注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种注射用氢化可的松琥珀酸钠及其制备方法。


背景技术：

2.氢化可的松是一种内源性皮质激素，属于短效皮质激素，作用时间在8～12小时，抗炎作用为可的松的1.25倍，不需经肝药酶活化可直接注入静脉而迅速发挥作用，故现已逐渐替代需经肝药酶活化的可的松，广泛用于临床治疗，用于急性肾上腺皮质功能不全、哮喘、休克、脓毒症休克等替代疗法及过敏性、自身免疫性、风湿性等诸多变态反应性疾病尤其急性发作时的治疗。
3.氢化可的松琥珀酸钠(氢化可的松的盐类化合物)与氢化可的松有相同的代谢和抗炎作用。因其易溶于水、起效迅速，且不良反应少，适用于需要迅速提高氢化可的松血液浓度的疾病，是治疗某些疾病的首选用药，在临床上具有不可替代性。其结构式如下：
[0004][0005]
氢化可的松琥珀酸钠在水中较不稳定，容易降解为氢化可的松及17-琥珀酸氢化可的松。因此，氢化可的松琥珀酸钠需制成粉针剂以满足生产、贮存及使用要求。注射用氢化可的松琥珀酸钠最早由pharmaciaand upjohn(后被辉瑞收购)开发，于1955年4月在美国上市，商品名为solu-上市规格包括：100mg/瓶、250mg/瓶、500mg/瓶和1g/瓶(以氢化可的松计)，之后在日本、欧洲多国均有上市销售。原研制剂未进口到国内，国内药企开发和上市了50mg/瓶和100mg/瓶(以氢化可的松计)规格注射用氢化可的松琥珀酸钠。
[0006]
国内外对于注射用氢化可的松琥珀酸钠冻干粉针剂制备工艺的文献或专利报道较少。cn103550251a公开了一种氢化可的松琥珀酸钠硫酸镁复方药物组合物的冻干粉针剂及其制备工艺。考察了处方中加入赋形剂对冻干制剂产品外观、水分、复溶特性及稳定性的影响。对冻干工艺未做详细描述，仅简单描述了低温冷冻干燥30～40小时。
[0007]
cn112220761a公开了一种以氢化可的松琥珀酸酯为起始物制备注射用氢化可的松琥珀酸钠的方法。首先将碳酸氢钠和磷酸盐制成混合盐溶液，然后再加入到氢化可的松琥珀酸酯的丙酮悬浮液中进行中和反应，药液经除菌过滤后，通过冷冻干燥或喷雾干燥(无菌分装)，制成粉针剂。未对冻干工艺进行详细描述。
[0008]
cn103371978a公开了一种乙醇溶剂制备冻干粉针剂的方法。用含一定量乙醇的注
射用水配制药液，可提高冻干生产效率，提高粉针剂稳定性。但该技术在产业化应用中，需配备防爆车间，以满足安全生产要求。
[0009]
目前，国内上市的注射用氢化可的松琥珀酸钠存在水分高、杂质高的问题。降低水分含量的常规做法是提高干燥温度和/或延长冻干工艺干燥时长，但多数情况下，通过上述一种或两种方式并不能将产品水分降到较低水平，以至于其放置过程的稳定性得不到保障，且还存在降解杂质增加的风险；此外，采用常规冻干工艺所制备的产品还易出现质地较硬，不易复溶的情况，影响临床使用。
[0010]
因此需要提供一种注射用氢化可的松琥珀酸钠冻干粉针剂及其制备方法，以解决注射用氢化可的松琥珀酸钠冻干粉针剂采用常规冻干工艺质量不佳及冻干周期长、生产效率低的问题。
[0011]
有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

[0012]
本发明的主要目的在于提供一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。
[0013]
作为本发明的第一个方面，本发明提供了一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括如下步骤：将氢化可的松琥珀酸钠和缓冲盐溶于注射用水中形成药液，调节ph至7.5-7.9，将药液过滤、分装至瓶中，冷冻干燥，即得注射用氢化可的松琥珀酸钠，所述冷冻干燥步骤包括：
[0014]
(a)预冻：将油温降至-65℃～-32℃，保温2～8小时；
[0015]
(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-20℃～-3℃，保温8～72小时；
[0016]
(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至30℃～50℃，保温2～15小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～2小时。
[0017]
进一步的，所述冷冻干燥步骤包括：
[0018]
(a)预冻：将油温降至-65℃～-32℃，保温2～8小时；
[0019]
(b)退火：将油温升至-30℃～-3℃，保温0.5～3小时；然后将油温降至-65℃～-32℃，保温1～6小时；
[0020]
(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-20℃～-3℃，保温8～72小时；
[0021]
(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至30℃～50℃，保温2～15小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～2小时。
[0022]
进一步的，所述冷冻干燥包括如下步骤：
[0023]
(a)预冻：将油温降至-60℃～-40℃，保温3～6小时；
[0024]
(b)退火：将油温升至-20℃～-5℃，保温0.5～2小时；然后将油温降至-60℃～-40℃，保温2～5小时；
[0025]
(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，1～2小时将油温升至-15℃～-5℃，保温8～55小时；
[0026]
(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至35℃～45℃，保温4～10小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～1.5小时。
[0027]
进一步的，所述缓冲盐选自磷酸盐缓冲体系、枸橼酸盐缓冲体系或醋酸盐缓冲体
系。
[0028]
进一步的，所述缓冲盐选自磷酸盐缓冲体系。
[0029]
进一步的，注射用氢化可的松琥珀酸钠的原辅料配比如下：氢化可的松琥珀酸钠：磷酸二氢钠一水合物：无水磷酸氢二钠质量比为66.84：(0.44～0.48)：(4.15～4.58)，用氢氧化钠或盐酸调节ph至7.5-7.9，注射用水定容。
[0030]
进一步的，当所述注射用氢化可的松琥珀酸钠的规格以氢化可的松计为50mg/瓶时，所述冷冻干燥步骤包括：
[0031]
(a)预冻：将油温降至-55℃～-45℃，保温3～4小时；
[0032]
(b)退火：将油温升至-10℃～-5℃，保温0.5～1.5小时；然后将油温降至-55℃～-45℃，保温3～4小时；
