包含左氧氟沙星和酮咯酸的眼用组合物、其制备方法和用途与流程

包含左氧氟沙星和酮咯酸的眼用组合物、其制备方法和用途
1.本发明技术领域
2.本发明涉及稳定的包含治疗有效量的抗生素左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和治疗有效量的非类固醇抗炎和止痛药酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分的眼用组合物、其制备方法及其在治疗眼部感染和炎症状态、特别是结膜炎中的用途。
3.发明背景
4.眼部感染可以是浅表的(结膜炎)或深层的(角膜炎)，并且需要使用抗生素、抗炎药，且有时需要使用止痛药。
5.结膜炎是一种众所周知的眼病，其涉及由于眼区外部组织感染引起的发红、脓性分泌物和肿胀。这些表现决定了烧伤的疼痛症状，在严重的情况下，即使在药物治疗的存在下，也可以持续几天。结膜炎与可以是细菌或病毒的感染相关，并且这种病理学的严重程度范围从轻度到非常严重，直到未治疗病例中的视力损耗。
6.用于细菌性结膜炎的常规治疗包含向每只眼睛施用抗生素滴眼剂至多每天8次，至少在治疗的第一天。在细菌感染的情况下，通常推荐结膜拭子来鉴定细菌物种和菌株，以便开据针对相关细菌物种的最有效的抗生素滴眼剂处方。
7.如果感染与明显的炎性现象相关，则治疗可以包括与抗生素一起施用的类固醇抗炎化合物。在最严重的情况下，一线治疗通常基于单独或联合施用包含抗生素和皮质类固醇的滴眼剂。
8.市场上已经存在几种组合产品，其包含皮质类固醇以及抗感染药物，例如alcon的包含妥布霉素和地塞米松的和allergan的包含磺胺醋酰钠和醋酸泼尼松龙的然而，由于使用皮质类固醇引起的许多副作用，例如病毒/真菌/细菌感染过程的延长乃至其由于皮质类固醇引起的免疫抑制而恶化，现有技术在包含抗感染药与皮质类固醇的这种组合方面遇到了实质性困难。
9.存在几种非类固醇抗炎药用于治疗眼部炎症，具有更大或更小的疼痛缓解能力，但除酮咯酸外，没有一种具有强烈的止痛作用，其在疼痛感知的神经通路水平起到中枢作用，这是特别有益的，因为眼睛是高度神经支配的组织。
10.酮咯酸是属于nsaid(非类固醇抗炎药)类别的分子，并且通常以与氨丁三醇成盐的形式使用。酮咯酸氨丁三醇是白色或几乎白色的结晶粉末，分子量为376.4g/mol。其溶解度特性显示ph依赖性趋势，在ph值＞6.0时显著增加。
11.在常见的临床实践中，开处方用酮咯酸滴眼剂治疗以抵消由浅表眼损伤引起的疼痛。目前市场上的酮咯酸氨丁三醇滴眼剂(allergan的)的剂量通常涉及在白内障手术前24小时开始用3至4滴0.5％w/v溶液治疗每只眼睛3-4周。
12.左氧氟沙星是氟喹诺酮抗生素。它具有361.4g/mol的分子量，并且难溶于水，但具有足够的亲脂性以渗透眼睛。左氧氟沙星具有广谱活性和相当长的作用持续时间。最近的研究表明，它以高于最小抑制浓度(mic)的水平保留在眼中超过6小时。
13.目前市场上的左氧氟沙星滴眼剂(santen的)的剂量通常涉及在每只眼睛中以在前2天8滴和在剩余3天4滴的量施用0.5％溶液，总计28滴。
14.然而，用于同时治疗眼部炎症和感染(特别是在眼部手术之前和之后)的包含抗生素和非类固醇抗炎药(nsaid)的贮存稳定的眼用溶液尚未在市场上获得，这归因于这样的组合在其活性成分的相容性和贮存稳定性方面不令人满意的事实。
15.因此，仍然需要撮供一种贮存稳定的水性眼用组合物，其包含抗生素与非类固醇抗炎药(nsaid)，用于同时治疗眼睛的炎症和感染，特别是在眼睛手术之前和之后，其中所述成分在它们的有效性方面以及在它们的稳定性方面不会彼此不利地影响乃至发生化学反应，而化学反应可能产生不期望的副产物。
