一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒及其制备方法

1.本发明属于聚合物制备技术领域，具体涉及一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒及其制备方法。


背景技术：

2.自上世纪80年代世界上第一台扫描隧道显微镜问世以来，纳米材料开始飞速发展，现在已经在智能封装、光电器件、生物医学等领域有了广泛且重要的应用。其中，以聚合物自组装结构作为纳米药物载体的研究非常广泛，聚合物的纳米药物载体主要通过两亲性嵌段共聚物在选择性溶剂中进行自组装制备。
3.研究发现，采用疏水的寡聚物作为纳米药物载体，可以实现较高的结构稳定性，在血液稀释和剪切力的作用下不易解离；并且药物负载量高于传统两亲性聚合物纳米粒子。然而，在传统的聚合物自组装中，高度分散的疏水胶体粒子热力学上在水溶液中无法稳定存在，会发生团聚以降低界面能，因此采用疏水聚合物在水中制备纳米粒子是一个挑战。


技术实现要素：

4.为了解决上述现有技术的问题，本发明提供一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒及其制备方法，所述方法能采用疏水聚合物在水中成功制备疏水聚合物胶粒，制备得到的疏水聚合物胶粒能在水溶液中稳定存在。
5.本发明通过以下技术方案实现：
6.一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，包括：
7.s1，将(plam)
f-(xn)g结构的杂臂星形共聚物溶解于有机溶剂中，得到聚合物溶液；其中，x为疏水嵌段；
8.s2，将水以[2.5％(v/v)～12.5％(v/v)]/min的速率滴入聚合物溶液中，再将所得混合液加入5～20倍体积的水中进行淬灭，得到组装混合液；
[0009]
s3，去除组装混合液中的有机溶剂，得到在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒。
[0010]
优选的，步骤s1中，(plam)
f-(xn)g中f取值为1～3，g取值为16～24。
[0011]
优选的，步骤s1中，x为聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲氧基乙酯或聚丙烯腈。
[0012]
优选的，步骤s1中，聚合物溶液的浓度为1mg/ml～20mg/ml。
[0013]
优选的，步骤s1中，有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和环己烷中的一种或几种的混合物。
[0014]
优选的，步骤s2中，混合液中水含量为23％～40％。
[0015]
优选的，步骤s3中，采用敞口静置或透析的方法去除组装混合液中的有机溶剂。
[0016]
一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒，采用上述的制备方法制得。
[0017]
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
[0018]
本发明提供一种能够在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒制备方法，将水以较
快的速率滴入疏水聚合物溶液中，胶粒组装速度相对传统自组装较快，达到快速组装的目的，再将混合液注入大量水中深度淬灭，完全“冻结”住疏水聚合物胶粒的形貌，使其在水溶液中稳定分散。在传统的聚合物自组装中，高度分散的疏水胶体粒子热力学上在水溶液中无法稳定存在，会发生团聚以降低界面能。而本发明中这种快速自组装结合深度淬灭的制备方法高效、简单，得到的疏水胶体粒子由于亲水链段的缺失以及疏水链段的高玻璃化转变温度，在水介质中链段紧密堆积且链段活动性很低，可将胶体粒子看成“硬球”。因此当两个粒子发生碰撞时，碰撞时间远小于发生融合时链交换所需的时间，在热能搅动下会很快分离，因此得到的纯疏水胶体粒子在水溶液中具有很好的稳定性，在自然环境中静置12个月依然保持良好的分散性。本发明的在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，可以在水溶液中制备能够稳定存在的疏水胶体粒子，该方法具有迅速、高效、方法简单的特点。使用疏水纳米粒子作为纳米药物载体有望同时提高药物载体的稳定性和药物负载量，为促进纳米药物的临床转化提供思路。
[0019]
进一步的，本发明(plam)
f-(xn)g疏水杂臂星形共聚物具有高x嵌段体积分数，由于其x疏水支臂的分子量相对较小但支臂数较多，因此在实现较高分子量的基础上可以降低由于链长过长引起的链缠结。
附图说明
[0020]
图1为本发明疏水聚合物胶粒的透射电子显微镜图像。
[0021]
图2为本发明实施例7中聚合物pla
150-(ps
51
)
20
组装胶粒在自然环境中放置12个月的冷冻电子显微镜图像。
[0022]
图3为本发明实施例8、9中组装后的胶粒的zeta电位分布图。
[0023]
图4为本发明实施例11、12中聚合物(pla
40
)
3-(pmma
23
)
20