[0033]
(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-12℃～-7℃，保温8～12小时；
[0034]
(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至40℃～45℃，保温4～6小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～1小时。
[0035]
进一步的，当所述注射用氢化可的松琥珀酸钠的规格以氢化可的松计为100mg/瓶时，所述冷冻干燥步骤包括：
[0036]
(a)预冻：将油温降至-55℃～-45℃，保温4～5小时；
[0037]
(b)退火：将油温升至-10℃～-5℃，保温0.5～1.5小时；然后将油温降至-55℃～-45℃，保温4～5小时；
[0038]
(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-12℃～-7℃，保温8～15小时；
[0039]
(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至40℃～45℃，保温5～8小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～1小时。
[0040]
进一步的，当所述注射用氢化可的松琥珀酸钠的规格以氢化可的松计为500mg/瓶时，所述冷冻干燥步骤包括：
[0041]
(a)预冻：将油温降至-55℃～-45℃，保温4～5小时；
[0042]
(b)退火：将油温升至-10℃～-5℃，保温0.5～1.5小时；然后将油温降至-55℃～-45℃，保温4～5小时；
[0043]
(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-12℃～-7℃，保温40～55小时；
[0044]
(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至40℃～45℃，保温8～10小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～1小时。
[0045]
进一步的，注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法包括如下步骤：称取氢化可的松琥珀酸钠、磷酸二氢钠一水合物及无水磷酸氢二钠，将磷酸二氢钠一水合物及无水磷酸氢二钠溶于注射用水形成缓冲盐溶液，将缓冲盐溶液温度调整至5～20℃，向缓冲盐溶液中加入氢化可的松琥珀酸钠搅拌溶解，调节ph至7.5～7.9，将药液过滤、装至瓶中，冷冻干燥，即得注射用氢化可的松琥珀酸钠。
[0046]
进一步的，注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法包括如下步骤：称取氢化可的松琥珀酸钠、磷酸二氢钠一水合物及无水磷酸氢二钠，将磷酸二氢钠一水合物及无水磷酸氢二钠溶于注射用水形成缓冲盐溶液，将缓冲盐溶液温度调整至5～20℃，向缓冲盐溶液中加入氢化可的松琥珀酸钠搅拌溶解，调节ph至7.6～7.8，将药液过滤、装至瓶中，冷冻干燥，
即得注射用氢化可的松琥珀酸钠。
[0047]
进一步的，所述药液过滤采用0.22微米微孔滤膜过滤。
[0048]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0049]
(1)本发明提供的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，对冷冻干燥工艺中各步骤温度和时间进行控制，产品稳定性好，水分含量低，复溶时间短；
[0050]
(2)本发明在冷冻干燥工艺开发中进一步引入退火工艺，退火过程使冰晶颗粒尺寸变大，使水蒸气升华后留下的孔径变大，阻力变小，从而提高升华干燥效率，缓解了传质控制问题；引入退火工艺使产品水分含量低，稳定性好，复溶时间短，提高了注射用氢化可的松琥珀酸钠质量，保证了患者的用药安全性。
具体实施方式
[0051]
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0052]
本发明各实施例、对比实施例涉及的原辅料均来自同一批号。
[0053]
实施例1(规格为50mg/瓶，以氢化可的松计)
[0054]
本实施例提供了50mg/瓶规格注射用氢化可的松琥珀酸钠处方工艺，其中投料比如下：
[0055][0056]
制备方法如下：
[0057]
(1)准确称取66.84g氢化可的松琥珀酸钠、磷酸二氢钠一水合物0.44mg及无水磷酸氢二钠4.58mg，用配制量70％的70℃以下注射用水溶解磷酸二氢钠一水合物及无水磷酸氢二钠，搅拌至溶清得缓冲盐溶液，将缓冲盐溶液温度调整至5℃，然后加入氢化可的松琥珀酸钠并搅拌溶清，最后用氢氧化钠溶液调节ph至7.7，并用注射用水定容至1000ml。
[0058]
(2)将步骤(1)所得药液用0.22微米微孔滤膜过滤后分装至西林瓶，半压塞。
[0059]
(3)将步骤(2)分装后的药液液进行冷冻干燥，压塞、轧盖，即得所述注射用氢化可的松琥珀酸钠。
[0060]
实施例1-1
[0061]
其中冷冻干燥操作：
[0062]
①
预冻：3小时将油温降至-32℃，保温2小时；
[0063]
②
退火：0.5小时将油温升至-3℃，保温3小时；然后0.5小时将油温降至-30℃，保
温6小时；
[0064]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，3小时将油温升至-20℃，保温8小时；
[0065]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，0.5小时将油温升至30℃，保温15小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5小时。
[0066]
实施例1-2
[0067]
其中冷冻干燥操作：
[0068]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温3小时；
[0069]
②
退火：1小时将油温升至-8℃，保温1小时；然后1小时将油温降至-50℃，保温3小时；
[0070]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-8℃，保温9小时；
[0071]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温5小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0072]