16.发明概述
17.因此，本发明的目的在于提供贮存稳定的用于眼部施用的水性药物组合物，其包含左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或衍生物作为第一种活性成分和酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，该药物组合物克服了现有技术的缺陷。
18.本发明的另一个目的在于提供贮存稳定的眼用溶液，其包含左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，所述眼用溶液是安全和有效的，具有足够的贮存期限和良好的药物技术性质。
19.此外，本发明的另一个目的在于提供合适的制备贮存稳定的用于眼部施用的水性药物组合物的方法，该药物组合物包含左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或衍生物作为第一种活性成分和酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，该药物组合物是有效且可再现的。
20.根据本发明的上述目的，提供水溶液形式的稳定的眼用组合物，其包含治疗有效量的抗生素左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和治疗有效量的非类固醇抗炎和止痛药酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，其中所述第一种活性成分约为0.4-约0.9％w/v，且所述第二种活性成分约为0.4-约0.9％w/v，其中重量/体积百分比表示为g/100ml单位，其中所述组合物具有约7.5-约8.5的ph值。
21.根据本发明的另一个实施方案，提供了制备水溶液形式的稳定的眼用组合物的方法，该水溶液包含治疗有效量的抗生素左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和治疗有效量的非类固醇抗炎和止痛药酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，其中所述第一种活性成分约为0.4-约0.9％w/v，且所述第二种活性成分约为0.4-约0.9％w/v，其中重量/体积百分比表示为g/100ml单位，其中所述方法包含下列步骤：
22.(a)将选自张度剂、螯合剂和/或防腐剂的赋形剂的至少一种溶于注射用水；
23.(b)将总量的酮咯酸或其盐或衍生物加入到步骤(a)得到的溶液中，并且搅拌适当的时间，直至完全溶解，并且用合适的盐酸或氢氧化钠溶液将ph调节至约8.5-约9.5的值；
24.(c)将总量的左氧氟沙星或其衍生物加入到步骤(b)得到的溶液中，并且搅拌至完全溶解；
25.(d)用合适的盐酸或氢氧化钠溶液将最终溶液的ph调节至约7.5-约8.5的ph值，优
选7.7-8.5，更优选7.9-8.3，且最优选8.0。
26.此外，根据本发明的另一个实施方案，提供了制备水溶液形式的稳定的眼用组合物的方法，该水溶液包含治疗有效量的抗生素左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和治疗有效量的非类固醇抗炎和止痛药酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，其中所述第一种活性成分约为0.4-约0.9％w/v，且所述第二种活性成分约为0.4-约0.9％w/v，其中重量/体积百分比表示为g/100ml单位，其中所述方法包含下列步骤：
