维兰特罗中间体及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用。


背景技术：

2.β2-肾上腺素受体激动剂是临床上应用广泛的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物。目前市场上可得到的β2-肾上腺素受体激动剂最长作用持续时间为12h，这就导致了每天需给药两次。近十几年来，开发具有高效力、高选择性、起效快、作用时间长、每天给药一次的β2
‑ꢀ
肾上腺素受体激动剂引起了医药行业的高度关注。维兰特罗三苯乙酸盐是由葛兰素集团有限公司开发的一种新型超长效β2-肾上腺素受体激动剂，具有支气管扩张作用。
3.维兰特罗三苯乙酸盐的化学名称是4-{(1r)-2-[(6-{2-[(2,6
‑ꢀ
二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚三苯乙酸盐，其结构式如下：
[0004][0005]
目前合成维兰特罗的方法有以下几种：
[0006]
1.专利wo2003024439报道了两种合成方法：
[0007]
(1)其中一种方法合成路线如下：
[0008][0009]
(2)另一种方法合成路线如下：
[0010][0011]
2.专利wo2014041565中，laurus lab公司对上述合成工艺进行了改进，合成路线如下：
[0012][0013]
上述3种合成方法都需要经过油状式ii化合物，其含有杂质式iii化合物和式iv化合物，式ii化合物最靠近成品，其为油状物有很多弊端。
[0014][0015]
目前式ii化合物的精制和分离主要包括如下方法：专利wo2017/001907报道了脱除式vi化合物2位的叔丁基二甲基硅基，再与酒石酸反应，得到式ii化合物的酒石酸盐，此方法需要先将原料的基团进行保护，然后脱保护，操作繁琐，合成路线如下：
[0016][0017]
cn200910208840、wo2004/041565和us2015/0239862中使用柱层析纯化工艺，该方法收率低、成本高、操作繁琐、重现性差，不利于工业化生产。
[0018]
因此，有必要寻找一种可以使该中间体以固体形式析出的方法，实现对中间体质量的有效控制，简化试验操作，降低成本，同时又使工艺适合工业化生产。
[0019]
有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

[0020]
本发明的主要目的在于提供一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0021]
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种维兰特罗中间体，式i化合物为式ii化合物的盐，具有如下结构式：
[0022][0023]
其中，hx选自富马酸或马来酸；
[0024]
hx选自富马酸，即式i化合物为式ii化合物的富马酸盐，其x 射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.61
°
、9.27
°
、13.94
°
、18.37
°
、18.60
°
、 19.06
°
、19.46
°
、20.32
°
、20.60
°
处有特征峰；
[0025]
或，hx选自马来酸，即式i化合物为式ii化合物的马来酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝14.41
°
、16.73
°
、18.60
°
、19.10
°
、 19.83
°
、20.20
°
处有特征峰。
[0026]
进一步的，hx选自富马酸，即式i化合物为式ii化合物的富马酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.61
°
、9.27
°
、13.94
°
、 18.37
°
、18.60
°
、19.06
°
、19.46
°
、20.32
°
、20.60
°
、21.19
°
、 21.80
°
、23.36
°
、24.35
°
、25.28
°
、28.84
°
处有特征峰；
[0027]
或，hx选自马来酸，即式i化合物为式ii化合物的马来酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝14.41
°
、16.73
°
、18.60
°
、19.10
°
、 19.83
°
、20.20
°
、21.15
°
、21.90
°
、23.12
°
、23.45
°
、23.82
°
、 24.32
°
、24.65
°
处有特征峰。
[0028]
作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种维兰特罗中间体的制备方法，包括如下步骤：将式ii化合物和酸hx加入有机溶剂中反应，降温析晶，得到式i化合物，反应式如下：
[0029][0030]
其中，hx选自富马酸或马来酸。
[0031]
进一步的，hx选自富马酸，即式i化合物为式ii化合物的富马酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.61
°
、9.27
