟代苯基)-n-(5-氟代吡啶-2-基)环 丙烷甲酰胺。具体技术方案如下：
[0007]
本发明第一方面提供一种莱博雷生的制备方法，包括以下步骤：
[0008]
b)化合物(ii)与化合物(iii)在第二反应溶剂中，缚酸剂作用下发生反应，生成式(i) 所示的莱博雷生；
[0009][0010]
在本发明的一些实施方案中，所述第二反应溶剂选自有机溶剂或有机溶剂与碱性
水溶 液的混合溶剂；所述有机溶剂选自芳族烃溶剂、卤代烃溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。
[0011]
在本发明的一些实施方案中，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃；所述碱性水 溶液为碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。
[0012]
在本发明的一些实施方案中，所述第二反应溶剂为甲苯或甲苯与饱和碳酸氢钠水溶液 的混合溶剂。
[0013]
在本发明的一些实施方案中，所述甲苯与饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为2:1～1:2，优 选1:0.8～1:1。
[0014]
在本发明的一些实施方案中，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、4-二 甲氨基吡啶和三乙醇胺中的至少一种，优选为吡啶；所述缚酸剂的体积为第二反应溶剂体积 的5～15％，优选为8～12％。
[0015]
本发明第二方面提供了一种莱博雷生中间体化合物(ii)：
[0016][0017]
本发明第三方面提供了一种化合物(ii)的制备方法，包括以下步骤：
[0018]
a)化合物(iv)与化合物(v)在第一反应溶剂中反应，缚酸剂作用下发生反应，生 成化合物(ii)；
[0019][0020]
在本发明的一些实施方案中，所述第一反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、 四氢呋喃、二氧六环、乙腈和丙酮中的至少一种，优选为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃，更优 选为甲苯；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺 中的至少一种，优选为吡啶；所述缚酸剂的体积为述第一反应溶剂的1～10％，优选为4～5％。
[0021]
在本发明的一些实施方案中，所述化合物(ii)的制备方法，其还包括生成化合物(ii) 后，向反应液中加入稀酸水溶液去除水溶性杂质的步骤。
[0022]
本发明第四方面提供一种莱博雷生的制备方法，包括以下步骤：
[0023][0024]
a)化合物(iv)与化合物(v)在第一反应溶剂中反应，生成化合物(ii)；
[0025]
b)化合物(ii)与化合物(iii)在第二反应溶剂中发生缩合反应，生成式(i)所示的 莱博雷生。
[0026]
在本发明的一些实施方案中，所制备的化合物(ii)不经分离直接用于与化合物(iii) 在第一反应溶剂中发生缩合反应，生成式(i)所示的莱博雷生。
[0027]
本发明采用的中间体化合物(ii)与hobt、hoat等活性脂以及酸酐相比，具有更好 的反应活性，其与化合物(iii)进行缩合反应，反应条件简单温和，副反应少，后处理容易， 收率高，适合莱博雷生的工业化生产；本发明采用化合物(v)，即三氟均三嗪作为羧基活 化试剂，将化合物(iv)转化为中间体化合物(ii)，副反应少，不但能避免将化合物(iv) 转化为酰溴中间体时容易生成的副产物三苯氧磷，还能避免将化合物(iv)转化为酰氯中间 体时容易生成二氯代中间体，避免后续制备莱博雷生时副产物的产生。
附图说明
[0028]
图1为实施例1的步骤a反应完成的反应液的lc-ms图。
[0029]
图2为实施例1的莱博雷生的核磁氢谱图(dmso-d6)。
[0030]
图3为实施例1的莱博雷生的红外谱图。
[0031]
图4为实施例1的莱博雷生的hplc纯度谱图。
[0032]
图5为实施例1的莱博雷生的hplc光学纯度谱图。
[0033]
图6为实施例1的莱博雷生的对映异构体定位图。
[0034]
图7为对比例2副产物(viii)的质谱图。
[0035]
图8为对比例2副产物(viii)的核磁氢谱谱图(dmso-d6)。
具体实施方式
[0036]
