一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法与流程

1.本发明涉及药物检测技术领域，特别是涉及一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法。


背景技术：

2.bcsⅱ类药(低溶解性、高渗透性药物)是体内体外相关性较好的一类药物，然而试验中发现bcsⅱ类药物be一次通过率是最低的。其原因在于，常规的溶出方法并不能真正地反映药物在体内的崩解、溶出过程，对于ph值依赖型药物-弱碱性难溶性药物，这一现象尤为突出。
3.常规的溶出度方法如桨法、篮法等，仅考察制剂在单一介质中溶出度情况，不能模拟药物在体内的不同部位的连续溶出过程，不能有效指导药物制剂的开发。现有技术中常规的往复桶及流通池(开环)虽然可以连续考察制剂在多个溶出介质中的释放，但此操作仅适用于在开始溶媒中少量溶出的药物，不能很好指导弱碱性难溶性药物制剂的开发。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
5.本发明是通过以下技术方案实现的：
6.一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，具体包括以下步骤：
7.s1、采取液相系统，分别检测待测的弱碱性难溶性药物在不同阶段溶媒中的溶解度；
8.s2、根据待测的弱碱性难溶性药物的剂型选择流通池类型，并根据步骤s1测得的溶解度设定流通池不同阶段溶媒的体积、流速、运行时间；
9.s3、填充首个阶段的溶媒管路，安装并填充流通池后开始测定；分别于上一阶段测定结束时自动添加下一阶段的溶媒调节剂，并开始下一阶段测定；
10.s4、每个阶段分别取样并检测，单次的取样体积为5～10ml，利用检测数据构建空腹模型和饱腹模型，根据上述模型得到待测弱碱性难溶性药物的溶出度。
11.优选的，流通池选自标准池、栓剂池、粉末池、液体流池中的一种，待测药物剂型为片剂、胶囊、微丸时选用标准池，待测药物剂型为油性栓剂、油性凝胶、油性胶囊时选用栓剂池，待测药物剂型为颗粒剂、粉末剂时选用粉末池，待测药物剂型为混悬剂、注射剂时选用液体流池。
12.优选的，流通池的温度设置为37℃；流通池的输送溶出介质方式为正弦波、模拟正弦波及无脉冲；流通池的顶端安装有玻璃纤维滤膜，所述玻璃纤维滤膜的孔径为0.7μm和/或2.7μm。
13.作为本发明的进一步方案，步骤s1中，不同阶段包括空腹及饱腹条件下顺次进行的模拟胃液阶段、模拟肠液阶段、模拟中肠阶段、模拟回肠阶段、模拟结肠阶段。
14.作为本发明的进一步方案，空腹条件下，模拟胃液阶段的ph为1.2～1.6，溶媒组分包括0.02～0.06g/l牛胆酸钠、0.01～0.03g/l卵磷脂、0.1～0.4g/l胃蛋白酶和10～50mm盐酸；体积为300～500ml，流速为4～10ml/min，运行时间为10～60min；
15.饱腹条件下，模拟胃液阶段的溶媒组分包括11.5～15.5g/l氯化钠、0.8～2.5g/l醋酸和1.5～4.5g/l醋酸钠，以氢氧化钠或盐酸调节ph为4.5～5.5；体积为600～1000ml，流速为4～10ml/min，运行时间为10～120min。
16.作为本发明的进一步方案，空腹条件下，模拟肠液阶段的溶媒组分包括2.0～6.0g/l牛胆酸钠、0.4～0.8g/l卵磷脂、4.5～8.5g/l马来酸、3.0～7.0g/l氢氧化钠和8.5～12.5g/l氯化钠；体积为100～300ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～50min；
17.饱腹条件下，模拟肠液阶段的溶媒组分包括10.0～15.0g/l牛胆酸钠、3.0～6.0g/l卵磷脂、0.4～0.8g/l油酸钠、3.5～6.5g/l单油酸甘油酯、10.5～16.5g/l马来酸、6.0～10.0g/l氢氧化钠、8.0～15.0g/l氯化钠；体积为200～400ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～50min。
18.作为本发明的进一步方案，空腹条件下，模拟中肠阶段的溶媒组分包括0.1～0.4g/l牛胆酸钠、0.02～0.06g/l卵磷脂、3.0～7.0g/l马来酸、3.0～7.0g/l氢氧化钠和9.0～12.0g/l氯化钠；体积为100～300ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～50min；
19.饱腹条件下，模拟中肠阶段的溶媒组分包括0.2～0.6g/l牛胆酸钠、0.02～0.08g/l卵磷脂、0.05～0.15g/l油酸钠、0.5～3.5g/l单油酸甘油酯、5.5～8.5g/l马来酸、4.0～8.0g/l氢氧化钠、4.0～8.0g/l氯化钠；体积为200～400ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～50min。
