一种N-保护的吡咯并三嗪碳苷类化合物及其制备方法与流程

一种n-保护的吡咯并三嗪碳苷类化合物及其制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种n-保护的吡咯并三嗪碳苷类化合物及其制备方法。


背景技术：

2.吡咯并三嗪类化合物由于其较好成药性已经获得了广泛的研究和应用，一些吡咯并三嗪类化合物(nature.17；531，7594,381-5)显示较好的抗病毒药理活性。
3.瑞德西韦(remdesivir)即是属于上述吡咯并三嗪衍生物，属于rna依赖的rna聚合酶(rdrp)抑制剂，可以通过抑制病毒核酸复制而达到抗病毒目的，是疫情爆发以来最早上市的用于治疗sars-cov-2感染的药物。尽管瑞德西韦有很好的临床效果，但由于其较复杂的前药形式、合成步骤长(j.med.chem.2017,60,1648-1661)、价格昂贵且需要静脉注射等因素，导致其应用和可及性受到限制。
4.中国专利申请cn113735862a根据瑞德西韦结构，对瑞德西韦主要代谢产物gs-441524进行了改构，开发了一系列新型碳-核苷类小分子药物，如atv006和atv014。该类化合物有效的改善了瑞德西韦的生物利用度，优化了化合物药代动力学性质以及成药性，更重要的是，此类化合物在体内外均可有效对目前变异毒株包括德尔塔和奥密克戎毒株的感染(liu c.,et al.,science translational medicine,2022)。
5.sars-cov-2自发现以来二年多的时间里，不断地在传播并且发生多种突变，病毒将极有可能与人类共生存的形式一直存在下去。为了满足后续临床研究和人类抗击sars-cov-2的需求，对atv006和atv014等的规模化制备工艺进行研究具有重要意义。因此，快速开发和优化一种高效、低成本、可工业化的atv006和atv014等化合物的合成路线，是目前合成和生产上述药物的重要任务。
6.虽然现有技术存在碳-核苷类化合物的制备方法，但现有技术所公开的制备方法存在收率低、成本高、杂质难去除等问题，例如以下几个报道方法。
7.gilead公司于2012年报道了碱基i-l或ii-l经与i-2经临时硅基保护后，可与核糖内酯i-4进行加成和还原，得到碳-核苷类似物i-5或ii-3，进一步合成瑞德西韦[bioorganic&medicinal chemistry letters 2012,22(12),4127-4132；journal of medicinal chemistry 2014,57(5),1812-1825]，但从i-l至i-5或ii-1至ii-3的收率不足20％。
[0008][0009]
gilead公司又于2017年报道了该方法的改进：从碱基iii-1出发，可以更可靠地获得碳-核苷类似物i-5，进一步合成瑞德西韦[journal of medicinal chemistry 2017,60(5),1648-1661.]，但iii-l至i-5的收率也仅40％，且使用了含碘的较贵的原料。
[0010][0011]
中国专利申请cn113754665a公开了一种利用瑞德西韦中间体iv-1通过丙酮叉保护，进行5
’‑
羟基的酯化，再脱保护后，生产5
’‑
羧酸酯-碳-核苷类似物iv-4(atv014(r＝环己基)；atv006(r＝异丙基))。由于存在以下问题，导致其操作不便和杂质控制问题：式iv-1在大部分的有机溶剂溶解度较差致反应操作不便，同时式iv-2在进行酯化时，由于其胺基未被保护，致生成式iv-3的过程中产生酰胺化的式iv-3impurity，虽然可以通过在乙醇里打浆的方式除去大部分的杂质，但却损失了收率；且未完全除去的式iv-3impurity杂质在后续最终式iv-4中存在n-酰胺化的式iv-4impurity的杂质，而该杂质较难除去，影响了最终产物的产品质量。
[0012]
[0013]
中国专利申请cn113248508a公开了一种利用boc或cbz进行杂环类胺类化合物n保护的路线，由于boc基团在反应过中的不稳定性，()存在反应过程产生的杂质较多的问题，特别是v-5(r＝boc)中boc很容易脱除而产生结构iv-1，且v-5(r＝boc)没有给出核磁数据和谱图；同时对于n-cbz保护的反应，合成v-5(r＝cbz)的总收率降低至12.3％，且化合物v-5(r＝cbz)中cbz具有一定稳定性，后续如果在酸或碱条件下脱除较困难，采用pd/c脱除，又会生成氰基被还原的副产物，而且此结构中呋喃环可能存在开环的问题。
[0014][0015]
上式中：r＝boc or cbz
[0016]
综合上述已经报道的代表性的碳-核苷类化合物的合成路线方法，仍有原料昂贵、收率较低或路线较长，杂质难以去除等问题，都存在一定的缺点。因此，亟需一种成本低、产率高、质量可控、适合工业化生产的atv014和atv006等化合物的制备方法。


技术实现要素：

[0017]
发明概述
[0018]
为解决上述问题，一方面，本发明提供一种式j所示化合物及其中间体的制备方法；采用本发明所提供的制备方法缩短了碳-核苷类似物的合成路线，所述制备方法成本低，操作简便高效、收率高，产物纯度高，避免了难以去除的酰胺杂质或伯胺杂质的生成等优点，有利于工业化生产。
[0019]
另一方面，本发明提供了制备式j所示化合物的中间体，如式a所示化合物、式b所示化合物、式c所示化合物、式d所示化合物、式e所示化合物、式f所示化合物、式g所示化合物或式h所示化合物，以及各中间体化合物的具体化合物。采用本发明所提供的中间体，尤其是氨基取代基为特戊酰胺的中间体化合物，有利于降低制备方法成本，简化操作，提高产物收率，提高产物纯度，避免难以出去的杂质的产生等。
[0020]
再一方面，本发明提供一种式f00所示化合物的制备方法，所述方法采用一锅法进行制备，所述方法操作简单，操作步骤少，产率高，安全环保。
[0021]
发明详述
[0022]
为解决上述问题，本发明提供以下技术方案。
[0023]
第一方面，本发明提供一种式j所示化合物的制备方法。在一些实施方式中，一种式j所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0024]
1)在路易斯酸存在的条件下，式d所示化合物与缩酮在溶剂中反应，得到式e所示
化合物；
[0025]
2)在催化剂和溶剂，以及任选地缩合剂存在的条件下，式e所示化合物与式s5所示化合物在一定温度条件下发生酯化反应，得到式h所示化合物；
[0026]
3)在酸存在的条件下，式h所示化合物在溶剂中经氨基和缩酮脱保护反应，得到式j所示化合物，本步骤所述氨基和缩酮脱保护反应简称反应i；或者
[0027]
在酸或碱存在的条件下，式h所示化合物在溶剂中经氨基脱保护反应，再在酸存在的条件下缩酮脱保护反应，得到式j所示化合物，本步骤所述氨基脱保护反应简称反应ii，本步骤所述缩酮脱保护反应简称反应iii；
[0028][0029]
其中，为氨基保护基，为羟基保护基，
[0030]
r4选自取代或未取代的c
1-c
10
直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，
[0031]
x选自氯、羟基或-oc(o)r4。
[0032]
在一些实施例中，x选自氯或-oc(o)r4，所述得到式h所示化合物的酯化反应包括在催化剂和溶剂存在的条件下，式e所示化合物与式s5所示化合物在一定温度条件下发生酯化反应，得到式h所示化合物。
[0033]
在一些实施例中，x选自羟基，所述得到式h所示化合物的酯化反应包括在催化剂、溶剂和缩合剂存在的条件下，式e所示化合物与式s5所示化合物在一定温度条件下发生酯化反应，得到式h所示化合物。
[0034]
在本发明的一些实施方式中，一种式j所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：
[0035]
1)在催化剂存在的条件下，式d所示化合物与缩酮在溶剂中反应，得到式f所示化
合物；
[0036]
2)在缩合剂和溶剂存在的条件下，式f所示化合物与式s5-1所示化合物在一定温度条件下发生酯化反应，得到式g所示化合物；
[0037]
3)在酸和溶剂存在的条件下，式g所示化合物经缩酮脱保护反应，得到式j所示化合物,本步骤所述缩酮脱保护反应简称反应iv；
[0038][0039]
其中，为氨基保护基，为羟基保护基；
[0040]
r4选自取代或未取代的c1-c10直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。
[0041]
在本发明的一些实施方式中，所述式d所示化合物的制备方法包括如下步骤：
[0042]
1)在一定温度条件下，将式s1化合物与式s3所示化合物在碱和催化剂存在的条件下，在溶剂中发生酰胺化反应，得到式a所示化合物；
[0043]
2a)在惰性气体氛围和一定温度条件下，式a所示化合物与有机锂和/或有机镁于溶剂中混合，反应，脱去基团r2，得到反应液1；
[0044]
2b)在惰性气体氛围条件下，式s2所示化合物与路易斯酸和季铵盐于溶剂中混合，反应，冷却至一定温度，得到反应液2；
[0045]
其中，步骤2b)中路易斯酸选自无水三氯化铈、无水三氯化镧、无水三氯化钕中的至少一种，优选三氯化钕；季铵盐选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵中的至少一种，优选四丁基氯化铵；
[0046]
2c)将反应液1和反应液2混合，于一定温度反应，得到式b所示化合物；
[0047]
3)在惰性气体氛围条件下，式b所示化合物与酸、氰基化试剂和溶剂混合，经氰基化反应，得到式c所示化合物；
[0048]
4)在惰性气体氛围条件下，式c所示化合物与路易斯酸和溶剂混合，经脱苄基反应，得到式d所示化合物；
[0049][0050]
其中，为氨基保护基，r2为h或卤素；y选自氯、羟基或-oc(o)r1。
[0051]
在本发明的一些实施方式中，所述式d所示化合物是由以下制备方法制得，包括如下步骤：
[0052][0053]
式s3所示化合物与式s4所示化合物在碱和催化剂存在的条件下，经酰胺化反应，得到式c所示化合物；在惰性气体氛围条件下，式c所示化合物与路易斯酸混合，经脱苄基反应，得到式d所示化合物；
[0054]
其中，为氨基保护基；y选自氯、羟基或-oc(o)r1。
[0055]
在一些实施例中，r3选自取代或未取代的c
1-c
10
直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，或者两个r3与相邻的碳形成c
3-c
10
饱和或不饱和烷烃碳环基。
二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、2,2-二甲氧基丙烷、3,3-二甲氧基戊烷、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈中的至少一种。
[0071]
在一些实施例中，所述得到式d所示化合物的反应中的溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、2,2-二甲氧基丙烷、3,3-二甲氧基戊烷、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈中的至少一种。
[0072]
在一些实施例中，所述得到式e所示化合物的反应温度为5℃～40℃。在一些实施例中，所述得到式e所示化合物的反应温度为15℃～30℃。在一些实施例中，所述得到式e所示化合物的反应温度为5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
[0073]
在一些实施例中，所述得到式f所示化合物的反应的反应温度为5℃～40℃。在一些实施例中，所述得到式f所示化合物的反应的反应温度为15℃～30℃。在一些实施例中，所述得到式f所示化合物的反应的反应温度为5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
[0074]
在一些实施例中，所述得到式g所示化合物的缩合反应中溶剂包括乙腈、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种。
[0075]
在一些实施例中，所述得到式g所示化合物的缩合反应中的缩合剂包括dcc(二环己基碳二亚胺)、dic(n,n-二异丙基碳二亚胺)、edci(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、bop(苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)、pybop(1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)中的至少一种；优选为二环己基碳二亚胺或n,n-二异丙基碳二亚胺。
[0076]
在一些实施例中，所述得到式g所示化合物的缩合反应中的催化剂包括dmap(4-二甲氨基吡啶)、ppy(4-吡咯烷基吡啶)、9-aj(9-azajulolidine，9-氮杂久洛尼定)。
[0077]
在一些实施例中，所述得到式g所示化合物的缩合反应的反应温度为5℃～40℃或者15℃～30℃。在一些实施例中，所述得到式g所示化合物的缩合反应的反应温度为5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
[0078]
在一些实施例中，所述得到式h所示化合物的缩合反应中溶剂包括乙腈、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种。
[0079]
在一些实施例中，所述得到式h所示化合物的缩合反应中的缩合剂包括dcc(二环己基碳二亚胺)、dic(n,n-二异丙基碳二亚胺)、edci(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、bop(苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐)、pybop(1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐)中的至少一种；优选为二环己基碳二亚胺或n,n-二异丙基碳二亚胺。
[0080]
在一些实施例中，所述得到式h所示化合物的缩合反应中的催化剂包括dmap(4-二甲氨基吡啶)、ppy(4-吡咯烷基吡啶)、9-aj(9-azajulolidine，9-氮杂久洛尼定)。
[0081]
在一些实施例中，所述得到式h所示化合物的缩合反应的反应温度为5℃～40℃。在一些实施例中，所述得到式h所示化合物的缩合反应的反应温度为15℃～30℃。在一些实施例中，所述得到式h所示化合物的缩合反应的反应温度为5℃、10℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃。
[0082]
在一些实施例中，所述得到式j所示化合物的反应i、反应ii、反应iii或反应iv中
60℃、-55℃、-50℃、-45℃、-40℃、-35℃、-30℃、-25℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃。
[0095]
在一些实施例中，所述有机锂包括甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂中的至少一种。
[0096]
在一些实施例中，所述有机镁包括异丙基氯化镁-氯化锂、异丁基氯化镁-氯化锂、二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐中的至少一种。
[0097]
在一些实施例中，所述步骤2a)或步骤2b)中的惰性气体分别独立选自氮气、氩气中的至少一种。
[0098]
在一些实施例中，所述得到式b所示化合物的步骤2a)或步骤2b)中的的溶剂分别独立选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水、甲苯，二甲苯或丙酮中的至少一种。
[0099]
在一些实施例中，所述氰基化反应的反应温度为-60℃～-20℃。在一些实施例中，所述氰基化反应的反应温度为-40℃～-25℃。
[0100]
在一些实施例中，所述氰基化反应中的酸包括三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚配合物或甲磺酸中的至少一种。
[0101]
在一些实施例中，所述氰基化反应中的氰基化试剂包括三甲基腈硅烷、tbscn(叔丁基二甲基氰硅烷)、氰化锌、氰化钠或氰化亚铜中的至少一种。
[0102]
在一些实施例中，所述氰基化反应中的惰性气体为氮气或氩气。
[0103]
在一些实施例中，所述得到式d所示化合物的脱苄基反应中的路易斯酸包括三氯化硼或三溴化硼。
[0104]
在一些实施例中，所述得到式d所示化合物的脱苄基反应的反应温度为-78℃～-40℃。在一些实施例中，所述得到式d所示化合物的脱苄基反应的反应温度为-78℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃或-40℃。
[0105]
在一些实施例中，所述c
1-c
10
直链烷基为c1直链烷基、c2直链烷基、c3直链烷基、c3直链烷基、c4直链烷基、c5直链烷基、c6直链烷基、c7直链烷基、c8直链烷基、c9直链烷基或c
10
直链烷基。
[0106]
在一些实施例中，所述c
1-c
10
支链烷基为c1支链烷基、c2支链烷基、c3支链烷基、c3支链烷基、c4支链烷基、c5支链烷基、c6支链烷基、c7支链烷基、c8支链烷基、c9支链烷基或c
10
支链烷基。
[0107]
在一些实施例中，所述c
3-c
10
环烷基为c3环烷基、c4环烷基、c5环烷基、c6环烷基、c7环烷基、c8环烷基、c9环烷基或c
10