为了使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施案例，对本发明 进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解对本发明的技术内容。应理解，以 下实施例用于对本发明的进一步说明，但是并不仅限于此。本领域的技术人员根据本发明 的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述实施例具体的 工艺参数等也仅是合适范围中的一个案例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做出合 适的范围内选择，而并非要限定于以下实施例的具体数值。
[0037]
本发明叙述的所有范围包括列举两个值之间的范围的那些端点。不管是否指出，本发明 所列举的所有值包括用于测量该值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程 度，当没有记载所述误差程度是，本发明所列举的所有值及包含所记载值的
±
10％的范围。
[0038]
在本发明中，如无另外说明，％是重量/重量(w/w)的百分数。
[0039]
本发明第一方面提供了一种莱博雷生的制备方法，包括以下步骤：
[0040]
b)化合物(ii)与化合物(iii)在第二反应溶剂中发生反应，生成式(i)所示的莱博 雷生；
[0041][0042]
在本发明中，发明人发现，采用中间体化合物(ii)，活性适中，可与2-氨基-5-氟代吡 啶直接缩合生成莱博雷生，收率可以达到85％；反应条件简单，合成过程副反应少，后处理 容易，适合用于莱博雷生的工业化生产。
[0043]
在本发明的一些实施方案中，第二反应溶剂选自有机溶剂或有机溶剂与碱性水溶液的 混合溶剂；所述有机溶剂选自芳族烃溶剂、卤代烃溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。
[0044]
本发明中，芳族烃溶剂包括但不限于甲苯、氯苯、二甲苯、乙苯，优选地为甲苯；卤代 烃溶剂包括不限于二氯甲烷、二氯乙烷，优选地为二氯甲烷；醚类溶剂包括但不限于四氢呋 喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚、异丙 醚、叔丁基甲醚，优选地为四氢呋喃。
[0045]
在本发明的一些实施方案中，碱性水溶液的ph值为8～12，例如ph值为8、9、10、 11、12或其间的任意范围。
[0046]
在本发明的一些实施方案中，碱性水溶液为碳酸钠水溶液，例如：1％、2％、3％、4％、 5％、6％、7％、8％、9％、10％、饱和的碳酸钠水溶液或其间任意范围的碳酸钠水溶液。
[0047]
在本发明的一些实施方案中，所述碱性水溶液为碳酸氢钠水溶液，例如：1％、2％、3％、 4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、饱和碳酸氢钠水溶液或其间任意范围的碳酸氢钠水溶 液。
[0048]
在本发明的一些实施方案中，第二反应溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃。
[0049]
在本发明的一些实施方案中，第二反应溶剂为甲苯与饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂， 其中甲苯与饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为2:1～1:2，例如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、 1:1、1:1.5、1:2或其间任意范围，例如1:0.8～1:1。
[0050]
本发明中缚酸剂指能起到中和酸的作用试剂。
[0051]
在本发明的一些实施方案中，步骤b)中，缚酸剂选自三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙 胺、4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺中的至少一种，优选为吡啶。所述缚酸剂的体积为第二反应 溶剂体积的5～15％，优选为8～12％，例如8％、8.5％、9％、9.5％、10％、10.5％、11％、11.5％、 12％、13％、14％、15％。
[0052]
在本发明的一些实施方案中，化合物(ii)与化合物(iii)的摩尔为1:1～1:1.5；例如， 1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。
[0053]
在本发明中，反应时间和反应温度只要能实现本发明的目的即可。例如，反应温度可以 为-20～75℃，反应时间可以为1-96h；优选反应温度为0～5℃，反应时间1-5h，例如1h、2h、 3h、4h、5h或其间的任意范围。
[0054]
本发明第二方面提供了一种莱博雷生中间体化合物(ii)：
[0055][0056]
本发明第三方面提供了一种化合物(ii)的制备方法，包括以下步骤：
[0057]
a)化合物(iv)与化合物(v)在第一反应溶剂中，缚酸剂作用下发生反应，生成中 间体化合物(ii)；