20.作为本发明的进一步方案，空腹条件下，模拟回肠阶段的溶媒组分包括0.02～0.06g/l牛胆酸钠、0.6～1.0g/l卵磷脂、8.0～12.0g/l马来酸、9.0～13.0g/l氢氧化钠和3.5～7.5g/l氯化钠；体积为100～300ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～60min；
21.饱腹条件下，模拟回肠阶段的溶媒组分包括1.5～4.5g/l牛胆酸钠、0.8～2.5g/l卵磷脂、0.02～0.18g/l油酸钠、0.8～4.2g/l单油酸甘油酯、6.5～10.5g/l马来酸、2.5～6.5g/l氢氧化钠、4.5～8.5g/l氯化钠；体积为300～500ml，流速为4～6ml/min，运行时间为10～60min。
22.作为本发明的进一步方案，空腹条件下，模拟结肠阶段的溶媒组分包括0.12～0.45g/l胆酸钠、0.2～0.5g/l卵磷脂、0.06～0.25g/l油酸钠、8.5～13.0g/l氢氧化钠、12.0～18.0g/l马来酸和10.0～16.0g/l氨基丁三醇；体积为400～600ml，流速为4～8ml/min，运行时间为20～120min；
23.饱腹条件下，模拟结肠阶段的溶媒组分包括0.12～0.45g/l胆酸钠、0.2～0.5g/l卵磷脂、0.06～0.25g/l油酸钠、8.5～13.0g/l氢氧化钠、12.0～18.0g/l马来酸、7.5～12.5g/l氨基丁三醇、30.0～35.0g/l葡萄糖；体积为400～600ml，流速为4～6ml/min，运行时间为20～120min。
24.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
25.本发明采用联用的闭环式流通池和生物溶媒调节液的自动加液装置，克服了常规溶出仪、往复桶及流通池仅适用于检测微溶性药物的局限，通过自动加液装置模拟药物在体内不同部位的环境和不同阶段的连续溶出过程，较好的建立体内外相关性，并利用构建
得到的空腹模型和饱腹模型测定弱碱性难溶性药物制剂的溶出度。
附图说明
26.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
27.图1为本发明检测系统的整体结构示意图；
28.图2为本发明空腹条件下的累积溶出曲线图；
29.图3为本发明空腹条件下的浓度曲线图；
30.图4为本发明饱腹条件下的累积溶出曲线图；
31.图5为本发明饱腹条件下的浓度曲线图。
具体实施方式
32.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
33.实施例1：
34.本实施例提供了一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，包括如下步骤：
35.s1、采取如附图1所示闭环式流通池1和自动加液装置2联用的液相系统，分别检测待测的弱碱性难溶性药物在不同阶段溶媒中的溶解度；
36.s2、根据待测的弱碱性难溶性药物的剂型选择流通池类型，当待测药物剂型为片剂、胶囊、微丸时选用标准池，当待测药物剂型为油性栓剂、油性凝胶、油性胶囊时选用栓剂池，当待测药物剂型为颗粒剂、粉末剂时选用粉末池，当待测药物剂型为混悬剂、注射剂时选用液体流池；设置流通池1的输送溶出介质方式为正弦波、模拟正弦波及无脉冲；在流通池1的顶端安装孔径为0.7μm和/或2.7μm的玻璃纤维滤膜，并设置流通池1的温度为37℃。
37.根据步骤s1测得的标准溶解度设定流通池1分别在空腹及饱腹条件下顺次进行的模拟胃液阶段、模拟肠液阶段、模拟中肠阶段、模拟回肠阶段、模拟结肠阶段的体积、流速、运行时间，实现各阶段溶媒的自动加样。
38.设定的空腹条件下的参数如表1所示，可在运行时间内任意取样。
39.表1：
40.[0041][0042]
表1中的溶媒组分具体如下：
[0043]
空腹条件下，模拟胃液阶段的ph为1.2～1.6，溶媒组分包括0.02～0.06g/l牛胆酸钠、0.01～0.03g/l卵磷脂、0.1～0.4g/l胃蛋白酶和10～50mm盐酸；
[0044]
模拟肠液阶段的调节剂1组分包括2.0～6.0g/l牛胆酸钠、0.4～0.8g/l卵磷脂、4.5～8.5g/l马来酸、3.0～7.0g/l氢氧化钠和8.5～12.5g/l氯化钠；
[0045]
模拟中肠阶段的调节剂2组分包括0.1～0.4g/l牛胆酸钠、0.02～0.06g/l卵磷脂、3.0～7.0g/l马来酸、3.0～7.0g/l氢氧化钠和9.0～12.0g/l氯化钠；
[0046]
模拟回肠阶段的调节剂3组分包括0.02～0.06g/l牛胆酸钠、0.6～1.0g/l卵磷脂、8.0～12.0g/l马来酸、9.0～13.0g/l氢氧化钠和3.5～7.5g/l氯化钠；