环烷基
[0108]
在一些实施例中，所述c2–
c6的直链烯基为c2直链烯基、c3直链烯基、c3直链烯基、c4直链烯基、c5直链烯基、c6直链烯基、c7直链烯基、c8直链烯基、c9直链烯基或c
10
直链烯基。
[0109]
在一些实施例中，所述c2–
c6的支链烯基为c2支链烯基、c3支链烯基、c3支链烯基、c4支链烯基、c5支链烯基、c6支链烯基、c7支链烯基、c8支链烯基、c9支链烯基或c
10
支链烯基。
[0110]
在一些实施例中，所述c2–
c6直链炔基为c2直链炔基、c3直链炔基、c3直链炔基、c4直链炔基、c5直链炔基、c6直链炔基、c7直链炔基、c8直链炔基、c9直链炔基或c
10
直链炔基。
[0111]
在一些实施例中，所述所述c2–
c6支链炔基为c2支链炔基、c3支链炔基、c3支链炔基、c4支链炔基、c5支链炔基、c6支链炔基、c7支链炔基、c8支链炔基、c9支链炔基或c
10
支链炔基。
[0112]
第二方面，本发明提供一种化合物。
[0113]
一种化合物，其包括：式a所示化合物、式b所示化合物、式c所示化合物、式d所示化合物、式e所示化合物、式f所示化合物、式g所示化合物或式h所示化合物，
[0114][0115]
其中，
[0116]
r3选自取代或未取代的c1-c10直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，或者两个r3与相邻的碳形成c
3-c
10
饱和或不饱和烷烃碳环基；
[0117]
r1和r4分别独立选自取代或未取代的c1-c10直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基
[0118]
r2选自氢、氟、氯、溴或碘。
[0119]
所述式a所示化合物、式b所示化合物、式c所示化合物、式d所示化合物、式e所示化合物、式f所示化合物、式g所示化合物或式h所示化合物可以作为制备式j所示化合物的中间体。
[0120]
在一些实施例中，r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基或苯基；r4选自异丙基、环己基；r2选自氢、溴或碘；r3选自甲基、乙基、环己基、或两个r3与相邻的碳形成的环己基、环戊基；
[0121]
在一些优选的实施例中，r1选自叔丁基或苯基；r2选自氢；r3选自甲基、乙基或环己基。
[0122]
在本发明的一些实施方式中，所述式a所示化合物包括：
[0123][0124]
在本发明的一些实施方式中，所述式b所示化合物包括：
[0125][0126]
在本发明的一些实施方式中，所述式c所示化合物包括：
[0127][0128]
在本发明的一些实施方式中，所述式d所示化合物包括：
[0129][0130]
在本发明的一些实施方式中，所述式e所示化合物包括：
[0131]
[0132][0133]
在本发明的一些实施方式中，所述式f所示化合物包括：
[0134][0135]
在本发明的一些实施方式中，所述式g所示化合物包括：
[0136][0137]
在本发明的一些实施方式中，所述式h所示化合物包括：
[0138][0139]
采用本发明所提供的中间体，尤其是氨基取代基为特戊酰胺的中间体化合物，有利于降低制备方法成本，简化操作，提高产物收率，提高产物纯度，避免难以出去的杂质的产生等。
[0140]
第三方面，本发明提供一种式f00所示化合物的制备方法。
[0141]
一种式f00所示化合物的制备方法，其包括：
[0142][0143]
在碱存在的条件下，式s4所示化合物与特戊酰氯在有机溶剂中发生反应，经后处理，得到式c02所示化合物；
[0144]
在惰性气体氛围条件下，式c02所示化合物与路易斯酸和溶剂混合，经脱苄基反应，经后处理，得到式d02所示化合物；
[0145]
在酸存在的条件下，式d02所示化合物与2,2-二甲氧基丙烷在有机溶剂中发生反应，经后处理，得到式e02所示化合物，再加入酸或碱进行反应，经后处理，得到式f00所示化
合物。
[0146]
在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中所述碱包括三乙胺、吡啶、三正丁胺、二异丙基乙胺、二甲基苄胺、吗啉、n-甲基哌啶中的至少一种。
[0147]
在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中所述有机溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的至少一种。
[0148]
在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中所述后处理包括：加酸性水溶液，萃取，分液，洗涤有机溶剂层，浓缩有机溶剂层。
[0149]
在一些实施例中，所述式f00所示化合物的制备方法中所述惰性气体包括氮气或氩气。
[0150]
在一些实施例中，所述式f00所示化合物的制备方法中所述路易斯酸包括三氯化硼、三溴化硼中的至少一种。
[0151]
在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的步骤中所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯甲烷中的至少一种。
[0152]
在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的步骤中所述后处理包括：淬灭反应，浓缩，加入四氢呋喃溶解，再加入叔丁基甲醚，离心，得到上清液，浓缩所得上清液。
[0153]
在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中所述酸包括硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或其水合物中的至少一种。
[0154]
在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中所述有机溶剂包括丙酮、二氯甲烷中的至少一种。
[0155]
在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中所述后处理包括：淬灭反应，萃取，保留有机相层。
[0156]
在一些实施例中，所述得到式f00所示化合物的步骤中所述酸包括硫酸、盐酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或其水合物、樟脑磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸中的至少一种。
[0157]
在一些实施例中，所述得到式f00所示化合物的步骤中所述碱包括氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、甲胺的水溶液、甲胺的醇溶液或水合肼中的至少一种。
[0158]
在一些实施例中，所述得到式f00所示化合物的步骤中所述后处理包括：分液，保留有机相层，洗涤有机相层，浓缩，加入烷烃溶剂析晶，离心或过滤，得到沉淀物或滤饼，正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤沉淀物或滤饼，干燥，得到式f00所示化合物。
[0159]
在一些实施例中，所述式f00所示化合物的制备方法中所述烷烃溶剂包括正己烷、正庚烷或石油醚中的至少一种。
[0160]
在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述碱与所述式s4所示化合物的投料摩尔比为1.0:1.0
–
1.5:1.0。在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述碱与所述式s4所示化合物的投料摩尔比为1.0:1.0、1.1:1.0、1.2:1.0、1.3:1.0、1.35:1.00、1.4:1.0或1.5:1.0。
[0161]
在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述特戊酰氯与式s4所示化合物的投料摩尔比为1.0:1.0
–
1.4:1.0。在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述特戊酰氯与式s4所示化合物的投料摩尔比为1.0:1.0、1.1:1.0、1.15:1.00、1.2:1.0、1.3:1.0或1.4:1.0。
[0162]
在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述式s4所示化合物与所述有机溶剂的投料质量比为1:4
–
1:10。在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述式s4所示化合物与所述有机溶剂的投料质量比为1:4、1:5、1:5.2、1:6、1:7、1:8、1:9或1:10。
[0163]
在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的步骤中，所述路易斯酸与式c02所示化合物的投料摩尔比为3.1:1.0
–
5.0:1.0。在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的步骤中，所述路易斯酸与式c02所示化合物的投料摩尔比为3.1:1.0、4.0:1.0或5.0:1.0。
[0164]
在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的步骤中，所述式c02所示化合物与所述溶剂的加入质量比为1:7
–
1:12。在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的步骤中，所述式c02所示化合物与所述溶剂的加入质量比为1:7、1:8、1:9、1:10、1:11或1:12。
[0165]
在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述酸与式d02所示化合物的投料摩尔比为0.5:1.0
–
2.0:1.0。在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述酸与式d02所示化合物的投料摩尔比为0.5:1.0、1.0:1.0、1.5:1.0、1.6:1.0、1.7:1.0、1.8:1.0、1.9:1.0或2.0:1.0。
[0166]
在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述2,2-二甲氧基丙烷与式d02所示化合物的投料摩尔比为3:1
–
10:1。在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述2,2-二甲氧基丙烷与式d02所示化合物的投料摩尔比为3:1、4:1、5:1、6:1、6.2:1.0、6.5:1.0、7:1、8:1、9:1或10:1。
[0167]
在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述式d02所示化合物与所述有机溶剂的投料质量比为1:8
–
1:15。在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述式d02所示化合物与所述有机溶剂的投料质量比为1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14或1:15。
[0168]
在一些实施例中，所述得到式f00所示化合物的步骤中，所述酸或碱与所述式d02所示化合物的投料摩尔比分别独立为1:1
–
5:1。在一些实施例中，所述得到式f00所示化合物的步骤中，所述酸或碱与所述式d02所示化合物的投料摩尔比分别独立为1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
[0169]
在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
40℃。在一些实施例中，所述得到式c02所示化合物的反应的反应温度为10℃
–
30℃。
[0170]
在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的反应的反应温度为-78℃
–‑
40℃。在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的反应的反应温度为-78℃
–‑
50℃。在一些实施例中，所述得到式d02所示化合物的反应的反应温度为-78℃、-70℃、-65℃、-60℃、-55℃、-50℃、-45℃或-40℃。
[0171]
在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
40℃。在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
30℃。在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
25℃。在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
20℃。在一些实施例中，所述得到式e02所示化合物的反应的反应温度为10℃
–
20℃。
[0172]
在一些实施例中，所述得到式f00所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
40℃。在一些实施例中，所述得到式f00所示化合物的反应的反应温度为10℃
–
30℃。
[0173]
有益效果
[0174]
相比现有技术，本发明的某一个实施例至少包括以下一种有益效果：
[0175]
(1)本发明方法缩短了碳-核苷类似物(如式j所示化合物)的合成路线。
[0176]
(2)相比采用式iv-1所示化合物(见背景技术)，本发明式a、b、c、d、e或h所示化合物采用-c(＝o)r1作为氨基保护基，尤其是r1更优选为叔丁基，有利于在进一步合成式j的过程中，避免产生难以除去的杂环上的酰胺杂质(例如背景技术中所述的式iv-3impurity杂质或式iv-4impurity杂质)，提高产物纯度和产物安全性。
[0177]
(3)相比采用其他氨基保护基，如cn113248508采用boc或cbz作为氨基保护基，本技术采用-c(＝o)r1作为氨基保护基，其中，基团r1优选为甲基、乙基,正丙基,异丙基,叔丁基,三氟甲基或苯基；基团r1更优选为叔丁基，有利于提高产物产率的同时，有利于提高产物纯度和产物安全性。
[0178]
(4)式a所示化合物上的氨基保护基采用-c(＝o)r1，尤其是当r1为叔丁基，有利于使式a所示化合物在不需要卤原子作为取代基的情况下，与式s2所示化合物反应合成式b所示化合物，可以大大降低成本(卤素取代成本高)，此外，还有利于提高产物式b所示化合物以及后续化合物(如式c、d、e、f、h和/或式j所示化合物)的收率和纯度，具有良好的产业化前景。
[0179]
(5)使用更为经济便宜的没有氨基临时保护的吡咯并三嗪化合物杂环类化合物(如式s1或式s4所示化合物)或没有卤素取代的吡咯并三嗪化合物杂环类化合物(如式s1、式a15所示化合物)作为原料，与核糖内酯反应高效合成碳-核苷类似物，该新路线反应操作更加简便高效、且反应收率显著提高，因此，合成成本大幅降低。
[0180]
(6)本发明的方法具有更低的成本，更优的质量控制，更适于工业化生产。
[0181]
(7)所述式f00所示化合物的制备方法采用一锅法进行制备，其操作简单，操作步骤少，产率高，安全环保。
[0182]
术语说明
[0183]
除非另外说明，否则如本文使用的以下术语和短语意图具有以下含义：
[0184]
术语“多个”表示2个或2个以上，例如2个、3个、4个或5个。
[0185]
本发明中，如“化合物a”、“式a化合物”和“式a所示化合物”的表述，表示的是同一含义，其他化合物以此类推。
[0186]
本发明中“室温”指的是环境温度，温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约35℃；在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是温度由大约25℃到大约30℃；在又一些实施例中，“室温”指的是10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃等。
[0187]
术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。
[0188]
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选地缩合剂”表示缩合剂可以存在或可以不存在。
[0189]
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现
±
10％以下的差异或者本
领域人员认为的合理的差异，如
±
1％、
±
2％、
±
3％、
±
4％或
±
5％的差异。
[0190]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
[0191]
本发明所述“取代”分別独立表示基团上的一个或多个氢被选自下组的取代基取代：卤素、c1～c10烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、或c6～c10芳基。
[0192]“烷基”是包含正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烷基可以具有1至10个碳原子(即，c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基、c6烷基、c7烷基、c8烷基、c9烷基或c