27.(a)将选自张度剂、螯合剂和/或防腐剂的赋形剂的至少一种溶于注射用水；
28.(b)将总量的左氧氟沙星或其盐或衍生物加入到步骤(a)得到的溶液中，并且搅拌合适的时间，直至完全溶解，并且用合适的盐酸或氢氧化钠溶液将ph调节至约8.5-约9.5的值；
29.(c)将总量的酮咯酸或其盐或衍生物加入到步骤(b)得到的溶液中，并且搅拌至完全溶解；
30.(d)用合适的盐酸或氢氧化钠溶液将最终溶液的ph调节至约7.5-约8.5的ph值，优选7.7-8.5，更优选7.9-8.3，且最优选8.0。
31.将本发明的另外优选的实施方案定义在从属权利要求2-8和11-15中。
32.本发明的其他目的和优点鉴于如下详细描述对于本领域技术人员将变得显而易见。
33.发明详述
34.出于本发明的目的，包含左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或衍生物作为第一种活性成分和酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种成分的用于眼部施用的水性药物组合物被认为是“稳定的”，条件是两种所述成分在储存期间比它们本身和/或在已知的药物组合物中沉淀得更少或更缓慢。
35.如果赋形剂促进所述活性成分的降解，也就是说，如果与所述活性成分本身的沉淀相比，所述活性成分在所述赋形剂存在下沉淀更多或更快，则认为所述赋形剂与两种所述活性成分或其盐“不相容”。术语“不相容性”、“相容的”和“相容性”相应地定义。
36.本发明的目的在于开发在一个单位剂型中包含左氧氟沙星和酮咯酸的组合的滴眼剂制剂，以实现强的治疗效果并确保患者在治疗眼部感染和/或炎症中的依从性和便利性。在此范围内，制备了几种不同的眼用溶液并研究了它们的稳定性。在这些研究中，在产品贮存期间，在大多数测试的活性成分浓度范围内，甚至使用添加剂如增溶剂/表面活性剂，观察到固体沉淀形成。
37.已经令人惊讶地发现，本发明的目的通过在制造过程期间和成品中的各个步骤中调节活性成分的浓度和混合物的ph值，并通过控制活性成分添加的顺序来实现，以防止沉淀形成并改善两种活性成分的物理化学稳定性。克服该技术障碍使得能够制备贮存稳定的包含有效量的左氧氟沙星和酮咯酸的组合物。
38.因此，在第一方面，本发明提供了水溶液形式的稳定的眼用组合物，其包含0.4-约0.9％w/v的左氧氟沙星和约0.4-约0.9％w/v的酮咯酸氨丁三醇，以重量/体积单位(g/100ml)表示。在本发明的眼用组合物中，左氧氟沙星可以以不同的溶剂化物或水合程度使用，优选以半水合物使用。
39.在一个优选的实施方案中，所述组合物包含约0.5％w/v的左氧氟沙星和约0.5％w/v的酮咯酸氨丁三醇。除了左氧氟沙星和酮咯酸之外，本发明的组合物还可以包含适用于滴眼剂制剂的赋形剂，优选张度剂、螯合剂、增溶剂/表面活性剂、ph缓冲剂或调节剂和防腐剂。在一个优选的实施方案中，组合物彼此独立地包含：氯化钠作为张度剂；edta二钠作为螯合剂；苯扎氯铵作为防腐剂；调节ph值的氢氧化钠或盐酸。
40.为了实现产品的稳定性，优选将组合物的ph值调节在约7.5-约8.5的范围内。发现在该ph范围之外，无论是否添加表面活性剂/增溶剂，在产品贮存期间都可能形成沉淀。当ph设定在约7.7-约8.5的范围内，特别是约ph 8.0时，不添加表面活性剂和/或增溶剂的组合物的稳定性进一步得到增加。
41.在本发明的第一个基础研究中，发现在配制包含左氧氟沙星和酮咯酸氨丁三醇的眼用溶液的过程中，当组合物的ph低于7.5时，出现意外的稳定性问题，其中观察到沉淀，这揭示出两种api在较低的ph值下是不相容的。将ph增加至7.7或更高，直至ph 8.5，获得了在不存在沉淀方面的最佳结果，其中在ph 8.0左右具有特别良好的结果。