°
、13.94
°
、18.37
°
、18.60
°
、19.06
°
、19.46
°
、20.32
°
、20.60
°
处有特征峰；
[0032]
或，hx选自马来酸，即式i化合物为式ii化合物的马来酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝14.41
°
、16.73
°
、18.60
°
、19.10
°
、 19.83
°
、20.20
°
处有特征峰。
[0033]
进一步的，hx选自富马酸，即式i化合物为式ii化合物的富马酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.61
°
、9.27
°
、13.94
°
、 18.37
°
、18.60
°
、19.06
°
、19.46
°
、20.32
°
、20.60
°
、
21.19
°
、 21.80
°
、23.36
°
、24.35
°
、25.28
°
、28.84
°
处有特征峰；
[0034]
或，hx选自马来酸，即式i化合物为式ii化合物的马来酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝14.41
°
、16.73
°
、18.60
°
、19.10
°
、 19.83
°
、20.20
°
、21.15
°
、21.90
°
、23.12
°
、23.45
°
、23.82
°
、 24.32
°
、24.65
°
处有特征峰。
[0035]
进一步的，所述反应的温度为20-100℃；所述析晶的温度为 0-15℃。
[0036]
在本发明中，反应的典型但非限制性的温度例如可以为20℃、 25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃；析晶的典型但非限制性的温度例如可以为0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、 7℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、或15℃。
[0037]
进一步的，所述式ii化合物与有机溶剂的质量体积比(w/v)为 1：(5-15)。
[0038]
在本发明中，式ii化合物与有机溶剂的典型但非限制性的质量体积比例如可以为1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、 1：12、1：13、1：14或1：15。
[0039]
进一步的，所述有机溶剂选自羧酸酯类或c2-c4的醇类溶剂。
[0040]
进一步的，所述羧酸酯类溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；所述c2-c4的醇类溶剂选自乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种的组合。
[0041]
作为本发明的第三个方面，本发明提供了上述维兰特罗中间体或上述制备方法制备得到的维兰特罗中间体在制备维兰特罗及其药学上可接受的盐中的应用。
[0042]
进一步的，脱除式i化合物的缩酮，然后依次用碱和酸处理，得到维兰特罗盐。
[0043]
进一步的，所述碱选自无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
[0044]
进一步的，所述无机碱选自碳酸氢钠或碳酸钠。
[0045]
进一步的，所述酸选自三苯乙酸。
[0046]
进一步的，所述维兰特罗盐选自维兰特罗三苯乙酸盐。
[0047]
需要说明的是，x射线粉末衍射特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有微量变化，也应该在本发明的保护范围之内。此外，仪器的差异和其它因素可能影响衍射 2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值
±
0.2
°
内变化。
[0048]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0049]
本发明提供的维兰特罗中间体，式i化合物为式ii化合物的富马酸盐或马来酸盐，由油状物的式ii化合物与富马酸或马来酸反应得到，具有全新晶型结构，纯度高达99.0％以上，化学性质稳定，具有较高的溶解性和较低的吸湿性。在制备维兰特罗及其药学上可接受的盐时，无需通过柱层析等繁琐的分离方法提纯即可直接进行后续步骤投料，并且易于精确计量，有利于对维兰特罗中间体的质量控制。
[0050]
本发明提供的维兰特罗中间体的制备方法，操作简便，所用试剂价廉易得，反应条件温和，产品收率和纯度高，无需通过柱层析等繁琐的分离方法提纯，成本低、操作简单、重现性好，有利于工业化生产。
附图说明
[0051]
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体
实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0052]
图1为实施例1-1的式ii化合物的富马酸盐的x射线粉末衍射图谱；
[0053]