组装胶粒的透射电子显微镜图像。
具体实施方式
[0024]
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行描述，这些描述只是进一步解释本发明的特征和优点，并非用于限制本发明的权利要求。
[0025]
本发明提供的快速制备可在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的方法，具体步骤为：
[0026]
1)将具有(plam)
f-(xn)g结构的杂臂星形共聚物溶解于聚乳酸(pla)和x疏水嵌段的共溶剂中，充分搅拌后得到浓度为1mg/ml～20mg/ml的聚合物溶液；
[0027]
2)利用注射泵将去离子水以[2.5％(v/v)～12.5％(v/v)]/min(每分钟水的滴加量为聚合物溶液体积的2.5％～12.5％)的速率滴入聚合物溶液中，得到水含量为23％～40％的混合液；再将混合液加入大量去离子水中淬灭，其中去离子水的体积是混合液的5～20倍，得到最终的组装混合液；
[0028]
3)在通风橱中敞口静置两天或透析48h以去除组装混合液中的有机溶剂，得到在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒。
[0029]
其中，(plam)
f-(xn)g为具有f支臂聚乳酸和g支臂疏水嵌段的多支臂星形共聚物，其中f值取为1～3，g取值为16～24；x为疏水嵌段，其结构可为聚苯乙烯(ps)、聚甲基丙烯酸
甲酯(pmma)、聚丙烯酸甲酯(pma)、聚甲基丙烯酸甲氧基乙酯或聚丙烯腈。m和n分别为pla和x疏水嵌段的聚合度。共溶剂包括但不限于四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环己烷中的一种或几种。
[0030]
其中，步骤1)中聚合物溶液的配制是为了使共聚物先均匀分散在某体系中。
[0031]
其中，步骤2)中去离子水滴入聚合物溶液中后即可组装成胶束，组装速度为[2.5％(v/v)～12.5％(v/v)]/min，相对传统自组装较快，达到快速组装的目的。
[0032]
其中，步骤2)中水含量为23％～40％是为了让共聚物在混合液里被“冻结”，但过量水的使用不影响组装胶束的制备。
[0033]
其中，步骤2)中将混合液加入大量去离子水中深度淬灭是为了完全“冻结”住疏水聚合物胶粒的形貌，使其在水溶液中稳定分散。
[0034]
其中，步骤3)中对于四氢呋喃等易挥发溶剂，可使用敞口静置挥发去除，对于1，4-二氧六环等不宜挥发的溶剂，可使用在去离子水中透析的办法去除。处理时间取决于透析体系的体积、透析所用去离子水的体积、易挥发溶剂的挥发性以及通风情况等因素，无具体时间要求。
[0035]
实施例1：
[0036]
制备21臂杂臂星形共聚物pla
150-(ps
51
)
20
的聚合物溶液
[0037]
取10mg共聚物pla
150-(ps
51
)
20
溶解于10ml共溶剂四氢呋喃中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备1mg/ml的聚合物溶液。
[0038]
实施例2：
[0039]
制备22臂杂臂星形共聚物(pla
50
)
2-(ps
44
)
20
的聚合物溶液
[0040]
取20mg共聚物(pla
50
)
2-(ps
44
)
20
溶解于10ml共溶剂四氢呋喃中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备2mg/ml的聚合物溶液。
[0041]
实施例3：
[0042]
制备22臂杂臂星形共聚物(pla
70
)
2-(ps8)
20
的聚合物溶液
[0043]
取60mg共聚物(pla
70
)
2-(ps8)
20
溶解于3ml共溶剂四氢呋喃中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备20mg/ml的聚合物溶液。
[0044]
实施例4：
[0045]
制备23臂杂臂星形共聚物(pla
50
)
3-(ps
31
)
20
的聚合物溶液
[0046]
取10mg共聚物(pla
50
)
3-(ps
31
)
20
溶解于10ml共溶剂四氢呋喃中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备1mg/ml的聚合物溶液。
[0047]
实施例5：
[0048]
制备23臂杂臂星形共聚物(pla
40
)
3-(pmma
23
)
20
的聚合物溶液
[0049]
取50mg共聚物(pla
40
)
3-(pmma
23
)
20
溶解于5ml共溶剂1，4-二氧六环中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备10mg/ml的聚合物溶液。
[0050]
实施例6：
[0051]
制备22臂杂臂星形共聚物(pla
65
)
3-(pma
18
)
20
的聚合物溶液
[0052]
取10mg共聚物(pla
65
)
3-(pma
18
)
20
溶解于10ml共溶剂1，4-二氧六环中，使用超声波作用30min并静置过夜，制备1mg/ml的聚合物溶液。