42.此外，注意到在整个药物成分的添加过程中，溶液的ph在加入左氧氟沙星之前降至约5.3。根据本发明，令人惊讶地发现，通过在制造过程的中间添加中间ph调节步骤至更高的ph值，优选8.5-9.5，产品的稳定性显著改善。此外，与反向顺序相比，步骤(b)和(c)中酮咯酸和左氧氟沙星添加的顺序显然增加了终产物的总体稳定性的稳健性。
43.本发明的眼用组合物用于制备滴眼剂。为此目的，用滴眼剂溶液灌装适合眼科使用的预灭菌容器，任选地在无菌条件下用滴管和螺帽密封容器。容器可以是单剂量或多剂量的，优选塑料瓶，优选不透明瓶，优选由聚乙烯制成并配备有ldpe滴管和聚乙烯螺帽。瓶子可以容纳至多10ml，优选地介于2.5和10ml之间，并且更优选地介于4与6ml之间。
44.在另一方面，本发明涉及眼用组合物在眼科手术且特别是白内障手术之前或之后治疗性或预防性治疗眼睛的感染和/或炎性状态，特别是任选地与细菌或病毒来源的感染相关的结膜炎中的用途。
45.以下实施例示例了本发明的优选实施方案，而不限制本发明的范围或精神：
实施例
46.实施例1-api左氧氟沙星和酮咯酸氨丁三醇的相容性研究
47.表1：在水中包含0.5％左氧氟沙星和0.5％酮咯酸氨丁三醇的组合物
48.成分浓度(mg/ml)功能左氧氟沙星半水合物5.12(5.00基于无水)活性成分，抗感染药酮咯酸氨丁三醇5.00活性成分，nsaid氢氧化钠或盐酸适量至表2ph调节剂注射用水适量1ml媒介物
49.除非另有说明，否则该方法中的所有步骤均在室温下进行。
50.根据以下方法制备本发明实施例1的制剂：将注射用水加入配混容器中，并在搅拌下加入酮咯酸氨丁三醇总量，当达到完全溶解时，加入左氧氟沙星半水合物，并根据需要加入注射用水至灌装体积。用校准的ph计测量溶液的最终ph值，并且如果需要，通过使用盐酸或氢氧化钠溶液将其调节至表2的ph值。结果如下所示(表2)。
51.表2：实施例1的制剂的外观监测
52.最终ph在30天的结果6.0沉淀6.5沉淀7.0沉淀7.5澄清8.0澄清
53.沉淀的存在表明两种活性成分显然彼此相容，条件是溶液ph为7.5或更高。
54.制备还包含其他赋形剂(例如防腐剂、螯合剂和张度剂)的各种组合物以研究它们对沉淀形成的影响。
55.实施例2-包含0.5％左氧氟沙星和0.5％酮咯酸氨丁三醇的组合物1和2
56.表3：本发明的组合物1和组合物2
[0057][0058]
除非另有说明，否则该方法中的所有步骤均在室温下进行。
[0059]
根据以下制备方法制备本发明的组合物1和组合物2：将总量的约90％的注射用水加入配混容器中，并在搅拌下加入总量的赋形剂氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和苯扎氯铵直至完全溶解。随后，在搅拌下加入酮咯酸氨丁三醇直至完全溶解。然后，加入左氧氟沙星半水合物，并根据需要加入剩余量的注射用水至灌装体积。测量溶液的最终ph，并且如果需要，通过使用盐酸或氢氧化钠溶液将组合物1调节至约6.5的ph值，并且将组合物2调节至ph 7.5。
[0060]
在监测时，ph值7.5的组合物2在30天的整个观察期内是澄清的，而观察到ph值6.5
的滴眼剂组合物1在制备后不久表现出沉淀。为了逆转该结果，本发明的发明人发现，当通过添加合适的电解质将最终ph值逐渐调节至ph 7.5或高于ph 7.5时，沉淀得到有效地溶解并且溶液变澄清。
[0061]