10
烷基)、1至8个碳原子(即，c
1-c8烷基)或1至6个碳原子(即，c
1-c6烷基)。合适的烷基的实施例包括但不限于，甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(i-pr、i-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、i-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(n-bu、n-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、i-丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(t-bu、t-丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(n-戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3和辛基(-(ch2)7ch3)。
[0193]“烯基”是包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp2双键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，烯基可以具有2至10个碳原子(c
2-c
10
烯基)、2至12个碳原子(c
2-c
12
烯基，例如c2烯基、c3烯基、c4烯基、c5烯基、c6烯基、c7烯基、c8烯基、c9烯基、c
10
烯基、c
11
烯基或c
12
烯基)或2至6个碳原子(c
2-c6烯基)。合适的烯基的实施例包括但不限于，乙烯或乙烯基(-ch＝ch2)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)、环戊烯基(-c5h7)和5-己烯基(-ch2ch2ch2ch2ch＝ch2)、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
[0194]“炔基”是包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp三键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。例如，炔基可以具有2至10个碳原子(c
2-c
10
炔基)、2至12个碳原子(c
2-c
12
炔基，例如c2炔基、c3炔基、c4炔基、c5炔基、c6炔基、c7炔基、c8炔基、c9炔基、c
10
炔基、c
11
炔基或c
12
炔基)或2至6个碳原子(c
2-c6炔基)。合适的炔基的实施例包括但不限于，乙炔基(-c＝ch)、炔丙基(-ch2c＝ch)以及类似物。
[0195]“芳基”意指通过从母体芳环系统的单个碳原子除去一个氢原子衍生的芳族烃基。例如，芳基可以具有6至20个碳原子(例如c6芳基、c7芳基、c8芳基、c9芳基、c
10
芳基、c
11
芳基、c12
芳基、c
13
芳基、c
14
芳基、c
15
芳基、c
16
芳基、c
17
芳基、c
18
芳基、c
19
芳基或c
20
芳基)、6至14个碳原子或6至10个碳原子。典型的芳基包括但不限于，从苯(例如，苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯等衍生的基团以及类似基团。
[0196]
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子)；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0197]
涉及烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、碳环基等的术语“取代的”例如“取代的c
1-c
10
烷基”、“取代的c
6-c
20
芳基”、“取代的芳基烷基”、“取代的c
1-c
20
杂环”和“取代的碳环基”分别意指其中一个或多个氢原子各自独立地被非氢取代基代替的c
1-c
10
烷基、c
6-c
20
芳基、芳基烷基、c
1-c
20
杂环、碳环基。除非另外表明，否则当术语“取代的”与具有能够取代的两个或更多个部分的基团例如芳基烷基结合使用时，取代基可以连接至芳基部分、烷基部分或两者。
[0198]
本文使用的“杂环”或“杂环基”包括作为实施例且不限于在以下中描述的那些杂环：paquette,leoa.：principles of modern heterocyclic chemistry(w.a.benjamin,new york,1968)，特别是第1、3、4、6、7和9章：the chemistry of heterocyclic compounds,a series of monographs^(john wiley&sons,new york,1950至现在)，特别是第13、14、16、19和28卷和j.am.chem.soc.(1960)82：5566。在本发明的一个具体的实施方案中，“杂环”包括如本文所定义的“碳环”，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子已经被杂原子(例如o、n或s)代替。术语“杂环”或“杂环基”包括饱和环、部分不饱和环和芳族环(即杂芳族环)。取代的杂环基包括，例如，被本文公开的包括羰基的任何取代基取代的杂环。
[0199]
杂环的实施例包括作为实施例且不作为限制，吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯并基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫杂萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯并烷基、2-吡咯并烷酮基、吡咯并啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因(氮杂环辛烷)基、三嗪基、6h-1，2，5-噻二嗪基、2h，6h-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、咕吨基、酚黄素基、2h-吡咯并基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、ih-吲唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、靛红酰基和双-四氢呋喃基。
[0200]“杂芳基”是指在环中具有至少一个杂原子的芳族杂环基。可以在芳族环上包含的合适杂原子的非限制性实施例包括氧、硫和氮。杂芳基环的非限制性实施例包括在“杂环基”定义中所列的所有那些芳香环，包括吡啶基、吡咯并基、噁唑基、引哚基、异吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基等。
[0201]
本发明中，“mmol”表示毫摩尔；“mol”表示摩尔；“kg”表示千克；“g”表示克；“eq”表示当量；“l”表示升；“ml”表示毫升；“℃”表示摄氏度；“h”表示小时；“min”表示分钟；“w/w”表示重量比。
具体实施方式
[0202]
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
[0203]
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
[0204]
在实施例中，本发明开发了以下检测方法并采用以下检测方法进行检测：
[0205]
方法1：纯度分析方法
[0206][0207]
[0208]
方法二：质谱分析方法
[0209][0210]
在描述实验细节时，使用了某些缩写和缩略词。尽管它们中的大多数能被本领域技术人员所理解，但下表包含了这些缩写和缩略词的列表
[0211]
缩写含义缩写含义acn乙腈dcu二环己基脲dcc二环己基碳二亚胺tsoh对甲苯磺酸dcm二氯甲烷nacl氯化钠dmap4-二甲氨基吡啶na2so4硫酸钠ea乙酸乙酯nahco3碳酸氢钠
edman,n-二甲基乙胺ch3cn乙腈meoh甲醇dic二异丙基碳二亚胺pe石油醚bzcl苯甲酰氯rt室温bcl3三氯化硼tea三乙胺tsoh
·
h2o一水合对甲苯磺酸thf四氢呋喃na2co3碳酸钠tlc薄层色谱法hplc高效液相色谱
[0212]
实施例1：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-乙酰胺(a13)的制备
[0213][0214]
将吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(s1-1)(6.7g，50mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.12g，1mmol,0.02eq)和吡啶(4.75g,60mmol，1.2eq)与二氯甲烷(65ml)混合，冷却至-5℃，加乙酰氯(4.12g,52.5mmol，1.05eq)，搅拌，于室温反应5h，加入1n盐酸水溶液调节ph＝7～8，静置，分液，取有机相层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，柱分离得到化合物a13(灰白色固体，6.8g，77％收率，99％纯度)。取适量所得化合物a13检测质谱，结果为：ms(esi):177.1[m+h]
+
。
[0215]
实施例2：7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-乙酰胺(a14)的制备
[0216][0217]
将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(s1-2)(13.0g,50mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.12g,1mmol,0.02eq)和吡啶(4.75g,60mmol，1.2eq)与二氯甲烷(65ml)混合，冷却至-5℃，加入乙酰氯(4.12g,52.5mmol，1.05eq)，搅拌，于室温反应5h，加入1n盐酸水溶液调节ph＝7～8，静置，分液，取有机相层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，柱分离得到化合物a14(淡黄色固体，12.2g，81％收率，98％纯度)。取适量所得化合物a14检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):303.0[m+h]
+
。
[0218]
实施例3：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-特戊酰胺(a15)的制备
[0219][0220]
将吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(s1-1)(13.4g,100mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.24g,2mmol,0.02eq)和三乙胺(12.2g,120mmol，1.2eq)与二氯甲烷(70ml)混合，加入，冷却至-5℃，加入特戊酰氯(13.3g,110mmol，1.1eq)，搅拌，于室温反应6h，加入1n稀盐酸10ml搅拌5分钟，分液，取有机相层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得到化合物a15(灰白色固体，21.2g，97％收率,99％纯度)。取适量所得化合物a15检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):219.2[m+h]
+
。
[0221]
实施例4：7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-特戊酰胺(a08)的制备
[0222][0223]
将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(s1-2)(13.0g,50mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.12g,1mmol,0.02eq)和三乙胺(6.1g,60mmol，1.2eq)与二氯甲烷(65ml)混合，冷却至-5℃，加入特戊酰氯(6.6g,55mmol，1.1eq)，搅拌，于0℃反应4h，加入1n稀盐酸5ml搅拌5分钟，分液，取有机相层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得到化合物a08(淡黄色固体，15.8g，92％收率，99％纯度)。取适量所得化合物a08检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):345.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),8.43(s,1h),7.13(d,j＝4.9hz,1h),7.08(d,j＝4.7hz,1h),1.28(s,9h)。
[0224]
实施例5：吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-苯甲酰胺(a17)的制备
[0225][0226]
将吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(s1-1)(6.7g,50mmol)与二氯甲烷(65ml)混合，加入1n naoh(60ml,60mmol，1.2eq)，冷却至-5℃，加入苯甲酰氯(7.7g,55mmol，1.1eq)，搅拌，室温反应4h，加入1n稀盐酸5ml搅拌5分钟，分液，取有机相层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得到化合物a17(淡黄色固体，11.7g，98％收率，99％纯度)。取适量所得化合物a17检测质谱，结果为：ms
(esi):239.1[m+h]
+
。
[0227]
实施例6：7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-苯甲酰胺(a18)的制备
[0228][0229]
将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(s1-2)(13.2g,50mmol)与二氯甲烷(65ml)混合，加入1n naoh(60ml,60mmol，1.2eq)，冷却至-5℃，加入苯甲酰氯(7.7g,55mmol，1.1eq)，搅拌，室温反应4h，加入1n稀盐酸5ml搅拌5分钟，分液，取有机相层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得到化合物a18(淡黄色固体，16.8g，92％收率，99％纯度)。取适量所得化合物a18检测质谱，结果为：ms(esi):365.0[m+h]
+
。
[0230]
实施例7：2,2,2-三氟-n-(吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)乙酰胺(a01)的制备
[0231][0232]
将吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(s1-1)(13.4g，100mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.6g，5mmol,0.05eq)和三乙胺(15.2g,150mmol，1.5eq)与二氯甲烷(100ml)混合，冷却至-5℃，加三氟乙酸酐(27.3g,130mmol，1.3eq)，搅拌，于室温反应2h，加入1n盐酸水溶液调节ph＝7～8，静置，分液，取有机相层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，得到化合物a01(浅黄色液体，11.0g，48％，纯度98％)。取适量所得化合物a01检测质谱，结果为：ms(esi):231.0[m+h]
+
。
[0233]
实施例8：2,2,2-三氟-n-(7-碘吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)乙酰胺(a05)的制备
[0234][0235]
将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(s1-2)(26.0g,100mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.6g，5mmol,0.05eq)和三乙胺(15.2g，150mmol，1.5eq)与二氯甲烷(100ml)混合，冷却至-5℃，加三氟乙酸酐(27.3,130mmol，1.3eq)，搅拌，于室温反应2h，加入1n盐酸水溶液调节ph＝7～8，静置，分液，取有机相层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，柱层析，得到化合物a05(浅黄色固体，18.9g，
53％收率，纯度98％)。取适量所得化合物a05检测质谱，结果为：ms(esi):357.1[m+h]
+
。
[0236]
实施例9：n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(b01)的制备方法一