[0058][0059]
在本发明的一些实施方案中，所述第一反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、 四氢呋喃、二氧六环、乙腈和丙酮中的至少一种，优选为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃，更优 选为甲苯。
[0060]
在本发明的一些实施方案中，步骤a)中的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙 胺、4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺中的至少一种，优选为吡啶。所述缚酸剂的体积为述第一反 应溶剂的1～10％，优选为4～5％。例如4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、 8.5％、9％、9.5％、10％。
[0061]
在本发明中，上述生成中间体化合物(ii)的反应过程中，化合物(iv)与化合物(v) 的摩尔比为1:1或者1:1.5，例如，1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。反应时间和反应 温度只要能实现本发明的目的即可。例如，反应温度可以为-20-75℃，反应时间可以为1-96h， 优选反应温度0-15℃，反应时间2-5h。
[0062]
发明人发现，虽然酰溴中间体、酰氯中间体的活性更高，但是酰溴中间体、酰氯中间体 的制备过程容易出现一些问题，难以用于莱博雷生的工业生产。例如，制备酰溴中间体一般 都是自由基反应，其副产物为难以除去的三苯氧磷，其反应机理如下：
[0063][0064]
发明人还发现，采用草酰氯或氯化亚砜为酰氯化试剂，将化合物(iv)转化为酰氯中间 体(vi)时，前者可能由于反应碳化，收率急剧降低，后者则容易生成二氯代中间体(vii)， 从而导致将制备的中间体直接进入缩合反应制备莱博雷生时，容易生成副产物(viii)。而副 产物(viii)经fda官方认证软件模拟为基因毒杂质。并且，由于酰氯中间体的活性高，酰氯 中间体制备莱博雷生的过程中很容易生成二取代副产物(ix)；该副产物溶解度差，较难去 除。
[0065][0066]
发明人最终发现，采用化合物(v)，即三氟均三嗪作为羧基活化试剂，制备得到中间 体化合物(ii)，能够避免上述制备酰溴中间体和酰氯中间体反应出现的问题。并且，相对于 hobt、hoat等活性脂以及酸酐，中间体化合物(ii)具有更好的反应活性，用于合成莱 博雷生的效果良好。
[0067]
在本发明的一些实施方案中，还包括生成化合物(ii)后，向反应液中加入稀酸水溶液 去除水溶性杂质的步骤。
[0068]
本发明第四方面提供一种莱博雷生的制备方法，包括以下步骤：
[0069]
a)化合物(iv)与化合物(v)在第一反应溶剂中反应，生成化合物(ii)；
[0070]
b)化合物(ii)与化合物(iii)在第二反应溶剂中发生缩合反应，生成式(i)所示的 莱博雷生。
[0071][0072]
在本发明的一些实施方案中，步骤a)所制备的化合物(ii)不经分离直接用于与化
合 物(iii)在第二反应溶剂中发生反应，生成式(i)所示的莱博雷生。
[0073]
在本发明中，第一反应溶剂和第二反应溶剂可以相同或不相同。
[0074]
实施例
[0075]
以下，举出实施例来对本技术的实施方式进行更具体地说明。各种的试验及评价按照下 述的方法进行。
[0076]
hplc法：
[0077]
实施例中采用高效液相色谱法(hplc)对反应进程进行监控，或者对产物的纯度进行 分析。高效液相色谱法(hplc)以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的 单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分 被分离后，进入检测器进行检测，实现对试样成分的分析，色谱条件如下表1：
[0078]
表1
[0079][0080]
ee值测量：
[0081]
实施例中产物手性分子的两个对映体中，各对映体都把平面偏振光旋转到一定的角度， 其数值相同但方向相反，这种性质称为光学活性。产物的对映体组成以术语“对映体过量 (enantiomeric excess)”或“ee值”来描述，表示一个对映体对另一个对映体的过量，
通常用 百分数表示。
[0082]
实施例中采用高效液相色谱法(hplc)测量产物的ee值。
[0083]
如无特别说明，本发明的原料及试剂可获得经市售，如化合物(v)三氟均三嗪购自上 海毕得医药科技股份有限公司；2-氨基-5-氟吡啶购自阜新金特莱氟化学有限公司；吡啶试 剂、碳酸氢钠、碳酸钠购自国药控股有限公司。
[0084]