这些结果揭示出，尽管市售的左氧氟沙星制剂具有约6.0-6.8的ph并且酮咯酸制剂具有约6.8-7.4的ph，但两种活性成分的组合仅在不低于7.5的ph值下呈现稳定性。具有甚至更高ph值的研究表明，产品的理想最终ph应为约8.0，以改善长期稳定性。特别地，发现该组合物在ph 7.7和更高、至多8.5下越来越稳定，最佳结果在7.9-8.3的范围内，特别是在ph 8.0。
[0062]
实施例3-包含0.5％左氧氟沙星和0.5％酮咯酸氨丁三醇的组合物3、3a和3b(组合物3＝参比例)
[0063]
表4：包含0.5％左氧氟沙星和0.5％酮咯酸氨丁三醇的本发明的组合物3、3a和3b
[0064][0065][0066]
除非另有说明，否则该方法中的所有步骤均在室温下进行。
[0067]
根据以下制备方法制备本发明实施例3的组合物3、3a和3b：将总量的约90％的注射用水加入配混容器中，并在搅拌下加入总量的赋形剂氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和苯扎氯铵直至完全溶解。随后，在搅拌下加入酮咯酸氨丁三醇直至完全溶解，并获得溶液样品以使用校准的ph计测量ph值。加入适量的电解质，将主溶液的ph值调节至表5的ph值9.0、10.0和11.0。然后，加入左氧氟沙星半水合物，并根据需要加入剩余量的注射用水至灌装体积。测量溶液的最终ph，并且如果需要，通过使用盐酸或氢氧化钠溶液将组合物3的ph值调节至约8.0，将组合物3a的ph值调节至7.5，并且将组合物3b的ph值调节至7.7。然后使最终溶液
通过灭菌过滤器并灌装到塑料瓶中用于眼用。
[0068]
本发明的组合物1、2、3、3a和3b强调了至少7.5、优选7.7并且更优选约8.0的ph值是两种api彼此相容的先决条件。在滴眼剂溶液的制备过程中，观察到包括酮咯酸氨丁三醇的几种制剂成分在加入左氧氟沙星之前产生温和的酸性环境，因此导致两种api在物理稳定性不利的ph环境中混合。为此，探索了引入中间ph调节步骤。在足够碱性的范围内测试了几种不同的ph值，以确保在溶液ph始终保持高于ph值7.5的同时将左氧氟沙星掺入溶液中。
[0069]
表5.以高中间ph值制造的组合物3、3a和3b的外观监测
[0070][0071]
星号＊表示在制备后约770天监测的结果。
[0072]
结果表明，无论最终ph值如何，处于或高于10.0的中间ph值对组合物3、3a和3b的稳定性均产生负面影响(参见表5)。即，当在制备过程中在加入左氧氟沙星之前将中间ph值调节至10.0或11.0时，该组合物在几个月后出现沉淀。因此，我们进一步研究了ph值在8.5与9.5之间的中间ph调节对产品稳定性的影响。
[0073]
因此，根据组合物3的制造方法，分别以8.5、9.0和9.5的中间ph值制造组合物3c、3d和3e，并且将所述组合物的瓶子暴露于长期稳定性研究(25
±
2℃/60
±
5％相对湿度)。12个月内的稳定性结果显示，当在添加第二种活性成分之前将溶液的中间ph值调节至8.5-9.5时，制剂是稳定的并且所有物理化学属性均符合验收标准(参见表6)。
[0074]
表6：组合物3c、3d和3e在长期条件下的稳定性结果(25
±
2℃、60
±
5％相对湿度)
[0075][0076]
bql表示低于定量限
[0077]
符合要求是指澄清溶液，基本上不含可见颗粒
[0078]
根据usp-nf 42-37《789》眼用溶液中的颗粒物质测量颗粒物质，其中它将颗粒物质的符合验收值定义为：对于＞10μm/ml，为50，对于＞25μm/ml，为5，并且对于＞50μm/ml，为2。
[0079]
实施例4-包含0.5％左氧氟沙星和0.5％酮咯酸氨丁三醇和聚山梨醇酯20作为增溶剂的组合物4
[0080]
表7：本发明的组合物4
[0081][0082]