[0237][0238]
a)氮气氛围下，将吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-乙酰胺(a13)(5.0g,28.4mmol)与四氢呋喃(100ml)混合，冷却至-78℃，加入2.5m正丁基锂四氢呋喃溶液(62.5mmol,25ml,2.2eq)，于-78℃～-40℃反应1h，拔除7位的氢，得到反应液1。
[0239]
b)氮气氛围下，将三氯化钕(8.5g，34.1mmol，1.2eq)、四正丁基氯化铵(9.5g，34.1mmol，1.2eq)与四氢呋喃(100ml)混合，加热回流0.5h，冷却至室温，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(s2)(14.3g,34.1mmol，1.2eq)混合，冷却至-40℃，得到反应液2。
[0240]
c)将步骤a)所得反应液1与步骤b)所得反应液2混合，-40℃反应至原料转化完全，依次加入乙酸(7.5ml)，水(30ml)淬灭，搅拌，升温至室温，静置，分液，加入乙酸异丙酯萃取，有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品，粗品经柱分离，得到化合物b01(6.4g,38％收率，纯度97％)。取适量所得化合物b01检测质谱，结果为：ms(esi):595.3[m+h]
+
。
[0241]
实施例10：n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(b01)的制备方法二
[0242][0243]
a)氮气氛围下，将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-乙酰胺(a14)(10.0g,33mmol)与四氢呋喃(100ml)混合，冷却至-78℃，加入2.5m正丁基锂四氢呋喃溶液(73mmol,29ml,2.2eq)，于-78℃～-40℃反应1h，拔除7位的碘，得到反应液1。
[0244]
b)氮气氛围下，将三氯化钕(10.0g，40mmol，1.2eq)、四正丁基氯化铵(11.1g，40mmol，1.2eq)与四氢呋喃(100ml)混合，加热回流0.5h，冷却至室温，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(s2)(16.7g,40mmol)混合，冷却至-40℃，得到反应液2。
[0245]
c)将步骤a)所得反应液1与步骤b)所得反应液2混合，于-40℃反应至原料转化完全，依次加入乙酸(10ml)，水(40ml)淬灭，搅拌，升温至室温，静置，分液，加入乙酸异丙酯萃取，有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品，粗品经柱分离得到化合物b01
(8.2g,42％收率，纯度98％)。取适量所得化合物b01检测质谱，结果为：ms(esi):595.3[m+h]
+
。
[0246]
实施例11：n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(b02)的制备方法一
[0247][0248]
a)氮气氛围下，将吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-特戊酰胺(a15)(10.9g,50mmol)与四氢呋喃(100ml)混合，冷却至-78℃，加入2.5m正丁基锂四氢呋喃溶液(110mmol,44ml,2.2eq)，于-78℃～-40℃反应1h，拔除7位的氢，得到反应液1。
[0249]
b)氮气氛围下，将三氯化钕(15.0g,60mmol，1.2eq)、四正丁基氯化铵(16.7g，60mmol，1.2eq)与四氢呋喃(150ml)混合，加热回流0.5h，冷却至室温，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(s2)(25.1g,60mmol，1.2eq)混合，冷却至-40℃，得到反应液2。
[0250]
c)将步骤a)所得反应液1与步骤b)所得反应液2混合，于-40℃反应至原料转化完全，依次加入乙酸(15ml)，水(60ml)淬灭，搅拌，升温至室温，静置，分液，加入乙酸异丙酯萃取，有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品，粗品经柱分离得到化合物b02(26.7g,84％收率)。取适量所得化合物b02检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):637.3[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.37
–
7.78(m,2h),7.64
–
6.79(m,16h),5.42
–
5.22(m,1h),4.87
–
4.39(m,8h),4.23
–
3.93(m,2h),3.82
–
3.46(m,2h),1.38(d,j＝3.1hz,9h).
[0251]
实施例12：n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(b02)的制备方法二
[0252][0253]
a)氮气氛围下，将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-特戊酰胺(a08)(10.32g,30mmol)与四氢呋喃(60ml)混合，冷却至-78℃，加入2.5m正丁基锂四氢呋喃溶液(66mmol,26.4ml,2.2eq)，于-78℃～-40℃反应1h，拔除7位的碘，得到反应液1。
[0254]
b)氮气氛围下，将三氯化钕(9.0g，36mmol，1.2eq)，四正丁基氯化铵(10.0g，36mmol，1.2eq)，四氢呋喃(90ml)，加热回流0.5h，冷却至室温，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(s2)(15.0g,36mmol，1.2eq)混合，冷却至-40℃，得到反应液2。
[0255]
c)将步骤a)所得反应液1与步骤b)所得反应液2混合，于-40℃反应至原料转化完
全，依次加入乙酸(9ml)，水(36ml)淬灭，搅拌，室温，静置，分液，加入乙酸异丙酯萃取，有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品，粗品经柱分离得到化合物b02(16.4g,86％收率)。取适量所得化合物b02检测质谱，结果为：ms(esi):637.3[m+h]
+
。
[0256]
实施例13：n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(b03)的制备一
[0257][0258]
a)氮气氛围下，将吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-苯甲酰胺(a17)(7.1g,30mmol)与四氢呋喃(60ml)混合，冷却至-78℃，加入2.5m正丁基锂四氢呋喃溶液(66mmol,26.4ml,2.2eq)，于-78℃～-40℃反应1h，拔除7位的氢，得到反应液1。
[0259]
b)氮气氛围下，将三氯化钕(9.0g,36mmol，1.2eq)、四正丁基氯化铵(10.0g，36mmol，1.2eq)与四氢呋喃(90ml)混合，加热回流0.5h，冷却至室温，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(s2)(15.0g,36mmol，1.2eq)混合，冷却至-40℃，得到反应液2。
[0260]
c)将步骤a)所得反应液1与步骤b)所得反应液2混合，于-40℃反应至原料转化完全，依次加入乙酸(9ml)，水(36ml)淬灭，搅拌，升温至室温，静置，分液，加入乙酸异丙酯萃取，有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品，粗品经柱分离得到化合物b03(15.1g,77％收率，纯度98％)。取适量所得化合物b03检测质谱，结果为：ms(esi):657.3[m+h]
+
。
[0261]
实施例14：n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(b03)的制备二
[0262][0263]
a)氮气氛围下，将7-碘吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-苯甲酰胺(a18)(10.9g,30mmol)与四氢呋喃(60ml)混合，冷却至-78℃，加入2.5m正丁基锂四氢呋喃溶液(66mmol,26.4ml,2.2eq)，于-78℃～-40℃反应1h，拔除7位的碘，得到反应液1。
[0264]
b)氮气氛围下，将三氯化钕(9.0g,36mmol，1.2eq)、四正丁基氯化铵(10.0g，36mmol，1.2eq)与四氢呋喃(90ml)混合，加热回流0.5h，冷却至室温，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(s2)(15.0g,36mmol，1.2eq)混合，冷却至-40℃，得到反应液2。
[0265]
c)将步骤a)所得反应液1与步骤b)所得反应液2混合，于-40℃反应至原料转化完全，依次加入乙酸(9ml)，水(36ml)淬灭，搅拌，升温至室温，静置，分液，加入乙酸异丙酯萃
取，有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品，粗品经柱分离得到化合物b03(14.3g,73％收率，纯度98％)。取适量所得化合物b03检测质谱，结果为：ms(esi):657.3[m+h]
+
。
[0266]
实施例15：n-(7-(3r，4r，5r)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(b04)的制备方法一
[0267][0268]
a)氮气氛围下，将2,2,2-三氟-n-(吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)乙酰胺(a01)(2.3g,10mmol)与四氢呋喃(10ml)混合，冷却至-78℃，加入2.5m正丁基锂四氢呋喃溶液(9ml,22mmol,2.2eq)，于-78℃～-40℃反应1h，拔除7位的氢，得到反应液1。
[0269]
b)氮气氛围下，将三氯化钕(3.0g，12mmol，1.2eq)、四正丁基氯化铵(3.3g，12mmol，1.2eq)与四氢呋喃(10ml)混合，加热回流0.5h，冷却至室温，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(s2)(5.0g,12mmol，1.2eq)混合，冷却至-40℃，得到反应液2。
[0270]
c)将步骤a)所得反应液1与步骤b)所得反应液2混合，-40℃反应，取样hplc跟踪至原料转化完全，并通过lc-ms跟踪有ms(esi)＝649.2[m+h]
+
目标分子量出现。随后依次加入乙酸(2.5ml)，水(10ml)淬灭，搅拌，升温至室温，静置，分液，加入乙酸异丙酯萃取，有机相层取样hplc分析，有9％的目标产物峰，有机相经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品，粗品经柱分离，未收集到分子量为648的产物。
[0271]
实施例16：n-(7-(3r，4r，5r)-3,4-双(苄氧基)-5-(苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(b04)的制备方法二
[0272][0273]
a)氮气氛围下，将2,2,2-三氟-n-(吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)乙酰胺(a05)(3.6g,10mmol)与四氢呋喃(10ml)混合，冷却至-78℃，加入2.5m正丁基锂四氢呋喃溶液(9ml,22mmol,2.2eq)，于-78℃～-40℃反应1h，拔除7位的碘，得到反应液1。
[0274]
b)氮气氛围下，将三氯化钕(3.0g，12mmol，1.2eq)、四正丁基氯化铵(3.3g，12mmol，1.2eq)与四氢呋喃(10ml)混合，加热回流0.5h，冷却至室温，加入2,3,5-三苄氧基-d-核糖酸-1,4-内酯(s2)(5.0g,12mmol，1.2eq)混合，冷却至-40℃，得到反应液2。
[0275]
c)将步骤a)所得反应液1与步骤b)所得反应液2混合，-40℃反应，取样hplc跟踪至原料转化完全，并通过lc-ms跟踪有ms(esi)＝649.2[m+h]
+
目标分子量出现。随后依次加入乙酸(2.5ml)，水(10ml)淬灭，搅拌，升温至室温，静置，分液，加入乙酸异丙酯萃取，有机相层取样hplc分析，有15％的目标产物峰，有机相经硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品，粗品经柱分离，未收集到分子量为648的产物。
[0276]
实施例17：n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(c01)的制备
[0277][0278]
氮气氛围下，将n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(b01)(11.9g,20mmol)与二氯甲烷(120ml)混合，冷却至-40℃，加入三氟甲磺酸(9.0g,60mmol,3.0eq)，搅拌20分钟，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯(26.7g,120mmol,6.0eq)，和三甲基氰硅烷(11.9g,120mmol,6.0eq.)的二氯甲烷溶液(60ml)，于-25℃～-30℃反应30分钟，加入-10℃的碳酸氢钾水溶液淬灭反应，搅拌15分钟，静置分液，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚柱层析纯化，得到化合物c01(5.6g，47％收率，纯度97％)。取适量所得化合物c01检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):604.3[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,d
6-dmso)：δ10.97(s,1h),8.35(s,1h),7.42
–
7.22(m,16h),7.00(d,j＝4.8hz,1h),4.92(d,j＝4.9hz,1h),4.91
–
4.78(m,2h),4.62
–
4.49(m,4h),4.48
–
4.43(m,1h),4.16(t,j＝5.4hz,1h),3.72(dd,j＝11.1,3.5hz,1h),3.61(dd,j＝11.1,4.5hz,1h),2.42(s,3h)。
[0279]
实施例18：n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(c02)的制备
[0280][0281]
氮气氛围下，将n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(b02)(12.8g,20mmol)，二氯甲烷(80ml)，冷却至-40℃，加入三氟甲磺酸(9.0g,60mmol,3.0eq)，和三氟甲磺酸三甲基硅酯(26.7g,120mmol,6.0eq)和三甲基氰硅烷(11.9g,120mmol,6.0eq.)的二氯甲烷溶液
(60ml)，于-25℃～-30℃反应15分钟，加入-10℃的碳酸氢钾水溶液淬灭反应，搅拌15分钟，静置分液，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚柱层析纯化，得到化合物c02(11.1g，86％收率)。取适量所得化合物c02检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):646.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.45(s,1h),8.41(s,1h),7.36
–
7.25(m,15h),7.01(d,j＝4.9hz,1h),6.97(d,j＝4.8hz,1h),4.95
–
4.86(m,2h),4.81(d,j＝11.7hz,1h),4.62
–
4.49(m,4h),4.48
–
4.42(m,1h),4.16(t,j＝5.4hz,1h),3.71(dd,j＝11.1,3.5hz,1h),3.60(dd,j＝11.1,4.5hz,1h),1.31(s,9h)。
[0282]
实施例19：n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(c03)的制备
[0283][0284]
氮气氛围下，将n-(7-((3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-羟基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(b03)(13.1g,20mmol)与二氯甲烷(100ml)混合，冷却至-40℃，加入三氟甲磺酸(9.0g,60mmol,3.0eq)，和三氟甲磺酸三甲基硅酯(26.7g,120mmol,6.0eq)和三甲基氰硅烷(11.9g,120mmol,6.0eq.)的二氯甲烷溶液(60ml)，于-25℃～-30℃反应15分钟，加入-10℃的碳酸氢钾水溶液淬灭反应，搅拌15分钟，静置分液，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液用乙酸乙酯和石油醚柱层析纯化，得到化合物c03(10.8g,81％收率，纯度99％)。取适量所得化合物c03检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):666.3[m+h]