实施例1-3
[0073]
其中冷冻干燥操作：
[0074]
①
预冻：2小时将油温降至-45℃，保温4小时；
[0075]
②
退火：1小时将油温升至-10℃，保温1.5小时；然后2小时将油温降至-45℃，保温4小时；
[0076]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至-12℃，保温8小时；
[0077]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至42℃，保温4小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5小时。
[0078]
实施例1-4
[0079]
其中冷冻干燥操作：
[0080]
①
预冻：1小时将油温降至-55℃，保温3.5小时；
[0081]
②
退火：2小时将油温升至-5℃，保温0.5小时；然后1小时将油温降至-55℃，保温3.5小时；
[0082]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-7℃，保温12小时；
[0083]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至45℃，保温6小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0084]
实施例1-5
[0085]
其中冷冻干燥操作：
[0086]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温3小时；
[0087]
②
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-8℃，保温9小时；
[0088]
③
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温5小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0089]
实施例1-6
[0090]
其中冷冻干燥操作：
[0091]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温4小时。
[0092]
②
升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温2小时升至-12℃，保温14小时；
[0093]
③
解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温2小时升至40℃，保温8小时；最后保
持解析干燥温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0094]
实施例2(规格为100mg/瓶，以氢化可的松计)
[0095]
本实施例提供了100mg/瓶规格注射用氢化可的松琥珀酸钠处方工艺，其中投料比如下：
[0096][0097]
制备方法如下：
[0098]
(1)准确称取133.68g氢化可的松琥珀酸钠、0.96g磷酸二氢钠一水合物、8.60g无水磷酸氢二钠，用配制量90％的70℃以下注射用水溶解磷酸二氢钠一水合物及无水磷酸氢二钠，搅拌至溶清后，将温度调整至15℃，然后加入氢化可的松琥珀酸钠并搅拌溶清，最后用氢氧化钠溶液调节ph至7.5，并用注射用水定容至1000ml。
[0099]
(2)将步骤(1)所得药液用0.22微米微孔滤膜过滤后分装至西林瓶，半压塞。
[0100]
(3)将步骤(2)分装后的药液液进行冷冻干燥，压塞、轧盖，即得所述注射用氢化可的松琥珀酸钠。
[0101]
实施例2-1
[0102]
其中冷冻干燥操作：
[0103]
①
预冻：2小时将油温降至-40℃，保温3小时；
[0104]
②
退火：1小时将油温升至-20℃，保温2小时；然后2小时将油温降至-40℃，保温2小时。
[0105]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-5℃，保温8小时；
[0106]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至45℃，保温10小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1.5小时。
[0107]
实施例2-2
[0108]
其中冷冻干燥操作：
[0109]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温4小时；
[0110]
②
退火：1小时将油温升至-6℃，保温1小时；然后1小时将油温降至-50℃，保温4小时；
[0111]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-8℃，保温10小时；
[0112]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温6小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0113]
实施例2-3
[0114]
其中冷冻干燥操作：
[0115]
①
预冻：2小时将油温降至-45℃，保温5小时；
[0116]
②
退火：1小时将油温升至-10℃，保温1.5小时；然后2小时将油温降至-45℃，保温5小时；
[0117]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至-12℃，保温8小时；
[0118]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温8小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0119]
实施例2-4
[0120]
其中冷冻干燥操作：
[0121]
①
预冻：1小时将油温降至-55℃，保温4小时；
[0122]
②
退火：2小时将油温升至-5℃，保温0.5小时；然后1小时将油温降至-55℃，保温4小时；
[0123]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-7℃，保温15小时；
[0124]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至45℃，保温5小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5小时。
[0125]
实施例2-5
[0126]
其中冷冻干燥操作：