除非另有说明，否则该方法中的所有步骤均在室温下进行。
[0083]
根据以下制备方法制备本发明实施例4的组合物4：将总量的约90％的注射用水加入配混容器中，并在搅拌下加入总量的赋形剂氯化钠、乙二胺四乙酸二钠和苯扎氯铵直至完全溶解。随后，在搅拌下加入酮咯酸氨丁三醇直至完全溶解，并将该阶段的ph值调节至约9.0。向溶液中加入适量的聚山梨醇酯20溶液以及剩余量的注射用水和左氧氟沙星半水合物。通过添加盐酸或氢氧化钠将最终产物的ph值调节至8.0。然后使最终溶液通过灭菌过滤器并灌装到塑料瓶中用于眼用。
[0084]
已经测试了具有除聚山梨醇酯20之外的各种增溶剂/表面活性剂的实施例4的组合物4，且结果显示，确保左氧氟沙星和酮咯酸的组合产品的稳定性的主要因素在于最终ph值。结果呈现在下表8中。事实上，在最终ph值7.5或更高，特别是在约7.7-约8.5的ph范围内，特别是约ph 8.0，不含增溶剂和/或表面活性剂的组合物表现出更好的稳定性，其中包含增溶剂和/或表面活性剂的所有溶液在几个月后表现出沉淀。表8中的结果进一步支持，溶液的最终ph值对产品的稳定性起关键作用，因为高ph值(例如ph值8.0或更高)甚至可以稳定在较低ph值下不稳定的包含增溶剂和/或表面活性剂的制剂。
[0085]
表8：具有不同增溶剂的本发明的组合物4的外观监测
[0086]
组合物4中使用的增溶剂最终ph 7.5最终ph 8.0无澄清溶液＊澄清溶液＊聚山梨醇酯20114天后沉淀澄清溶液＊辛基酚聚醚-40114天后沉淀624天后沉淀伯洛沙姆40750天后沉淀澄清溶液＊聚氧乙烯40硬脂酸酯39天后沉淀澄清溶液＊泰洛沙伯78天后沉淀澄清溶液＊聚氧乙烯-35蓖麻油106天后沉淀澄清溶液＊
[0087]
星号＊表示作为在制备后至少750天时监测的结果
[0088]
实施例5-包含0.5％左氧氟沙星和0.5％酮咯酸氨丁三醇的最终ph 8.5的组合物5
[0089]
表9：本发明的组合物5
[0090][0091][0092]
根据组合物3的制备方法制备本发明的实施例5的组合物5，将中间ph值调节至约9.0，并通过加入盐酸或氢氧化钠将最终产物的ph调节至8.5。
[0093]
使实施例5的组合物5的瓶子暴露于长期(25
±
2℃，60
±
5％相对湿度)稳定性研究。组合物5在3个月内的稳定性结果显示，所述左氧氟沙星和酮咯酸氨丁三醇的组合物在最终ph值8.5下也是稳定的(参见表10)，这表明更高的ph值可以适用于所述组合。然而，高于8.5的ph典型地不适用于眼用溶液中，因为由于与泪液的生理ph 7.4的高差异，可能出现对眼部施用的不良反应结果。
[0094]
表10：组合物5在长期条件下的稳定性结果(25
±
2℃，60
±
5％相对湿度)
[0095][0096]
符合要求是指澄清溶液，基本上不含可见颗粒
[0097]
根据usp-nf 42-37《789》眼用溶液中的颗粒物质测量颗粒物质，其中它将颗粒物质的符合验收值定义为：对于＞10μm/ml，为50，对于＞25μm/ml，为5，并且对于＞50μm/ml，为2。
[0098]
实施例6-包含不同浓度的左氧氟沙星半水合物和酮咯酸氨丁三醇的组合物3、6、7和8
[0099]
表11：本发明的组合物3、6、7和8
[0100][0101]
用较高浓度的活性成分进行研究，以进一步研究产品的稳定性。根据与组合物3相同的制造方法制备本发明的实施例6的组合物6、7和8，并将中间ph值调节至约9.0，并通过添加盐酸或氢氧化钠的任一种将最终产物的ph调节至8.0。
[0102]
将组合物3、6、7和8的瓶子暴露于长期(25
±
2℃，60
±