+
。
[0285]
实施例20：n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(c01)的制备方法二
[0286][0287]
将(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]四氢呋喃-2-甲腈(s4)(100g,178mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.44g,3.6mmol,0.02eq)与二氯甲烷(400ml)混合，加入三乙胺(21.6g,213.6mmol，1.2eq)，冷却至-5℃，加入乙酰氯(15.4g,196mmol，1.1eq)，搅拌，0℃反应6小时，加入1n稀盐酸18ml搅拌，分液，有机相层经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸
钠干燥，减压浓缩，柱分离，得到化合物c01(淡黄色固体，79.3g,83％收率,99％纯度)。取适量所得化合物c01检测质谱ms(esi):604.3[m+h]
+
。
[0288]
实施例21：n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(c02)的制备方法二
[0289][0290]
将(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]四氢呋喃-2-甲腈(s4)(100g,178mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.4g,3.6mmol,0.02eq)与二氯甲烷(400ml)混合，加入三乙胺(21.6g,213.6mmol，1.2eq)，冷却至-5℃，加入特戊酰氯(23.6g,196mmol，1.1eq)，搅拌，30℃反应6小时，加入1n稀盐酸18ml搅拌，分液，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，干燥得到，化合物c02(淡黄色粘稠油状物至固体，109.2g,95％收率,99％纯度)，直接用于后续反应。取适量所得化合物c02检测质谱ms(esi):646.2[m+h]
+
。
[0291]
实施例22：n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(c03)的制备方法二
[0292][0293]
将(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]四氢呋喃-2-甲腈(s4)(100g,178mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.4g,3.6mmol,0.02eq)与二氯甲烷(400ml)混合，加入三乙胺(21.6g,213.6mmol，1.2eq)，冷却至-5℃，加入苯甲酰氯(27.6g,196mmol，1.1eq)，搅拌，30℃反应6小时，加入1n稀盐酸18ml搅拌5分钟，分液，有机相经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，干燥得到淡黄色固体c03(115g,97％收率,99％纯度)。取适量所得化合物c03检测质谱ms(esi):666.8[m+h]
+
。
[0294]
实施例23：n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)三氟乙酰胺(c04)的制备方法一
[0295][0296]
在圆底烧瓶中依次加入(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]四氢呋喃-2-甲腈(s4)(5g,8.9mmol)，4-二甲基氨基吡啶(22mg,0.18mmol,0.02eq)，加入二氯甲烷(25ml)溶解，加入三乙胺(1.5ml,10.7mmol，1.2eq)，冷却至-5℃，缓慢滴加三氟乙酸酐(2.06g,9.8mmol，1.1eq)，20分钟滴加完毕，搅拌至25℃反应6小时，取样hplc跟踪至原料转化完全，并通过lc-ms跟踪有ms(esi)＝649.2[m+h]
+
目标分子量出现，峰面积占比约20％。加入纯化水(20ml)洗,饱和氯化钠水溶液(20ml)洗，硫酸钠干燥，减压浓缩，柱分离，未得到干净目标化合物c04。
[0297]
实施例24：n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺化合物(d01)的制备
[0298][0299]
氮气氛围下，将n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(c01)(3.0g,5mmol)与二氯甲烷(40ml)混合，冷却至-78℃，加入1m的三氯化硼的二氯甲烷溶液(19ml,19mmol,3.8eq)，-50℃反应1-2h，加入甲醇(10ml)，和三乙胺(10eq)的甲醇溶液(10ml)淬灭反应,升温至室温，减压浓缩，加正己烷(10ml)洗涤3次，再加入二氯甲烷(20ml)，水(15ml)，搅拌，静置，分液，收集有机相层，水相层加二氯甲烷(20ml)萃取两次，合并有机相层，纯水(20ml)洗涤，有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝15:1～12:1)纯化，得到化合物d01(0.9g，54％收率)。取适量所得化合物d01检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):332.2[m-h]-。
[0300]
实施例25：n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺化合物(d02)的制备
[0301][0302]
氮气氛围下，将n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(c02)(64.6g,100mmol)与二氯甲烷(800ml)混合，冷却至-78℃，加入1m的三氯化硼的二氯甲烷溶液(380ml,380mmol,3.8eq)，-50℃反应1-2h。加入甲醇(200ml)，然后加入三乙胺(10eq)的甲醇(200ml)溶液淬灭反应，升温至室温，减压浓缩，加正己烷(200ml)洗3次，再加入二氯甲烷(400ml)，水(300ml)，搅拌，静置，分液，收集有机相层，水相层加二氯甲烷(400ml)萃取两次，合并有机相层，纯水(400ml)洗涤，有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝15:1～12:1)纯化，得到化合物d02(31.2g,83％收率)。取适量所得化合物d02检测质谱、氢谱和碳谱，结果为：ms(esi):376.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),8.47(s,1h),7.18(d,j＝4.7hz,1h),6.99(d,j＝4.7hz,1h),6.23(d,j＝6.2hz,1h),5.25(d,j＝5.5hz,1h),4.92(t,j＝5.6hz,1h),4.63(t,j＝5.7hz,1h),4.10(q,j＝4.2hz,1h),3.97(q,j＝5.5hz,1h),3.66(ddd,j＝12.2,5.5,3.4hz,1h),3.53(dt,j＝12.2,5.2hz,1h),1.30(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ177.9,153.0,146.7,125.7,118.9,117.3,113.0,106.7,85.7,78.6,74.9,70.4,61.1,27.2。
[0303]
实施例26：n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺化合物(d03)的制备
[0304][0305]
氮气氛围下，将n-(7-((2r,3r,4r,5r)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)-2-氰基四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(c03)(6.7g,10mmol)与二氯甲烷(80ml)混合，冷却至-78℃，加入1m的三氯化硼的二氯甲烷溶液(38ml,38mmol,3.8eq)，-50℃反应1-2h，加入甲醇(20ml)，再加入三乙胺(10eq)的甲醇(20ml)溶液淬灭反应，升温至室温，减压浓缩，加正己烷(20ml)洗涤3次，再加入二氯甲烷(40ml)，水(30ml)，搅拌，静置，分液，收集有机相层，水相层加二氯甲烷(40ml)萃取两次，合并有机相层，纯水(40ml)洗涤，
有机相层经硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝15:1～12:1)纯化，得到化合物d03(3.0g,76％收率)。取适量所得化合物d03检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):396.1[m+h]
+
。
[0306]
实施例27：n-(7-((3ar,4r,6r,6ar)-4-氰基-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(e01)的制备
[0307][0308]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(d01)(3.3g,10mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(6.2g，60mmol，6.0eq)和对甲苯磺酸(0.17g，1mmol，0.1eq)与二氯甲烷(20ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束，再加入三乙胺(0.2ml,1.5mmol,0.15eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝30:1～20:1)纯化，得到化合物e01(2.3g,62％收率，纯度98％)。取适量所得化合物e01检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):374.2[m+h]
+
。
[0309]
实施例28：n-(7-((3ar,4r,6r,6ar)-4-氰基-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(e02)的制备
[0310][0311]
在25℃下将二氯甲烷(200ml)加入反应器中，加入n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(d02)(37.3g，100mmol，1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(62g,600mmol,6.0eq)，再加入tsoh(对甲苯磺酸)(1.7g,10mmol,0.1eq)，25℃搅拌3～5小时反应结束，再加入三乙胺(2ml,15mmol,0.15eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝30:1～20:1)纯化，得到化合物e02(37.8g,91％收率)。取适量所得化合物e02检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):416.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.50(s,1h),8.49(s,1h),7.17(d,j＝4.8hz,1h),7.00(d,j＝4.8hz,1h),5.37(d,j＝6.5hz,1h),5.04(t,j＝5.6hz,1h),4.91(dd,j＝6.5,2.9hz,1h),4.38(td,j＝5.2,2.9hz,1h),3.54(qt,j＝11.6,5.4hz,2h),1.66(s,3h),1.39(s,3h),1.30(s,9h).
[0312]
实施例29：n-(7-((3ar,4r,6r,6ar)-4-氰基-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(e03)的制备
[0313][0314]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(d03)(39.5g,100mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(62g,600mmol,6.0eq)和tsoh(1.7g,10mmol,0.1eq)与二氯甲烷(200ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束，再加入三乙胺(2ml,15mmol,0.15eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝30:1～20:1)纯化，得到化合物e03(37.0g,85％收率)。取适量所得化合物e03检测质谱，结果为：ms(esi):436.2[m+h]
+
。
[0315]
实施例30：n-(7-((3ar,4r,6r,6ar)-4-氰基-2,2-二乙基-6-(羟甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(e05)的制备
[0316][0317]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)乙酰胺(d01)(3.3g,10mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基戊烷(7.9g,60mmol,6.0eq)和tsoh(0.17g,1mmol,0.1eq)与二氯甲烷(20ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束，再加入三乙胺(0.2ml,1.5mmol,0.15eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝30:1～20:1)纯化，得到化合物e05(2.6g,65％收率)。取适量所得化合物e05检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):402.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.97(s,1h),8.44(s,1h),7.31(d,j＝4.8hz,1h),7.15(d,j＝4.8hz,1h),5.39(d,j＝6.7hz,1h),5.01(t,j＝5.6hz,1h),4.86(dd,j＝6.6,3.6hz,1h),4.30(td,j＝5.6,3.6hz,1h),3.54
–
3.44(m,2h),2.40(s,3h),1.94
–
1.84(m,2h),1.65(q,j＝7.4hz,2h),1.02(t,j＝7.4hz,3h),0.85(t,j＝7.4hz,3h)。
[0318]
实施例31：n-(7-((3ar,4r,6r,6ar)-4-氰基-2,2-二乙基-6-(羟甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(e06)的制备
[0319][0320]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(d02)(37.5g,1.0eq,100mmol)、2,2-二甲氧基戊烷(79g,6.0eq,600mmol)和tsoh(1.7g,0.1eq,10mmol)与二氯甲烷(200ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束，再加入三乙胺(2ml,0.15eq,15mmol)，25℃搅拌10min，减压浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝30:1～20:1)纯化，得到化合物e06(39.4g,89％收率)。取适量所得化合物e06检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):444.2[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.52(s,1h),8.49(s,1h),7.18(d,j＝4.8hz,1h),7.01(dd,j＝4.8,1.7hz,1h),5.41(d,j＝6.7hz,1h),5.02(d,j＝5.8hz,1h),4.87(dd,j＝6.8,3.7hz,1h),4.37
–
4.23(m,1h),3.50(ddq,j＝16.9,12.2,6.0hz,2h),1.89(q,j＝7.6hz,3h),1.65(t,j＝7.4hz,4h),1.30(d,j＝1.7hz,9h),1.01(d,j＝5.4hz,3h),0.86(t,j＝7.1hz,3h).