图2为实施例2-1的式ii化合物的马来酸盐的x射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
[0054]
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0055]
本发明中的式ii化合物参考背景技术中wo2014041565的方法制备得到，式ii化合物为油状物，纯度为95.2％，天津药业研究院股份有限公司自制。
[0056]
实施例1式i-1化合物(式ii化合物的富马酸盐)的制备
[0057][0058]
实施例1-1
[0059]
向反应瓶中加入乙醇100ml、富马酸2.5g和式ii化合物10g，回流搅拌反应25min，反应结束后降至10℃析晶2h，过滤，得到白色固体9.96g，收率为94.2％，hplc纯度为99.5％。
[0060]
将实施例1-1得到的白色固体进行x射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝4.61
°
、9.27
°
、13.94
°
、18.37
°
、18.60
°
、19.06
°
、 19.46
°
、20.32
°
、20.60
°
、21.19
°
、21.80
°
、23.36
°
、24.35
°
、 25.28
°
、28.84
°
，如图1所示。
[0061]
实施例1-2
[0062]
向反应瓶中加入甲酸乙酯50ml、富马酸2.5g和式ii化合物10g， 20℃反应40min，反应结束后降至0℃析晶1h，过滤，得到白色固体 9.75g，收率为92.2％，hplc纯度为99.4％。
[0063]
实施例1-3
[0064]
向反应瓶中加入乙醇150ml、富马酸2.5g和式ii化合物10g，回流搅拌反应30min，反应结束后降至15℃析晶3h，过滤，得到白色固体9.70g，收率为91.8％，hplc纯度为99.3％。
[0065]
实施例1-4
[0066]
向反应瓶中加入乙酸乙酯80ml、富马酸2.5g和式ii化合物10g，回流反应35min，反应结束后降至5℃析晶1.5h，过滤，得到白色固体10.02g，收率为94.8％，hplc纯度为99.6％。
[0067]
实施例1-5
[0068]
向反应瓶中加入乙酸丁酯120ml、富马酸2.5g和式ii化合物10g，于100℃搅拌反应
15min，反应结束后降至8℃析晶2.5h，过滤，得到白色固体9.91g，收率为93.8％，hplc纯度为99.2％。
[0069]
实施例1-2至实施例1-5得到的白色固体与实施例1-1得到的白色固体均为式ii化合物的富马酸盐，经x射线粉末衍射测定，测得特征峰的衍射角2θ值与实施例1-1得到的白色固体的衍射角2θ值在
±
0.2
°
内变化，证明与实施例1-1得到的白色固体的晶型相同。
[0070]
实施例2式i-2化合物(式ii化合物的马来酸盐)的制备
[0071][0072]
实施例2-1
[0073]
向反应瓶中加入异丙醇90ml、马来酸2.5g和式ii化合物10g，回流搅拌反应30min，反应结束后降至10℃析晶2h，过滤，得到白色固体9.97g，收率为94.3％，hplc纯度为99.6％。
[0074]
将实施例2-1得到的白色固体进行x射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝14.41
°
、16.73
°
、18.60
°
、19.10
°
、19.83
°
、20.20
°
、 21.15
°
、21.90
°
、23.12
°
、23.45
°
、23.82
°
、24.32
°
、24.65
°
，如图2所示。
[0075]
实施例2-2
[0076]
向反应瓶中加入甲酸乙酯50ml、马来酸2.5g和式ii化合物10g，回流搅拌反应35min，反应结束后降至12℃析晶2.8h，过滤，得到白色固体9.99g，收率为94.5％，hplc纯度为99.5％。
[0077]
实施例2-3
[0078]
向反应瓶中加入乙酸甲酯150ml、马来酸2.5g和式ii化合物10g， 20℃反应40min，反应结束后降至0℃析晶1h，过滤，得到白色固体 9.67g，收率为91.5％，hplc纯度为99.6％。
[0079]
实施例2-4
[0080]
向反应瓶中加入乙醇70ml、马来酸2.5g和式ii化合物10g，回流搅拌反应20min，反应结束后降至8℃析晶1.2h，过滤，得到白色固体10.03g，收率为94.9％，hplc纯度为99.7％。
[0081]
实施例2-5
[0082]
向反应瓶中加入正丁醇110ml、马来酸2.5g和式ii化合物10g， 100℃搅拌反应15min，反应结束后降至15℃析晶3h，过滤，得到白色固体9.66g，收率为91.4％，hplc纯度为99.3％。
[0083]
实施例2-2至实施例2-5得到的白色固体与实施例2-1得到的白色固体均为式ii化合物的马来酸盐，经x射线粉末衍射测定，测得特征峰的衍射角2θ值与实施例2-1得到的白色固体的衍射角2θ值在
±
0.2
°
内变化，证明与实施例2-1得到的白色固体的晶型相同。
[0084]
实施例3维兰特罗三苯乙酸盐的制备
[0085]
实施例3-1
[0086][0087]