[0053]
实施例7：
[0054]
pla
150-(ps
51
)
20
溶液的自组装
[0055]
利用注射泵以250μl/min的速度向2ml实施例1中所制备的1mg/ml的pla
150-(ps
51
)
20
聚合物溶液中注射0.6ml去离子水进行快速自组装，然后将混合液快速注入至20ml去离子水中。
[0056]
实施例8：
[0057]
(pla
50
)
2-(ps
44
)
20
溶液的自组装
[0058]
利用注射泵以250μl/min的速度向2ml实施例2中所制备的1mg/ml的(pla
50
)
2-(ps
44
)
20
聚合物溶液中注射0.6ml去离子水进行快速自组装，然后将混合液快速注入至10ml去离子水中。
[0059]
实施例9：
[0060]
(pla
70
)
2-(ps8)
20
溶液的自组装
[0061]
利用注射泵以250μl/min的速度向2ml实施例3中所制备的20mg/ml的(pla
70
)
2-(ps8)
20
聚合物溶液中注射0.6ml去离子水进行快速自组装，然后将混合液快速注入至20ml去离子水中。
[0062]
实施例10：
[0063]
(pla
50
)
3-(ps
31
)
20
溶液的自组装
[0064]
利用注射泵以250μl/min的速度向2ml实施例4中所制备的1mg/ml的(pla
50
)
3-(ps
31
)
20
聚合物溶液中注射0.6ml去离子水进行快速自组装，然后将混合液快速注入至20ml去离子水中。
[0065]
实施例11：
[0066]
(pla
40
)
3-(pmma
23
)
20
溶液的自组装
[0067]
利用注射泵以50μl/min的速度向2ml实施例5中所制备的10mg/ml的(pla
40
)
3-(pmma
23
)
20
聚合物溶液中注射0.86ml去离子水进行快速自组装，然后将混合液快速注入至20ml去离子水中。
[0068]
实施例12：
[0069]
(pla
40
)
3-(pmma
23
)
20
溶液的自组装
[0070]
利用注射泵以50μl/min的速度向2ml实施例5中所制备的10mg/ml的(pla
40
)
3-(pmma
23
)
20
聚合物溶液中注射0.86ml去离子水进行快速自组装，不进行淬灭，作为对比实验。
[0071]
实施例13：
[0072]
(pla
65
)
3-(pma
18
)
20
溶液的自组装
[0073]
利用注射泵以100μl/min的速度向2ml实施例6中所制备的1mg/ml的(pla
65
)
3-(pma
18
)
20
聚合物溶液中注射0.86ml去离子水进行快速自组装，然后将混合液快速注入至40ml去离子水中。
[0074]
实施例14：
[0075]
将实施例7-10中组装后的混合液敞口静置于通风橱中，得到在纯水体系中稳定存在的疏水聚合物胶粒。
[0076]
实施例15：
[0077]
将实施例11-13中组装后的混合液转移至透析袋(mwco 3500da)中并用去离子水
透析48小时以除去有机溶剂，得到在疏水聚合物胶粒。
[0078]
图1为本发明组装胶粒的透射电子显微镜图像，标尺均为200nm，(a)为实施例7中聚合物pla
150-(ps
51
)
20
((l
150
)-(s
51
)
20
)组装胶粒，(b)为实施例8中聚合物(pla
50
)
2-(ps
44
)
20
((l
50
)
2-(s
44
)
20
)组装胶粒，(c)为实施例10中聚合物(pla
50
)
3-(ps
31
)
20
((l
50
)
3-(s
31
)
20
)组装胶粒。根据tem图像统计，疏水胶体粒子的尺寸分别为293
±
58nm(a)、281
±
60nm(b)和253
±
47nm(c)形貌均为球形。
[0079]
图2为实施例7中聚合物pla
150-(ps
51
)
20
组装胶粒在自然环境中静置一年后的冷冻电子显微镜图像，标尺为1μm(a)和200nm(b)-(c)。与图1相比较，在长时间静置后疏水胶体粒子的大小与形貌均未发生明显改变，说明本发明制备的这种疏水胶体粒子在水溶液中可以稳定存在。
[0080]
图3为实施例8、9中聚合物(pla
50
)
2-(ps
44
)
20
((l
50
)
2-(s
44
)
20
)和(pla
70
)
2-(ps8)
20
((l
70
)
2-(s8)
20
)组装胶粒的zeta电位分布图，它们的zeta电位分别为-19.2mv和-18.6mv，均低于-30mv(通常认为当zeta电位高于
±
30mv时，胶体由于电荷排斥而稳定)，因此该胶粒是热力学不稳定的，稳定方式为动力学稳定，即当两个胶粒发生碰撞时，它们之间的相互作用时间远小于发生链交换所需要的时间。
[0081]
图4为实施例11、12中聚合物(pla
40
)
3-(pmma
23
)
20
组装胶粒的透射电子显微镜图像，标尺为1μm(a)和200nm(b)。图像显示实施例11快速自组装结合深度淬火的方法制备的疏水胶体粒子形貌上是均匀的球形，且分散性较好(图4(a))；实施例12未经过淬灭的胶体粒子形状为类球形且相互之间有所粘连(图4(b))，证明深度淬灭对于球形纳米粒子的形成是必要的。