[0321]
实施例32：n-(7-((3ar,4r,6r,6ar)-4-氰基-2,2-二乙基-6-(羟甲基)四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(e07)的制备
[0322][0323]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(d03)(4.0g,10mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基戊烷(7.9g,60mmol,6.0eq)和tsoh(0.17g,1mmol,0.1eq)与二氯甲烷(20ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束，再加入三乙胺(0.2ml,1.5mmol,0.15eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，柱分离(二氯甲烷:甲醇(v/v)＝30:1～20:1)纯化，得到化合物e07(3.6g,78％收率，纯度99％)。取适量所得化合物e07检测质谱，结果为：ms(esi):464.2[m+h]
+
。
[0324]
实施例33：(3ar,4r,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-甲腈(f00)的制备方法一
[0325][0326]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(d02)(37.5g,100mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(62g,600mmol,6.0eq)和对甲苯磺酸一水合物(24.7g,130mmol,1.3eq)与二氯甲烷(200ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束，再加入正庚烷(80ml)搅拌2小时，过滤，收集滤饼。将滤饼与饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合液混合，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相层ph＝8～9，静置，分液。水相层用二氯甲烷(120ml)萃取一次，合并有机相层，饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得到化合物f00(淡黄色至类白色固体，30.8g,93％收率)。取适量所得化合物f00检测质谱，结果为：ms(esi):330.2[m-h]-。
[0327]
实施例34：(3ar,4r,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-甲腈(f00)的制备方法二
[0328][0329]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(d02)(37.5g,100mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(62g,600mmol,6.0eq)和对甲苯磺酸一水合物(1.9g,10mmol,0.1eq)与二氯甲烷(200ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束；再加入质量分数为28％的氨水(47g，375mmol，3.75eq.)搅拌2小时，hplc监测中间体e02完全转化。加入纯化水(100ml)稀释，静置，分液。有机相层经饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至1/5体积，加入正己烷(200ml)析晶，过滤，干燥滤饼，得到化合物f00(淡黄色至类白色固体，31.8g,96％收率)。
[0330]
实施例35：(3ar,4r,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-甲腈(f00)的制备方法三
[0331][0332]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(d03)(39.5g,100mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(62g,600mmol,6.0eq)，和对甲苯磺酸一水合物(28.5g,150mmol,1.5eq)与二氯甲烷(200ml)混合，25℃搅拌8～10小时反应结束，再加入正庚烷(80ml)搅拌2小时，然后过滤，收集滤饼。将滤饼与饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合液中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相层ph＝8～9，静置，分液。水相层用dcm(3v,120ml)萃取一次，合并有机相层，饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，干燥，得到化合物f00(淡黄色至类白色固体，24.2g,73％收率，98％)。取适量所得化合物f00检测质谱，结果为：ms(esi):330.2[m-h]-。
[0333]
实施例36：(3ar,4r,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-6-(羟甲基)-2,2-二乙基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-甲腈(f01)的制备方法一
[0334][0335]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(d02)(37.5g,100mmol,1.0eq)、3,3-二甲氧基戊烷(7.9g,60mmol,6.0eq)和tsoh
·
h2o(对甲苯磺酸一水合物)(24.7g,130mmol,1.3eq)与二氯甲烷(200ml)混合，在25℃下搅拌3～5小时反应结束，再加入正庚烷(80ml)搅拌2小时，过滤，收集滤饼。将滤饼与饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合液混合，搅拌，水相层维持ph＝8～9，静置，分液。水相层用dcm(二氯甲烷)(120ml)萃取一次，合并有机相层，饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得到化合物f01(淡黄色至类白色固体，31.6g,88％收率)。取适量所得化合物f01检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):358.2[m-h]-；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.03
–
7.86(m,3h),6.94
–
6.88(m,2h),5.38(d,j＝6.7hz,1h),5.00(t,j＝5.7hz,1h),4.85(dd,j＝6.8,3.8hz,1h),4.26(td,j＝5.6,3.7hz,1h),3.48(qt,j＝11.6,5.7hz,2h),1.93
–
1.83(m,2h),1.65(q,j＝7.4hz,2h),1.00(t,j＝7.4hz,3h),0.84(t,j＝7.4hz,3h).
[0336]
实施例37：(3ar,4r,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-6-(羟
甲基)-2,2-二乙基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-甲腈(f01)的制备方法二
[0337][0338]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)特戊酰胺(d02)(37.5g,100mmol,1.0eq)、3,3-二甲氧基戊烷(79g,600mmol,6.0eq)和tsoh
·
h2o(对甲苯磺酸一水合物)(1.9g,10mmol,0.1eq)与二氯甲烷(200ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束；再加入质量分数为28％的氨水(47g，375mmol，3.75eq.)搅拌2小时，hplc监测中间体e06完全转化。加入纯化水(100ml)稀释，静置，分液。有机相层经饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至1/5体积，加入正己烷(200ml)析晶，过滤，干燥滤饼，得到化合物f01(淡黄色至类白色固体，33.8g,94％收率)。
[0339]
实施例38：(3ar,4r,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-6-(羟甲基)-2,2-二乙基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-甲腈(f01)的制备方法三
[0340][0341]
将n-(7-((2r,3r,4s,5r)-2-氰基-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-)苯甲酰胺(d03)(39.5g,100mmol,1.0eq)、3,3-二甲氧基戊烷(79g,600mmol,6.0eq)和tsoh
·
h2o(28.5g,150mmol,1.5eq)与二氯甲烷(200ml)混合，25℃搅拌8～10小时反应结束，再加入正庚烷(80ml)搅拌2小时，过滤，收集滤饼。将滤饼与饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)和二氯甲烷(200ml)的混合液混合，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相层ph＝8～9，静置，分液。水相层用dcm(120ml)萃取一次，合并有机相层，饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，干燥，得到化合物f01(淡黄色至类白色固体，20.5g,57％收率，97％收率)。取适量所得化合物f01检测质谱，结果为：ms(esi):358.2[m-h]-。
[0342]
实施例39：((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-)甲基异丁酸酯(j01(atv006))的制备方法一
[0343][0344]
a)化合物e02的制备：将化合物d02(37.5g,100mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(62g,600mmol,6.0eq)和tsoh
·
h2o(1.9g,10mmol,0.1eq)与二氯甲烷(200ml)混合，25℃搅拌3～5小时反应结束，再加入三乙胺(2ml,15mmol,0.15eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，得粗品，将粗品用200ml dcm溶解，然后分别用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物e02(39.5g,95％收率)；
[0345]
b)化合物h01的制备：将化合物e02(37.4g,90mmol，1.0eq)、异丁酸(9.6g,108mmol，1.2eq)、dmap(4-二甲氨基吡啶)(5.4g,45mmol,0.5eq)和dcc(24g,117mmol,1.3eq)的dcm溶液(150ml)与dcm(300ml)混合，5℃～10℃反应5h，反应结束，再加入20％柠檬酸水溶液(50ml)，搅拌10min，抽滤去除副产物dcu，滤液静止分层。分出有机相层，有机相层用20％柠檬酸水溶液洗(100ml
×
2)，饱和碳酸钠溶液洗(100ml
×
1)，水洗(100ml
×
1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(100ml
×
1)，再用硫酸钠干燥，过滤，干燥，得化合物h01(白色固体)，直接用于下一步反应。
[0346]
c)化合物j01(atv006)的制备：将步骤b)所得化合物h01、6n hcl(300ml,1.8mol)与thf(四氢呋喃)(300ml)混合，0℃反应7h，反应结束，用碳酸氢钠调节ph为7～8，减压蒸馏去除thf，用乙酸乙酯萃取(300ml
×
2)，合并乙酸乙酯层，用水(150ml)洗涤，饱和氯化钠水(150ml)洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤，干燥，得到30g粗品，粗品柱层析(二氯甲烷：甲醇(v：v)＝40:1)，得到化合物j01(atv006)(26.3g，与步骤b)合并收率为81％，纯度：99.7％)。
[0347]
实施例40：((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-)甲基异丁酸酯(j01(atv006))的制备方法二
[0348][0349]
a)化合物f00的制备：将化合物d02(56.3g,150mmol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(93g,900mmol,6.0eq)和tsoh
·
h2o(37.1g,195mmol,1.3eq)与二氯甲烷(300ml)混合，25℃下搅拌3～5小时，反应结束。再加入正庚烷(120ml)搅拌2小时，过滤，收集滤饼。将滤饼与饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)和二氯甲烷(300ml)的混合液混合，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相层ph＝8～9，静置，分液。水相层用dcm(180ml)萃取一次，合并有机相层，有机相层用饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤，有机相层用硫酸钠(75g)干燥，滤液减压浓缩，干燥，得化合物f00(类白色固体，46.7g,94％收率)；
[0350]
b)化合物g01的制备：将化合物f00(45g,136mmol)、异丁酸(14.4g,163mmol,
1.2eq)、dmap(8.3g,68mmol,0.5eq)和dcc(36.5g,177mmol,1.3eq)的dcm溶液(150ml)与dcm(300ml)混合，于5℃～10℃反应5h，反应结束，再加入20％柠檬酸水溶液(75ml)，搅拌10min，抽滤去除dcu，滤液静止分层。分出有机相层，有机相层分别用20％柠檬酸水溶液洗(150ml
×
2)，饱和碳酸钠水溶液洗(150ml
×
1)，水洗(150ml
×
1)，饱和氯化钠水溶液洗(150ml
×
1)，再用硫酸钠干燥，过滤，干燥，得化合物g01(白色固体)，直接用于下一步反应。
[0351]
c)化合物j01(atv006)的制备：将步骤b)所得化合物g01、6n hcl(450ml,2.7mol)与thf(450ml)混合，于0℃反应7h，反应结束，用碳酸氢钠固体调节ph为7～8，减压蒸馏去除thf，用乙酸乙酯萃取(450ml
×
2)，合并乙酸乙酯层，分别水(200ml)洗，饱和食盐水溶液(200ml)洗，再用硫酸镁干燥，过滤，干燥，得到45g粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝40:1)，得到化合物j01(atv006)(33.1g，与步骤b)合并收率为68％)。
[0352]
实施例41：((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-)甲基异丁酸酯(j01(atv006))的制备方法三
[0353][0354]
a)化合物e02的制备：将化合物d02(4.8kg,12.8mol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(7.9kg,76.8mol,6.0eq,)和tsoh
·
h2o(24.7g,0.13mol,0.1eq)与二氯甲烷(20l)混合，25℃搅拌5小时反应结束，再加入三乙胺(200g,1.9mol,0.15eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，得粗品，将粗品用20l dcm溶解，然后分别用饱和氯化钠水溶液(10l)洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物e02(5.0kg,94％收率)；
[0355]
b)化合物h01的制备：将化合物e02(5.0kg,12.0mol)、dmap(4-二甲氨基吡啶)(29.3g,0.24mol,0.02eq)的dcm溶液(20l)混合，加入三乙胺(1.3kg,13.2mol,1.1eq)，控温10
±
5℃，滴加异丁酰氯(1.4kg,13.2mol,1.1eq)，20
±
5℃搅拌5小时，反应结束，加入纯化水(12l)洗，有机相加入饱和氯化钠溶液(12l)洗，有机相浓缩，得到6.2kg化合物h01粗品(浅黄色油状物)，直接用于下一步反应。
[0356]
c)化合物j01(atv006)的制备：将步骤b)所得化合物h01、6n hcl(38l,230mol)与thf(四氢呋喃)(38l)混合，0℃反应7h，反应结束，用碳酸氢钠调节ph为7～8，减压蒸馏去除thf，用乙酸乙酯萃取(38l
×
2)，合并乙酸乙酯层，用水(20l)洗涤，饱和氯化钠水溶液(20l)洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤，干燥，得到4.2kg粗品，粗品粗品用乙醇(18l)打浆，得到化合物j01(atv006)(3.7kg，与步骤b)合并收率为85％，纯度：99.8％)。ms(esi):362.1[m+h]
+
；1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.93(s,1h),7.89(br,2h),6.92(d,j＝4.3hz,1h),6.81(d,j＝4.3hz,1h),6.32(d,j＝5.9hz,1h),5.38(d,j＝5.7hz,1h),4.7(t,j＝5.2hz,1h),4.32-4.30(m,1h),4.25-4.22(m,1h),4.19-4.16(m,1h),3.98-3.95(q,j＝5.6hz,1h),2.55-2.50(m,1h),1.06-1.05(dd,j＝6.8hz,1.8hz,6h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ(ppm):176.4,156.1,148.4,124.0,117.4,117.0,110.7,101.3,81.7,79.5,74.5,70.6,63.4,33.6,19.2,19.1.