向反应瓶中加入乙醇28ml和式i-1化合物5g，于室温下加入1n 盐酸22ml，搅拌反应，tlc监测至无式i-1化合物，然后用碳酸氢钠溶液调节ph至中性，加入乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯萃取液，加入三苯乙酸2.0g，搅拌反应，过滤，得到白色固体5.2g，收率95.6％， hplc纯度99.7％。
[0088]
实施例3-2
[0089][0090]
向反应瓶中加入乙醇32ml和式i-2化合物5g，于室温下加入1n 盐酸25ml，搅拌反应，tlc监测至无式i-1化合物，然后用碳酸钠溶液调节ph至中性，加入乙酸乙酯萃取，得乙酸乙酯萃取液，加入三苯乙酸2.0g，搅拌反应，过滤，得到白色固体5.1g，收率93.8％， hplc纯度99.7％。
[0091]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种维兰特罗中间体，其特征在于，式i化合物为式ii化合物的盐，具有如下结构式：其中，hx选自富马酸或马来酸；hx选自富马酸，即式i化合物为式ii化合物的富马酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.61
°
、9.27
°
、13.94
°
、18.37
°
、18.60
°
、19.06
°
、19.46
°
、20.32
°
、20.60
°
处有特征峰；或，hx选自马来酸，即式i化合物为式ii化合物的马来酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝14.41
°
、16.73
°
、18.60
°
、19.10
°
、19.83
°
、20.20
°
处有特征峰。2.根据权利要求1所述的维兰特罗中间体，其特征在于，hx选自富马酸，即式i化合物为式ii化合物的富马酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝4.61
°
、9.27
°
、13.94
°
、18.37
°
、18.60
°
、19.06
°
、19.46
°
、20.32
°
、20.60
°
、21.19
°
、21.80
°
、23.36
°
、24.35
°
、25.28
°
、28.84
°
处有特征峰；或，hx选自马来酸，即式i化合物为式ii化合物的马来酸盐，其x射线粉末衍射在衍射角2θ＝14.41
°
、16.73
°
、18.60
°
、19.10
°
、19.83
°
、20.20
°
、21.15
°
、21.90
°
、23.12
°
、23.45
°
、23.82
°
、24.32
°
、24.65
°
处有特征峰。3.一种制备权利要求1或2所述的维兰特罗中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将式ii化合物和酸hx加入有机溶剂中反应，降温析晶，得到式i化合物，反应式如下：其中，hx选自富马酸或马来酸。4.根据权利要求3所述的维兰特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-100℃；所述析晶的温度为0-15℃。5.根据权利要求3或4所述的维兰特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自羧酸酯类或c2-c4的醇类溶剂。6.根据权利要求5所述的维兰特罗中间体的制备方法，其特征在于，所述羧酸酯类溶剂选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯；所述c2-c4的醇类溶剂选自乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种的组合。7.根据权利要求1或2所述的维兰特罗中间体或权利要求3-6任一项所述的制备方法制备得到的维兰特罗中间体在制备维兰特罗及其药学上可接受的盐中的应用。8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，脱除式i化合物的缩酮，然后依次用碱和酸处理，得到维兰特罗盐。9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述碱选自无机碱，所述酸选自三苯乙酸；
所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。10.根据权利要求8或9所述的应用，其特征在于，所述维兰特罗盐选自维兰特罗三苯乙酸盐。

技术总结
本发明提供了一种维兰特罗中间体的制备方法及应用，涉及化学合成技术领域。本发明提供的维兰特罗中间体，式I化合物为式II化合物的富马酸盐或马来酸盐，由油状物的式II化合物与富马酸或马来酸反应得到，具有全新晶型结构，纯度高达99.0％以上，化学性质稳定，具有较高的溶解性和较低的吸湿性。在制备维兰特罗及其药学上可接受的盐时，无需通过柱层析等繁琐的分离方法提纯即可直接进行后续步骤投料，并且易于精确计量，有利于对维兰特罗中间体的质量控制。量控制。量控制。


技术研发人员：王亚江 刘志友 徐珲 林帅
受保护的技术使用者：天津药业研究院股份有限公司
技术研发日：2021.12.31
技术公布日：2023/7/13