5％相对湿度)稳定性研究。组合物3、6、7和8在1个月内的稳定性结果表明，高浓度的api导致不稳定的产物(参见表12)，如根据颗粒物质数量的增加所确定的。
[0103]
表12：组合物3、6、7和8在长期条件(25
±
2℃，60
±
5％相对湿度)下的稳定性结果
[0104][0105]
bql表示低于定量限
[0106]
nd表示未检测到
[0107]
np表示未进行
[0108]
符合要求是指澄清溶液，基本上不含可见颗粒
[0109]
根据usp-nf 42-37《789》眼用溶液中的颗粒物质测量颗粒物质，其中它将颗粒物质的符合验收值定义为：对于＞10μm/ml，为50，对于＞25μm/ml，为5，并且对于＞50μm/ml，为2。
[0110]
实施例7-包含左氧氟沙星半水合物和酮咯酸氨丁三醇的不含防腐剂的组合物9
[0111]
表13：本发明的组合物9
[0112][0113]
根据与组合物3相同的制造方法制备本发明的实施例7的组合物9，但不添加任何防腐剂，并且将中间ph值调节至约9.0，并通过添加盐酸或氢氧化钠将最终产物的ph调节至8.0。
[0114]
将组合物9的瓶子暴露于长期(25
±
2℃，60
±
5％相对湿度)稳定性研究。组合物9在1个月内的稳定性结果(参见表14)是富有希望的，从而为不含防腐剂的组合物与合适的容器(特别设计用于贮存不含防腐剂的眼用溶液的单剂量或多剂量瓶)组合提供潜力。
[0115]
表14：组合物9在长期条件下的稳定性结果(25
±
2℃，60
±
5％相对湿度)
[0116][0117][0118]
nd表示未检测到
[0119]
符合要求是指澄清溶液，基本上不含可见颗粒
[0120]
使用本发明，观察到与增溶剂或其他赋形剂的使用无关，酮咯酸氨丁三醇和左氧氟沙星的组合仅在最终溶液的ph值为7.5-8.5的情况下保持稳定而不沉淀。此外，在制造过程期间将中间ph值调节到8.5与9.5之间的值，对最终产品的整体稳定性添加了稳健性。此外，两种活性成分显然仅当它们以至多约9.0mg/ml的特定量组合时在最终产品的7.5-8.5的ph值下是相容的。
[0121]
虽然已经关于特定实施方案描述了本发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离如所附所限定的本发明的精神和范围的情况下，可以在本发明中进行各种改变和变型。

技术特征：
1.水溶液形式的眼用组合物，包含治疗有效量的抗生素左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和治疗有效量的非类固醇抗炎和止痛药酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，其中所述第一种活性成分为0.4-0.9％w/v，且所述第二种活性成分为0.4-0.9％w/v，其中重量/体积百分比表示为g/100ml单位，且其中所述组合物具有7.5-8.5的ph值。2.根据权利要求1的眼用组合物，其中所述ph值在7.7-8.5的范围，优选7.9-8.3，且更优选8.0。3.根据权利要求1-2的眼用组合物，其中所述组合物包含半水合物形式的左氧氟沙星和酮咯酸氨丁三醇。4.根据权利要求1-3任一项的眼用组合物，其中所述组合物包含0.5％w/v的左氧氟沙星和0.5％w/v的酮咯酸氨丁三醇。5.根据上述权利要求的任一项的眼用组合物，其中所述组合物还包含选自防腐剂、ph调节剂、增溶剂、螯合剂和张度剂的眼用可接受的赋形剂的至少一种。6.根据权利要求5的眼用组合物，其中彼此独立地，张度剂为氯化钠，螯合剂为edta二钠，防腐剂为苯扎氯铵，ph调节剂为氢氧化钠或盐酸。7.根据权利要求5或6的眼用组合物，其中所述组合物还包含聚山梨醇酯作为增溶剂。