[0357]
实施例42：((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-)甲基环己基甲酸酯(j02(atv014))的制备方法一
[0358][0359]
a)化合物e02的制备：将化合物d02(5.3kg,14mol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(8.7kg,84mol,6.0eq)和tsoh
·
h2o(0.27kg,1.4mol,0.1eq)与二氯甲烷(20l)混合，25℃搅拌3～5小时，反应结束。再加入三乙胺(0.16kg,1.5mol,0.11eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，得粗品，将粗品用dcm(20l)溶解，然后用饱和nacl水溶液和纯化水洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物e02(5.6kg,96％收率)；
[0360]
b)化合物h02的制备：将化合物e02(5.6kg,1.0eq,13.4mol)、dmap(4-二甲氨基吡啶)(0.82kg,6.7mol,0.5eq)、环己基甲酸(2.1kg,16.1mol,1.2eq)、dic(n,n-二异丙基碳二亚胺)(2.1kg,16.8mol,1.25eq)的乙腈溶液(10l)和乙腈(30l)混合，5
±
5℃搅拌48小时，反应结束，离心，加入乙酸乙酯(30l)和20％柠檬酸水溶液(30l)，分液，用乙酸乙酯(20l)萃取水相层，合并有机相层，加入20％碳酸钠水溶液(30l)，分液，浓缩，得到6.8kg化合物h02粗品(浅黄色油状物)，直接用于下一步反应。
[0361]
c)化合物j02(atv014)的制备：将化合物h02(6.8kg)与含66.7％vol甲酸的水溶液(44l)混合，于35
±
5℃搅拌48h，反应结束，减压蒸馏回收多余的甲酸，向剩余物中加入乙酸乙酯(20l)，降温至5℃～10℃，用饱和碳酸钠水溶液调节ph＝7～8，并继续搅拌2h充分固化，抽滤，滤饼用大量水洗涤后得到10kg湿重粗品，纯度97％，粗品用乙醇(50l)打浆，于50
±
5℃搅拌5h，抽滤，滤饼于50℃真空干燥，得到4.5kg化合物j02(atv014)(白色固体，b)和c)两步合并收率为84％，纯度为99.5％)。
[0362]
实施例43：((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-)甲基环己基甲酸酯j01(atv006)的制备方法二
[0363][0364]
a)化合物f00的制备：将化合物d02(5.2kg,14mol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(8.7kg,84mol,6.0eq)和tsoh
·
h2o(3.5kg,18.2mol,1.3eq)与二氯甲烷(20l)混合，25℃搅拌3～5小时，反应结束，再加入正庚烷(10l)搅拌2小时，过滤，收集滤饼。将滤饼与饱和碳酸氢钠水溶液(20l)和二氯甲烷(20l)的混合液混合，用饱和碳酸氢钠水溶液调节水相层ph＝8～9，静置，分液。水相层用dcm(15l)萃取一次，合并有机相层，用饱和nacl水溶液(20l)和纯化水洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得化合物f00(白色固体，4.2kg,91％收率)；
[0365]
b)化合物g02的制备：将化合物f00(4.2kg,12.7mol,1.0eq)、dmap(0.78kg,6.4mol,0.5eq)、环己基甲酸(2.2kg,16.8mol,1.2eq)和dic(2.0kg,15.9mol,1.25eq)的乙腈溶液(10l)与乙腈(30l)混合，5
±
5℃搅拌48小时，反应结束，离心，加入乙酸乙酯(30l)和20％柠檬酸水溶液(30l)，分液，用ea(20l)萃取水相层，合并有机相层，加入20％碳酸钠水溶液(30l)，分液，浓缩，得到5.8kg化合物g02粗品(浅黄色油状物)，直接用于下一步反应。
[0366]
c)化合物j02(atv014)的制备：将b)步骤所得化合物g02(5.8kg)与66.7％甲酸(40l)混合，于35
±
5℃搅拌48h，反应结束，减压蒸馏回收多余的甲酸，向剩余物中加入乙酸乙酯(20l)，降温至5～10℃，用饱和碳酸钠水溶液调节ph＝7～8，并继续搅拌2h充分固化，抽滤，滤饼用水洗涤，得到9kg化合物j02(atv014)湿重粗品，纯度91％，粗品用乙醇(50l)打浆，于50
±
5℃下搅拌5h，抽滤，滤饼于50℃真空干燥，得到化合物j02(atv014)(白色固体，3.5kg，b)和c)两步合并收率为69％，纯度为99.3％)。
[0367]
实施例44：((2r,3s,4r,5r)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-)甲基环己基甲酸酯(j02(atv014))的制备方法三
[0368][0369]
a)化合物e02的制备：将化合物d02(5.3kg,14mol,1.0eq)、2,2-二甲氧基丙烷(8.7kg,84mol,6.0eq)和tsoh
·
h2o(0.27kg,1.4mol,0.1eq)与二氯甲烷(20l)混合，25℃搅拌6小时，反应结束。再加入三乙胺(0.16kg,1.5mol,0.11eq)，25℃搅拌10min，减压浓缩，得粗品，将粗品用dcm(20l)溶解，然后用饱和nacl水溶液和纯化水洗涤，有机相层用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到化合物e02(5.5kg,94％收率)；
[0370]
b)化合物h02的制备：将化合物e02(5.5kg,13mol,1.0eq)、dmap(4-二甲氨基吡啶)(31.8g,0.26mol,0.02eq)、三乙胺(1.44kg,14.4mol,1.1eq)的二氯甲烷溶液(20l)，控温10
±
5℃，滴加环己基甲酰氯(2.15kg,1.05eq,14.7mol)，0.5小时滴毕，20
±
5℃搅拌5小时，反应结束，加入纯化水(10l)洗，有机相加入饱和氯化钠溶液(10l)洗，有机相浓缩，得到7.0kg化合物h02粗品(浅黄色油状物)，直接用于下一步反应。
[0371]
c)化合物j02(atv014)的制备：将化合物h02(7.0kg)与含66.7％vol甲酸的水溶液(44l)混合，于35
±
5℃搅拌48h，反应结束，减压蒸馏回收多余的甲酸，向剩余物中加入乙酸乙酯(20l)，降温至5℃～10℃，用饱和碳酸钠水溶液调节ph＝7～8，并继续搅拌2h充分固化，抽滤，滤饼用大量水洗涤后得到10kg湿重粗品，纯度98％，粗品用乙醇(50l)打浆，于50
±
5℃搅拌5h，抽滤，滤饼于50℃真空干燥，得到4.8kg化合物j02(atv014)(白色固体，b)和c)两步合并收率为92％，纯度为99.8％)。取适量化合物j02(atv014)检测质谱和氢谱，结果为：ms(esi):402.2[m+h]
+
。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.92(s,1h),7.86(br,1h),6.92(d,j＝4.5hz,1h),6.81(d,j＝4.5hz,1h),6.33(d,j＝5.9hz,1h),5.38(d,j＝5.9hz,1h),4.70(t,j＝5.3hz,1h),4.32-4.29(dd,j＝12.2hz,2.6hz,1h),4.24-4.21(m,1h),4.16-4.13(dd,j＝12.3hz,4.8hz,1h),3.98-3.95(q,j＝5.9hz,1h),2.26-2.22(m,1h),1.75-1.72(m,2h),1.64-1.56(m,3h),1.30-1.12(m,5h).
13
c nmr(150mhz,dmso-d6)δ(ppm):
175.34,156.06,148.4,124.0,117.4,117.0,110.7,101.2,81.7,79.4,74.5,70.6,63.0,42.6,29.0,28.9,25.7,25.2,25.1.
[0372]
实施例45：(3ar,4r,6r,6ar)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二噁茂-4-甲腈(f00)的制备方法三
[0373][0374]
将(2r,3r,4r,5r)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-[(苄氧基)甲基]四氢呋喃-2-甲腈(s4)(100kg,178mol)与二氯甲烷(520kg，5.2w/w)混合，加入三乙胺(24.3kg,240.3mol，1.35eq)，冷却至-5℃，加入特戊酰氯(24.7kg,204.7mol，1.15eq)，搅拌，30℃反应6小时，加入浓盐酸(11kg,0.11w/w)配置的1n稀盐酸搅拌，分液，有机相层经碳酸氢钠(15kg,0.15w/w)饱和水溶液洗涤，饱和氯化钠水溶液洗涤，减压浓缩，得到化合物c02浓缩液(115kg,178mol)，直接用于后续反应。
[0375]
氮气氛围下，将上述化合物c02浓缩液(115kg,178mol)与二氯甲烷(1035kg,9w/w)混合，冷却至-78℃，加入1m的三氯化硼的二氯甲烷溶液(712l,712mol,4.0eq.)，-50℃反应2h。加入甲醇(85.1kg,0.74w/w)，然后加入三乙胺(207kg,2045mol,11.5eq.)淬灭反应，升温至室温，减压浓缩，加入四氢呋喃(575kg,5.0w/w)溶解，再加入叔丁基甲醚(805kg,7w/w)，离心，收集滤液，滤液减压浓缩后，得到化合物d02浓缩液(66.8kg,178mol)，直接用于下一步反应。
[0376]
向上述化合物d02浓缩液(66.8kg,178mol)中加入2,2-二甲氧基丙烷(115kg,1104mol,6.2eq.)和丙酮(801.6kg,12w/w)，冷却至0℃，滴加浓硫酸(29.4kg,300mol,1.7eq)，控制温度小于20℃，滴毕，继续反应至终点，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。总共加入乙酸乙酯(1736kg,26w/w)分三次萃取，保留有机相层(含化合物e02)；向有机相层中加入质量分数为28％的氨水(83.5kg,668mol,3.75eq.)反应2小时后，分液，保留有机相层，用纯化水洗涤有机相层至有机相层为中性，减压浓缩有机相层至1/6体积，加入正庚烷(200.4kg,3w/w)析晶，离心，正庚烷/乙酸乙酯(6:1,v/v)淋洗滤饼，烘干，得到化合物f00(50.1kg，总产率85％)。
[0377]
结论：由以上实施例可知：
[0378]
(1)本发明中，采用三氟乙酰基作为氨基的保护基，虽然s1和s1-2可以成功以合适的收率对其氨基进行酰化，但在随后的偶联反应中，反应性差，未得到纯化的目标产物b04；
由s4出发，上三氟乙酰基也未拿到干净的目标产物c04；
[0379]
(2)本发明中，采用乙酰基作为氨基保护基的反应，在偶联步骤生成b01的过程中，收率中等；
[0380]
(3)本发明中，采用苯甲酰作为氨基保护基的反应，在酰胺化、偶联、氰化、脱苄、2’,3
’‑
二醇保护、5
’‑
羟基酯化过程中均有较好的收率；
[0381]
(4)本发明中，相比其他保护基(如三氟乙酰基或乙酰基)，采用特戊酰基作为氨基保护基的反应的产率高，纯度高；相比另一些其他保护基(如苯甲酰基)，采用特戊酰基作为氨基保护基的反应在脱保护基时更容易脱除，脱保护基的反应产率和纯度更高，因此，本发明中，采用特戊酰基氨基保护基为优选的氨基保护基和工艺策略。
[0382]
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

技术特征：
1.一种式j所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在路易斯酸存在的条件下，式d所示化合物与缩酮在溶剂中反应，得到式e所示化合物；2)在催化剂和溶剂，以及任选地缩合剂存在的条件下，式e所示化合物与式s5所示化合物在一定温度条件下发生酯化反应，得到式h所示化合物；3)在酸存在的条件下，式h所示化合物在溶剂中经氨基和缩酮脱保护反应，得到式j所示化合物，本步骤所述氨基和缩酮脱保护反应简称反应i；或者在酸或碱存在的条件下，式h所示化合物在溶剂中经氨基脱保护反应，再在酸存在的条件下缩酮脱保护反应，得到式j所示化合物，本步骤所述氨基脱保护反应简称反应ii，本步骤所述缩酮脱保护反应简称反应iii；其中，为氨基保护基，为羟基保护基，r4选自取代或未取代的c
1-c
10
直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，x选自氯、羟基或-oc(o)r4。2.根据权利要求1所述的制备方法，x选自氯或-oc(o)r4，所述得到式h所示化合物的酯化反应包括在催化剂和溶剂存在的条件下，式e所示化合物与式s5所示化合物在一定温度条件下发生酯化反应，得到式h所示化合物；或者x选自羟基，所述得到式h所示化合物的酯化反应包括在催化剂、溶剂和缩合剂存在的
条件下，式e所示化合物与式s5所示化合物在一定温度条件下发生酯化反应，得到式h所示化合物。3.一种式j所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)在催化剂存在的条件下，式d所示化合物与缩酮在溶剂中反应，得到式f所示化合物；2)在缩合剂和溶剂存在的条件下，式f所示化合物与式s5-1所示化合物在一定温度条件下发生酯化反应，得到式g所示化合物；3)在酸和溶剂存在的条件下，式g所示化合物经缩酮脱保护反应，得到式j所示化合物，本步骤所述缩酮脱保护反应简称反应iv；其中，为氨基保护基，为羟基保护基；r4选自取代或未取代的c1-c10直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述式d所示化合物的制备方法包括如下步骤：1a)在-78℃～-10℃下，将式s1化合物与式s3所示化合物在碱和催化剂存在的条件下，在溶剂中发生酰胺化反应，得到式a所示化合物；2a)在惰性气体氛围和一定温度条件下，式a所示化合物与有机锂和/或有机镁于溶剂中混合，反应，脱去基团r2，得到反应液1；2b)在惰性气体氛围条件下，式s2所示化合物与路易斯酸和季铵盐于溶剂中混合，反应，冷却至25℃～70℃，得到反应液2；其中，步骤2b)中路易斯酸选自无水三氯化铈、无水三氯化镧、无水三氯化钕中的至少一种，优选三氯化钕；季铵盐选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基氯化铵中的至少一种，优选四丁基氯化铵；
2c)将反应液1和反应液2混合，于-60℃～25℃下反应，得到式b所示化合物；3)在惰性气体氛围条件下，式b所示化合物与酸、氰基化试剂和溶剂混合，经氰基化反应，得到式c所示化合物；4)在惰性气体氛围条件下，式c所示化合物与路易斯酸和溶剂混合，经脱苄基反应，得到式d所示化合物；其中，为氨基保护基，r2为h或卤素；y选自氯、羟基或-oc(o)r1。5.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，所述式d所示化合物是由以下制备方法制得，其特征在于，包括如下步骤：式s3所示化合物与式s4所示化合物在碱和催化剂存在的条件下，经酰胺化反应，得到式c所示化合物；在惰性气体氛围条件下，式c所示化合物与路易斯酸混合，经脱苄基反应，得到式d所示化合物；其中，为氨基保护基；y选自氯、羟基或-oc(o)r1。6.根据权利要求1-5所述的制备方法，其特征在于，r3选自取代或未取代的c
1-c
10
直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，或者两个r3与相邻的碳形成c
3-c
10
饱和或不饱和烷烃碳环基；
r1选自取代或未取代的c
1-c
10