化合物iv((1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲酸的制 备为公司自制，具体反应步骤如下：
[0085]
在反应瓶中将302g((1r,2s)-2-((2,4-二甲基嘧啶-5-基氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲 醇溶于2000ml叔丁醇和1200ml水，加入150g碳酸氢钠、15g碳酸钠、7.5g 2,2,6,6,-四甲 基哌啶-氮-氧化物(tempo)，充分搅拌。反应瓶外温度降至-10℃。滴加次氯酸钠水溶液 (2.2eq，2200ml)，水相ph＝9，保持反应体系温度为-5-3℃。滴加完毕后，于0℃反应12h。 滴加淬灭试剂(280g亚硫酸钠和150g氢氧化钠溶于1500ml水)，保证滴加时温度不超过 25℃，滴加结束后升温至60℃搅拌0.5h，溶液澄清，水相ph＝9.5。静置后分液去除水相。 浓缩有机相至约800ml体积，加入1l的氢氧化钠水溶液(浓度为10％)，调节ph》13.5，用 叔丁基甲醚萃取水相，分液除去有机相，控制水相温度不超过10℃，加入3.1l浓盐酸(质 量分数》20％)，调节ph至1.5-2.5，过滤除去大部分水得到粘稠状固体，此固体溶于800ml 二氯甲烷，分液去除少量的水。浓缩有机相，用二氯甲烷脱带至水分含量低于0.05％，得到 类白色粉末状固体，加入400ml异丙醚，加热至回流剧烈搅拌热打浆，冷却后过滤得到295g 白色固体化合物(iv)((1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)环丙基)甲 酸。
[0086]
实施例1
[0087]
式(i)所示莱博雷生的制备
[0088][0089]
步骤a：在三口烧瓶中加入55g(1r，2s)-2-((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)
‑ꢀ
2-(3-氟苯基)环丙烷甲酸(式(iv)化合物)，溶于1l甲苯(第一反应溶剂)和40ml吡 啶(缚酸剂)的混合溶液，然后冷却至0℃。分三次加入23g新鲜活化的三氟均三嗪(式(iv) 化合物)后，在15℃下反应(第一反应温度)。取几滴反应液滴加入无水甲醇淬灭后，hplc 监测甲醇淬灭液中式(iv)化合物含量《1％，视为到达反应终点。反应时间约2小时(第一 反应时间)。
[0090]
步骤b：将上述到达反应终点的反应液缓慢滴加入680ml的0℃的0.5mol/l的稀盐酸 中，分液去除水相后，将得到的有机相加入0℃的含有500ml甲苯和400ml饱和碳酸氢钠 溶液的混合溶剂(第二反应溶剂)中、混合均匀后再滴加入20g的2-氨基-5-氟吡啶(化合 物(iii))和100ml吡啶(缚酸剂和催化剂)的混合溶液中。滴加完毕后，反应液在0-5℃ 下搅拌hplc监测到反应液中化合物(iv)含量《0.3％，视为反应完成，反应时间约为1小 时(第二反应时间)。分液，有机相用500ml的0.5mol/l的稀盐酸洗涤一次，350ml的饱和 食盐水洗涤一
次，无水硫酸钠干燥后，有机相浓缩至类白色固体无溶剂蒸出。再加入150ml 甲苯加热至容器外壁温度为95℃，加入100ml正庚烷，设定程序24小时降温至5℃。过滤、 烘干得到产物莱博雷生60g，收率为85％，纯度99.88％，ee 100％。
[0091]
图1(a-f)示出了实施例1中步骤a的反应到达反应终点时，甲醇淬灭的反应液的lc
‑ꢀ
ms图。其中，图1-a为液相色谱谱图，图1-b为离子流图，图1-c至图1-f分别为图1-b中 保留时间为2.289min、2.541min、2.713min和2.943min处离子流峰的质谱谱图。图1-b的 离子流峰及其相应质谱的数据报告如下表2：
[0092]
表2
[0093][0094]
结合图1-a至图1-f可以看到，实施例1中步骤a反应完成的反应液经甲醇淬灭后，主 要成分为中间体化合物(ii)的甲酯衍生物，其在图1-b中保留时间为2.541min，对应离子 流峰面积比例为94％，对应离子流峰的质谱图图1-d中ms为331.1[m+1]
+
，332.1[m+2]
+
。 说明采用化合物(v)，即三氟均三嗪作为酰氟化试剂，生成中间体化合物(ii)，反应过程 转化率高，副反应少，几乎无其他副产物或基因毒杂质生成。
[0095]
图2示出了实施例1的莱博雷生的核磁氢谱谱图1h-nmr(dmso-d6)。
[0096]
图3示出了实施例1的莱博雷生的红外谱图。
[0097]
图4示出了实施例1的莱博雷生的hplc纯度谱图，其中hplc纯度谱图的数据报告 如下表3：
[0098]
表3
[0099][0100]
可以看到，图4中莱博雷生的保留时间为18.015min，对应的峰面积比例为99.88％，说 明产物莱博雷生的hplc纯度为99.88％。
[0101]