[0047]
模拟结肠阶段的调节剂4组分包括0.12～0.45g/l胆酸钠、0.2～0.5g/l卵磷脂、0.06～0.25g/l油酸钠、8.5～13.0g/l氢氧化钠、12.0～18.0g/l马来酸和10.0～16.0g/l氨基丁三醇。
[0048]
设定的饱腹条件下的参数如表2所示，可在运行时间内任意取样。
[0049]
表2：
[0050][0051]
表2中的溶媒组分具体如下：
[0052]
饱腹条件下，模拟胃液阶段的溶媒组分包括11.5～15.5g/l氯化钠、0.8～2.5g/l醋酸和1.5～4.5g/l醋酸钠，以氢氧化钠或盐酸调节ph为4.5～5.5；
[0053]
模拟肠液阶段的调节剂5组分包括10.0～15.0g/l牛胆酸钠、3.0～6.0g/l卵磷脂、0.4～0.8g/l油酸钠、3.5～6.5g/l单油酸甘油酯、10.5～16.5g/l马来酸、6.0～10.0g/l氢氧化钠、8.0～15.0g/l氯化钠；
[0054]
模拟中肠阶段的调节剂6组分包括0.2～0.6g/l牛胆酸钠、0.02～0.08g/l卵磷脂、0.05～0.15g/l油酸钠、0.5～3.5g/l单油酸甘油酯、5.5～8.5g/l马来酸、4.0～8.0g/l氢氧化钠、4.0～8.0g/l氯化钠；
[0055]
模拟回肠阶段的调节剂7组分包括1.5～4.5g/l牛胆酸钠、0.8～2.5g/l卵磷脂、0.02～0.18g/l油酸钠、0.8～4.2g/l单油酸甘油酯、6.5～10.5g/l马来酸、2.5～6.5g/l氢氧化钠、4.5～8.5g/l氯化钠；
[0056]
模拟结肠阶段的调节剂8组分包括0.12～0.45g/l胆酸钠、0.2～0.5g/l卵磷脂、0.06～0.25g/l油酸钠、8.5～13.0g/l氢氧化钠、12.0～18.0g/l马来酸、7.5～12.5g/l氨基丁三醇、30.0～35.0g/l葡萄糖。
[0057]
s3、填充自动加液装置2阶段1的溶媒管路，安装并填充流通池1后开始测定；分别于上一阶段测定结束时自动添加下一阶段的溶媒调节剂，并开始下一阶段测定；
[0058]
s4、在每个阶段的运行时间内分别取样并检测，单次的取样体积均为5～10ml，利用检测数据构建如附图2-3所示的空腹模型和如附图4-5所示的饱腹模型，根据上述模型的累积溶出曲线和浓度曲线计算得到待测弱碱性难溶性药物的溶出度。
[0059]
本发明采用联用的闭环式流通池和生物溶媒调节液的自动加液装置，克服了现有技术常规溶出仪、往复桶及流通池仅适用于检测微溶性药物的局限，通过自动加液装置模拟药物在体内不同部位的环境和不同阶段的连续溶出过程，较好的建立体内外相关性，并利用构建得到的空腹模型和饱腹模型测定弱碱性难溶性药物制剂的溶出度。
[0060]
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

技术特征：
1.一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：s1、采取液相系统，分别检测待测的弱碱性难溶性药物在不同阶段溶媒中的溶解度；s2、根据待测的弱碱性难溶性药物的剂型选择流通池类型，并根据步骤s1测得的溶解度设定流通池不同阶段溶媒的体积、流速、运行时间；s3、填充首个阶段的溶媒管路，安装并填充流通池后开始测定；分别于上一阶段测定结束时自动添加下一阶段的溶媒调节剂，并开始下一阶段测定；s4、每个阶段分别取样并检测，利用检测数据构建空腹模型和饱腹模型，根据上述模型得到待测弱碱性难溶性药物的溶出度。2.根据权利要求1所述的一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，流通池选自标准池、栓剂池、粉末池、液体流池中的一种。3.根据权利要求1所述的一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，流通池的温度设置为32℃或37℃；流通池的输送溶出介质方式为正弦波、模拟正弦波及无脉冲；流通池的顶端安装有玻璃纤维滤膜，所述玻璃纤维滤膜的孔径为0.7μm和/或2.7μm。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，步骤s1中，不同阶段包括空腹及饱腹条件下顺次进行的模拟胃液阶段、模拟肠液阶段、模拟中肠阶段、模拟回肠阶段、模拟结肠阶段。5.根据权利要求4所述的一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，空腹条件下，模拟胃液阶段的ph为1.2～1.6，溶媒组分包括0.02～0.06g/l牛胆酸钠、0.01～0.03g/l卵磷脂、0.1～0.4g/l胃蛋白酶和10～50mm盐酸；体积为300～500ml，流速为4～10ml/min，运行时间为10～60min；饱腹条件下，模拟胃液阶段的溶媒组分包括11.5～15.5g/l氯化钠、0.8～2.5g/l醋酸和1.5～4.5g/l醋酸钠，以氢氧化钠或盐酸调节ph为4.5～5.5；体积为600～1000ml，流速为4～10ml/min，运行时间为10～120min。