直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；r2选自氢、氟、氯、溴或碘；优选地，r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基或苯基；r3选自甲基、乙基、三氟甲基或环己基；r4选自异丙基或环己基；r2选自氢、溴或碘；优选地，r3选自甲基、乙基、环己基或两个r3与相邻的碳形成环己基、环戊基；更优选地，r1选自叔丁基或苯基；r2选自氢；r3选自甲基、乙基或环己基；更优选地，r1选自叔丁基或苯基；r2选自氢；r3选自甲基、乙基、环己基；r4选自异丙基或环己基。7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，所述得到式e所示化合物的反应中的溶剂包括：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、2,2-二甲氧基丙烷、3,3-二甲氧基戊烷、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈中的至少一种；和/或所述得到式e所示化合物的反应中的催化剂包括：对甲苯磺酸或其水合物、甲磺酸、三氟甲磺酸或其水合物、三氟甲烷磺酸锌或其水合物、三氟乙酸中的至少一种；和/或所述得到式e所示化合物的反应中的催化剂和式d所示化合物的投料摩尔比为0.01:1.00～0.10:1.00；和/或所述得到式e所示化合物的反应中的缩酮包括2,2
’‑
二甲氧基丙烷、3,3
’‑
二甲氧基戊烷、二苯甲酮二甲基缩酮、二环己基酮二甲基缩酮中的至少一种；或者所述得到式f所示化合物的反应中的溶剂包括：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、2,2-二甲氧基丙烷、3,3-二甲氧基戊烷、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈中的至少一种；和/或所述得到式f所示化合物的反应中的催化剂包括：对甲苯磺酸或其水合物、甲磺酸、三氟甲磺酸或其水合物、三氟甲烷磺酸锌或其水合物、三氟乙酸中的至少一种；和/或所述得到式f所示化合物的反应中的催化剂和式d所示化合物的投料摩尔比为1.0:1.0～2.0:1.0；和/或所述得到式f所示化合物的反应中的缩酮包括2,2
’‑
二甲氧基丙烷、3,3
’‑
二甲氧基戊烷、二苯甲酮二甲基缩酮、二环己基酮二甲基缩酮中的至少一种；或者所述得到式c所示化合物的反应中的溶剂包括：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、2,2-二甲氧基丙烷、3,3-二甲氧基戊烷、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈中的至少一种；和/或或者所述得到式d所示化合物的反应中的溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、2,2-二甲氧基丙烷、3,3-二甲氧基戊烷、甲基叔丁基醚、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、正己烷、正庚烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈中的至少一种；和/或。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法，所述得到式g所示化合物的缩合反应中溶剂包括乙腈、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种；和/或所述得到式g所示化合物的缩合反应中的缩合剂包括二环己基碳二亚胺、n,n-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的至少一种；优选为二环己基碳二亚胺或n,n-二异丙基碳二亚胺；和/或所述得到式g所示化合物的缩合反应中的催化剂包括dmap(4-二甲氨基吡啶)、ppy(4-吡咯烷基吡啶)、9-aj(9-azajulolidine，9-氮杂久洛尼定)；和/或所述得到式g所示化合物的缩合反应的反应温度为5℃～40℃或者15℃～30℃；和/或或者所述得到式h所示化合物的缩合反应中溶剂包括乙腈、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷中的至少一种；和/或所述得到式h所示化合物的缩合反应中的缩合剂包括二环己基碳二亚胺、n,n-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐、1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的至少一种；优选为二环己基碳二亚胺或n,n-二异丙基碳二亚胺；和/或所述得到式h所示化合物的缩合反应中的催化剂包括4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、9-9-氮杂久洛尼定；和/或所述得到式h所示化合物的缩合反应的反应温度为5℃～40℃或者15℃～30℃。9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，所述得到式j所示化合物的反应i、反应ii、反应iii或反应iv中的酸分别独立包括硫酸、盐酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或其水合物、樟脑磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸中的至少一种；和/或所述得到式j所示化合物的反应ii中的碱包括氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、甲胺的水溶液、甲胺的醇溶液或水合肼中的至少一种；和/或所述得到式j所示化合物的反应i、反应ii、反应iii或反应iv中的溶剂分别独立包括甲醇，乙醇，异丙醇，二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，二甲基亚砜，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚或水中的至少一种。10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，所述得到式j所示化合物的反应i的反应温度为0℃～40℃或者10℃～30℃；和/或所述得到式j所示化合物的反应ii的反应温度为0～40℃；和/或所述得到式j所示化合物的反应iii的反应温度为0～40℃。11.根据权利要求3-10任一项所述的制备方法，所述得到式j所示化合物的反应iv的反应温度为0℃～40℃或者10℃～30℃。12.根据权利要求4-11所述的制备方法，所述得到式a所示化合物的酰胺化反应的碱包括三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的至少一种；和/或所述得到式a所示化合物的酰胺化反应的催化剂包括dmap(4-二甲氨基吡啶)、ppy(4-吡咯烷基吡啶)、9-aj(9-azajulolidine，9-氮杂久洛尼定)；和/或所述得到式a所示化合物的酰胺化反应的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基
亚砜、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水、甲苯、二甲苯或丙酮中的至少一种。13.根据权利要求4-12所述的制备方法，所述有机锂包括甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂或二异丙基氨基锂中的至少一种；和/或所述有机镁包括异丙基氯化镁-氯化锂、异丁基氯化镁-氯化锂、二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐中的至少一种。14.根据权利要求4-13所述的制备方法，所述步骤2a)或步骤2b)中的惰性气体分别独立选自氮气、氩气中的至少一种；和/或所述得到式b所示化合物的步骤2a)或步骤2b)中的的溶剂分别独立选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水、甲苯，二甲苯或丙酮中的至少一种。15.根据权利要求4和6-14中任一项所述的制备方法，所述氰基化反应的反应温度为-60℃～-20℃或者-40℃～-25℃；和/或所述氰基化反应中的酸包括三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氟化硼-乙醚配合物或甲磺酸中的至少一种；和/或所述氰基化反应中的氰基化试剂包括三甲基腈硅烷、tbscn(叔丁基二甲基氰硅烷)、氰化锌、氰化钠或氰化亚铜中的至少一种；和/或所述氰基化反应中的惰性气体为氮气或氩气。16.根据权利要求4-15中任一项所述的制备方法，所述得到式d所示化合物的脱苄基反应中的路易斯酸包括三氯化硼或三溴化硼；和/或所述得到式d所示化合物的脱苄基反应的反应温度为-78℃～-40℃。17.一种化合物，其包括：式a所示化合物、式b所示化合物、式c所示化合物、式d所示化合物、式e所示化合物、式f所示化合物、式g所示化合物或式h所示化合物，
其中，r3选自取代或未取代的c1-c10直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，或者两个r3与相邻的碳形成c
3-c
10
饱和或不饱和烷烃碳环基；r1和r4分别独立选自取代或未取代的c1-c10直链烷基、取代或未取代的c
1-c
10
支链烷基、取代或为取代的c
3-c
10
环烷基、取代或未取代的c2–
c6的直链烯基、取代或未取代的c2–
c6的支链烯基、取代或未取代的c2–
c6直链炔基、取代或未取代的c2–
c6支链炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基r2选自氢、氟、氯、溴或碘。18.根据权利要求17所述的化合物，r1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基或苯基；r4选自异丙基、环己基；r2选自氢、溴或碘；r3选自甲基、乙基、环己基、或两个r3与
相邻的碳形成的环己基、环戊基；优选地，r1选自叔丁基或苯基；r2选自氢；r3选自甲基、乙基或环己基。19.根据权利要求18所述的化合物，所述式a所示化合物包括：所述式b所示化合物包括：所述式b所示化合物包括：所述式c所示化合物包括：
所述式d所示化合物包括：所述式e所示化合物包括：
所述式f所示化合物包括：所述式g所示化合物包括：
或者所述式h所示化合物包括：20.一种式f00所示化合物的制备方法，其包括：
在碱存在的条件下，式s4所示化合物与特戊酰氯在有机溶剂中发生反应，经后处理，得到式c02所示化合物；在惰性气体氛围条件下，式c02所示化合物与路易斯酸和溶剂混合，经脱苄基反应，经后处理，得到式d02所示化合物；在酸存在的条件下，式d02所示化合物与2,2-二甲氧基丙烷在有机溶剂中发生反应，经后处理，得到式e02所示化合物，再加入酸或碱进行反应，经后处理，得到式f00所示化合物。21.根据权利要求20所示的制备方法，所述得到式c02所示化合物的步骤中所述碱包括三乙胺、吡啶、三正丁胺、二异丙基乙胺、二甲基苄胺、吗啉、n-甲基哌啶中的至少一种；和/或所述得到式c02所示化合物的步骤中所述有机溶剂包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃中的至少一种；和/或所述得到式c02所示化合物的步骤中所述后处理包括：加酸性水溶液，萃取，分液，洗涤有机溶剂层，浓缩有机溶剂层；和/或所述惰性气体包括氮气或氩气；和/或所述路易斯酸包括三氯化硼、三溴化硼中的至少一种；和/或所述得到式d02所示化合物的步骤中所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯甲烷中的至少一种；和/或所述得到式d02所示化合物的步骤中所述后处理包括：淬灭反应，浓缩，加入四氢呋喃溶解，再加入叔丁基甲醚，离心，得到上清液，浓缩所得上清液；和/或所述得到式e02所示化合物的步骤中所述酸包括硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或其水合物中的至少一种；和/或所述得到式e02所示化合物的步骤中所述有机溶剂包括丙酮、二氯甲烷中的至少一种；和/或所述得到式e02所示化合物的步骤中所述后处理包括：淬灭反应，萃取，保留有机相层；和/或所述得到式f00所示化合物的步骤中所述酸包括硫酸、盐酸、甲酸、醋酸、对甲苯磺酸或其水合物、樟脑磺酸、甲磺酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸中的至少一种；和/或
所述得到式f00所示化合物的步骤中所述碱包括氨水、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、甲胺的水溶液、甲胺的醇溶液或水合肼中的至少一种；和/或所述得到式f00所示化合物的步骤中所述后处理包括：分液，保留有机相层，洗涤有机相层，浓缩，加入烷烃溶剂析晶，离心或过滤，得到沉淀物或滤饼，正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液洗涤沉淀物或滤饼，干燥，得到式f00所示化合物；和/或所述烷烃溶剂包括正己烷、正庚烷或石油醚中的至少一种。22.根据权利要求20-21所述的制备方法，所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述碱与所述式s4所示化合物的投料摩尔比为1.0:1.0
–
1.5:1.0；和/或所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述特戊酰氯与式s4所示化合物的投料摩尔比为1.0:1.0
–
1.4:1.0；和/或所述得到式c02所示化合物的步骤中，所述式s4所示化合物与所述有机溶剂的投料质量比为1:4
–
1:10；和/或所述得到式d02所示化合物的步骤中，所述路易斯酸与式c02所示化合物的投料摩尔比为3.1:1.0
–
5.0:1.0；和/或所述得到式d02所示化合物的步骤中，所述式c02所示化合物与所述溶剂的加入质量比为1:7
–
1:12；和/或所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述酸与式d02所示化合物的投料摩尔比为0.5:1.0
–
2.0:1.0；和/或所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述2,2-二甲氧基丙烷与式d02所示化合物的投料摩尔比为3:1
–
10:1；和/或所述得到式e02所示化合物的步骤中，所述式d02所示化合物与所述有机溶剂的投料质量比为1:8
–
1:15；和/或所述得到式f00所示化合物的步骤中，所述酸或碱与所述式d02所示化合物的投料摩尔比分别独立为1:1
–
5:1；和/或所述得到式c02所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
40℃；和/或所述得到式d02所示化合物的反应的反应温度为-78℃
–‑
40℃；和/或所述得到式e02所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
40℃；和/或所述得到式f00所示化合物的反应的反应温度为0℃
–
40℃。

技术总结
本发明属于有机合成技术领域，提供了一种N-保护的吡咯并三嗪类化合物及其制备方法和应用。具体地，本发明公开N-保护的吡咯并三嗪类化合物及其中间体的制备方法和其在含氰基的碳-核苷抗病毒药物合成中的应用。本发明具有缩短了碳-核苷类似物的合成路线；成本低，操作简便高效、收率高，产物纯度高，避免了难以去除的酰胺杂质或伯胺杂质的生成等优点，有利于工业化生产。工业化生产。


技术研发人员：刘新军 郑龙生 李硕 李官官 唐天声 沙元贺 韩魁元 李潮 肖利侠
受保护的技术使用者：深圳安泰维生物医药有限公司
技术研发日：2023.07.11
技术公布日：2023/10/15