图5示出了实施例1的莱博雷生的hplc光学纯度谱图；其中，hplc光学纯度谱图的 数据报告如下表4：
[0102]
表4
[0103][0104]
图6示出了产物莱博雷生的对映异构体的定位图。结合图5和图6可知，图4中莱博 雷生的保留时间为10.209min，图6中莱博雷生的对映异构体的保留时间为10.307min，而 图5在保留时间10.307min处没有峰出现，说明实施例1制备的莱博雷生为式(i)所示的 单一构型化合物，不含有其对映异构体，即实施例1制备的莱博雷生的ee值为100％。
[0105]
实施例2至实施例8
[0106]
实施例2～8参照实施例1的制备方法，不同之处在于所采用的第一反应溶剂和第二反 应溶剂，具体见下表5。
[0107]
实施例2～8所得莱博雷生的收率、纯度及ee值见表5。
[0108]
表5
反应24小时后，浓缩去除溶剂二氯甲烷和反应物氯化亚砜，将该浓缩液溶于80ml四氢呋 喃中，缓慢滴入45℃的化合物(iii)与30ml二异丙基乙胺的四氢呋喃溶液中，滴完反应1 小时，直接加入200ml冰水混合物中，再用100ml乙酸异丙酯提取，浓缩得粗品，粗品经 柱层析纯化得到化合物(viii)，收率22％。其质谱图如图7所示，核磁氢谱谱图如图8所 示。
[0115]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因 此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在 不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种莱博雷生的制备方法，其特征在于包括以下步骤：b)化合物(ii)与化合物(iii)在第二反应溶剂中，缚酸剂作用下发生反应，生成式(i)所示的莱博雷生；2.根据权利要求1所述莱博雷生的制备方法，其特征在于所述第二反应溶剂选自有机溶剂或有机溶剂与碱性水溶液的混合溶剂；所述有机溶剂选自芳族烃溶剂、卤代烃溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。3.根据权利要求2所述莱博雷生的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃；所述碱性水溶液为碳酸钠水溶液或碳酸氢钠水溶液。4.根据权利要求2所述莱博雷生的制备方法，其特征在于所述第二反应溶剂为甲苯或甲苯与饱和碳酸氢钠水溶液的混合溶剂。5.根据权利要求4所述莱博雷生的制备方法，其特征在于所述混合溶剂中，甲苯与饱和碳酸氢钠水溶液的体积比为2:1～1:2，优选1:0.8～1:1。6.根据权利要求2所述的莱博雷生的制备方法，其特征在于所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺中的至少一种，优选为吡啶；所述缚酸剂的体积为第二反应溶剂体积的5～15％，优选为8～12％。7.一种莱博雷生中间体化合物(ii)，8.一种化合物(ii)的制备方法，其特征在于包括以下步骤：a)化合物(iv)与化合物(v)在第一反应溶剂中，缚酸剂作用下发生反应，生成化合物(ii)；
9.根据权利要求8所述化合物(ii)的制备方法，其特征在于所述第一反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、四氢呋喃、二氧六环、乙腈和丙酮中的至少一种，优选为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃，更优选为甲苯；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶和三乙醇胺中的至少一种，优选为吡啶；所述缚酸剂的体积为述第一反应溶剂的1～10％，优选为4～5％。10.根据权利要求9所述化合物(ii)的制备方法，其特征在于还包括生成化合物(ii)后，向反应液中加入稀酸水溶液去除水溶性杂质的步骤。11.一种莱博雷生的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：通过如权利要求8～10任一项所述的步骤a)制备得到化合物(ii)；通过如权利要求1～6任一项所述的步骤b)制备得到式(i)所示的莱博雷生；

技术总结
本发明提供了式(I)所示的莱博雷生及其中间体化合物(II)的制备方法。化合物(II)与2-氨基-5-氟代吡啶在缚酸剂作用下发生反应，生成式(I)所示的莱博雷生。本发明提供的中间体化合物(II)活性适中。本发明的反应条件简单温和，收率高，副反应少，后处理容易，适合用于莱博雷生的工业化生产。博雷生的工业化生产。博雷生的工业化生产。博雷生的工业化生产。


技术研发人员：沈冀钧 程虎 穆永乐 何先亮 黄鲁宁 陶安平 顾虹
受保护的技术使用者：上海奥博生物医药股份有限公司
技术研发日：2022.03.25
技术公布日：2023/10/7