6.根据权利要求4所述的一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，空腹条件下，模拟肠液阶段的溶媒组分包括2.0～6.0g/l牛胆酸钠、0.4～0.8g/l卵磷脂、4.5～8.5g/l马来酸、3.0～7.0g/l氢氧化钠和8.5～12.5g/l氯化钠；体积为100～300ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～50min；饱腹条件下，模拟肠液阶段的溶媒组分包括10.0～15.0g/l牛胆酸钠、3.0～6.0g/l卵磷脂、0.4～0.8g/l油酸钠、3.5～6.5g/l单油酸甘油酯、10.5～16.5g/l马来酸、6.0～10.0g/l氢氧化钠、8.0～15.0g/l氯化钠；体积为200～400ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～50min。7.根据权利要求4所述的一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，空腹条件下，模拟中肠阶段的溶媒组分包括0.1～0.4g/l牛胆酸钠、0.02～0.06g/l卵磷脂、3.0～7.0g/l马来酸、3.0～7.0g/l氢氧化钠和9.0～12.0g/l氯化钠；体积为100～300ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～50min；饱腹条件下，模拟中肠阶段的溶媒组分包括0.2～0.6g/l牛胆酸钠、0.02～0.08g/l卵磷脂、0.05～0.15g/l油酸钠、0.5～3.5g/l单油酸甘油酯、5.5～8.5g/l马来酸、4.0～8.0g/l氢氧化钠、4.0～8.0g/l氯化钠；体积为200～400ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～50min。
8.根据权利要求4所述的一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，空腹条件下，模拟回肠阶段的溶媒组分包括0.02～0.06g/l牛胆酸钠、0.6～1.0g/l卵磷脂、8.0～12.0g/l马来酸、9.0～13.0g/l氢氧化钠和3.5～7.5g/l氯化钠；体积为100～300ml，流速为4～8ml/min，运行时间为10～60min；饱腹条件下，模拟回肠阶段的溶媒组分包括1.5～4.5g/l牛胆酸钠、0.8～2.5g/l卵磷脂、0.02～0.18g/l油酸钠、0.8～4.2g/l单油酸甘油酯、6.5～10.5g/l马来酸、2.5～6.5g/l氢氧化钠、4.5～8.5g/l氯化钠；体积为300～500ml，流速为4～6ml/min，运行时间为10～60min。9.根据权利要求4所述的一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，其特征在于，空腹条件下，模拟结肠阶段的溶媒组分包括0.12～0.45g/l胆酸钠、0.2～0.5g/l卵磷脂、0.06～0.25g/l油酸钠、8.5～13.0g/l氢氧化钠、12.0～18.0g/l马来酸和10.0～16.0g/l氨基丁三醇；体积为400～600ml，流速为4～8ml/min，运行时间为20～120min；饱腹条件下，模拟结肠阶段的溶媒组分包括0.12～0.45g/l胆酸钠、0.2～0.5g/l卵磷脂、0.06～0.25g/l油酸钠、8.5～13.0g/l氢氧化钠、12.0～18.0g/l马来酸、7.5～12.5g/l氨基丁三醇、30.0～35.0g/l葡萄糖；体积为400～600ml，流速为4～6ml/min，运行时间为20～120min。

技术总结
本发明涉及药物检测技术领域，特别是涉及一种测定弱碱性难溶性药物溶出度的方法，具体包括如下步骤：根据待测的药物剂型选择流通池类型，并根据测得的溶解度设定流通池不同阶段溶媒的体积、流速、运行时间；填充首个阶段的溶媒管路，安装并填充流通池后开始测定；分别于上一阶段测定结束时自动添加下一阶段的溶媒调节剂，并开始下一阶段测定；每个阶段分别取样并检测，利用检测数据构建空腹模型和饱腹模型，根据上述模型得到待测弱碱性难溶性药物的溶出度。本发明通过自动加液装置模拟药物在体内不同部位的环境和不同阶段的连续溶出过程，较好的建立体内外相关性，并利用构建得到的空腹模型和饱腹模型测定弱碱性难溶性药物制剂的溶出度。的溶出度。的溶出度。


技术研发人员：党晓怡 龚刚 任衍菊 盛杰
受保护的技术使用者：南京明捷生物医药检测有限公司
技术研发日：2023.02.13
技术公布日：2023/7/13