8.根据上述权利要求的任一项的眼用组合物，其中所述组合物不含任何防腐剂。9.制备水溶液形式的稳定的眼用组合物的方法，所述水溶液包含治疗有效量的抗生素左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和治疗有效量的非类固醇抗炎和止痛药酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，其中所述第一种活性成分为0.4-0.9％w/v，且所述第二种活性成分为0.4-0.9％w/v，其中重量/体积百分比表示为g/100ml单位，其中所述方法包含下列步骤：(a)将选自张度剂、螯合剂和/或防腐剂的赋形剂的至少一种溶于注射用水；(b)向步骤(a)的所得溶液中加入总量的酮咯酸或其盐或衍生物，并搅拌适当的时间直至完全溶解，并用合适的盐酸或氢氧化钠溶液将ph调节至8.5-9.5的值；(c)向步骤(b)的溶液中加入总量的左氧氟沙星或其盐或衍生物并搅拌直至完全溶解；(d)用合适的盐酸或氢氧化钠溶液将最终溶液的ph调节至7.5-8.5，优选7.7-8.5，更优选7.9-8.3，且仍然更优选8.0的ph值。10.制备水溶液形式的稳定的眼用组合物的方法，所述水溶液包含治疗有效量的抗生素左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和治疗有效量的非类固醇抗炎和止痛药酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，其中所述第一种活性成分为0.4-0.9％w/v，且所述第二种活性成分为0.4-0.9％w/v，其中重量/体积百分比表示为g/100ml单位，其中所述方法包含下列步骤：(a)将选自张度剂、螯合剂和/或防腐剂的赋形剂的至少一种溶于注射用水；(b)将总量的左氧氟沙星或其盐或衍生物加入到步骤(a)得到的溶液中，并且搅拌合适的时间，直至完全溶解，并用合适的盐酸或氢氧化钠溶液将ph值调节至8.5-9.5；(c)将总量的酮咯酸或其盐或衍生物加入到步骤(b)得到的溶液中，并且搅拌至完全溶解；(d)用合适的盐酸或氢氧化钠溶液将最终溶液的ph调节至7.5-8.5，优选7.7-8.5，更优
选7.9-8.3，且仍然更优选8.0的ph值。11.制备根据权利要求9或10的组合物的方法，其中还包含通过灭菌过滤器过滤所述溶液的步骤，所述灭菌过滤器优选具有0.2μm的标称孔隙率。12.根据权利要求11的方法，其中将过滤的溶液灌装到设置有滴管和螺旋盖的单剂量或多剂量瓶中。13.制备根据权利要求9或10的组合物的方法，其中在步骤(a)中不添加防腐剂。14.制备根据权利要求9或10的组合物的方法，其中在步骤(a)中加入聚山梨醇酯作为增溶剂。15.根据权利要求1-8的眼用组合物，其用于预防或治疗性治疗眼睛的炎症和/或感染，特别是任选地与细菌或病毒来源的感染相关的结膜炎。

技术总结
本发明涉及贮存稳定的水溶液形式的眼科施用的药物组合物，其包含治疗有效量的抗生素左氧氟沙星或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第一种活性成分和治疗有效量的非类固醇抗炎和止痛药酮咯酸或其药学上可接受的盐或其衍生物作为第二种活性成分，其中所述第一种活性成分约为0.4-约0.9％w/v，且所述第二种活性成分约为0.4-约0.9％w/v，其中重量/体积百分比表示为g/100mL单位，以防止沉淀并改善产品的稳定性。品的稳定性。


技术研发人员：L
受保护的技术使用者：拉法姆英国有限公司
技术研发日：2021.11.08
技术公布日：2023/10/7