技术特征：
1.一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，其特征在于，包括：s1，将(pla
m
)
f-(x
n
)
g
结构的杂臂星形共聚物溶解于有机溶剂中，得到聚合物溶液；其中，x为疏水嵌段；s2，将水以[2.5％(v/v)～12.5％(v/v)]/min的速率滴入聚合物溶液中，再将所得混合液加入5～20倍体积的水中进行淬灭，得到组装混合液；s3，去除组装混合液中的有机溶剂，得到在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒。2.根据权利要求1所述的一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，其特征在于，步骤s1中，(pla
m
)
f-(x
n
)
g
中f取值为1～3，g取值为16～24。3.根据权利要求1所述的一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，其特征在于，步骤s1中，x为聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲氧基乙酯或聚丙烯腈。4.根据权利要求1所述的一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，其特征在于，步骤s1中，聚合物溶液的浓度为1mg/ml～20mg/ml。5.根据权利要求1所述的一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，其特征在于，步骤s1中，有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和环己烷中的一种或几种的混合物。6.根据权利要求1所述的一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，其特征在于，步骤s2中，混合液中水含量为23％～40％。7.根据权利要求1所述的一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒的制备方法，其特征在于，步骤s3中，采用敞口静置或透析的方法去除组装混合液中的有机溶剂。8.一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒，其特征在于，采用权利要求1～7中任一项所述的制备方法制得。

技术总结
本发明提供一种在水溶液中稳定存在的疏水聚合物胶粒及其制备方法，包括：S1，将(PLA


技术研发人员：张启路 张佳琦 刘峰
受保护的技术使用者：西安交通大学
技术研发日：2023.04.10
技术公布日：2023/7/7