[0127]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温4小时；
[0128]
②
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-8℃，保温10小时；
[0129]
③
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温6小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0130]
实施例2-6
[0131]
其中冷冻干燥操作：
[0132]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温5小时；
[0133]
②
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-12℃，保温16小时；
[0134]
③
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温10小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0135]
实施例3(规格为500mg/瓶，以氢化可的松计)
[0136]
本实施例提供了500mg/瓶规格注射用氢化可的松琥珀酸钠处方工艺，其中投料比如下：
[0137][0138]
制备方法如下：
[0139]
(1)准确称取133.68g氢化可的松琥珀酸钠、0.92g磷酸二氢钠一水合物、8.30g无水磷酸氢二钠，用配制量80％的70℃以下注射用水溶解磷酸二氢钠一水合物及无水磷酸氢二钠，搅拌至溶清后，将温度调整至20℃，然后加入氢化可的松琥珀酸钠并搅拌溶清，最后
用氢氧化钠溶液调节ph至7.9，并用注射用水定容至1000ml。
[0140]
(2)将步骤(1)所得药液用0.22微米微孔滤膜过滤后分装至西林瓶，半压塞。
[0141]
(3)将步骤(2)分装后的药液进行冷冻干燥，压塞、轧盖，即得所述注射用氢化可的松琥珀酸钠。
[0142]
实施例3-1
[0143]
其中冷冻干燥操作：
[0144]
①
预冻：0.5小时将油温降至-65℃，保温8小时；
[0145]
②
退火：3小时将油温升至-30℃，保温0.5小时；然后3小时将油温降至-65℃，保温1小时；
[0146]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-3℃，保温72小时；
[0147]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，3小时将油温升至50℃，保温2小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温2小时。
[0148]
实施例3-2
[0149]
其中冷冻干燥操作：
[0150]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温4小时；
[0151]
②
退火：1小时将油温升至-6℃，保温1小时；然后1小时将油温降至-50℃，保温4小时；
[0152]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-8℃，保温50小时；
[0153]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温8小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0154]
实施例3-3
[0155]
其中冷冻干燥操作：
[0156]
①
预冻：2小时将油温降至-45℃，保温5小时；
[0157]
②
退火：1小时将油温升至-5℃，保温1.5小时；然后2小时将油温降至-45℃，保温5小时；
[0158]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至-12℃，保温55小时；
[0159]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温9小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0160]
实施例3-4
[0161]
其中冷冻干燥操作：
[0162]
①
预冻：1小时将油温降至-55℃，保温4小时；
[0163]
②
退火：2小时将油温升至-10℃，保温0.5小时；然后1小时将油温降至-55℃，保温4小时；
[0164]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-7℃，保温40小时；
[0165]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至45℃，保温10小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5小时。
[0166]
实施例3-5
[0167]
其中冷冻干燥操作：
[0168]
①
预冻：1小时将油温降至-60℃，保温6小时；
[0169]
②
退火：2小时将油温升至-5℃，保温0.5小时；然后1小时将油温降至-60℃，保温5小时；
[0170]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至-15℃，保温55小时；
[0171]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至35℃，保温4小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5小时。
[0172]
实施例3-6
[0173]
其中冷冻干燥操作：
[0174]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温4小时；
[0175]
②
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-8℃，保温50小时；
[0176]
③
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温8小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0177]
实施例3-7
[0178]
其中冷冻干燥操作：
[0179]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温6小时。
[0180]
②
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-12℃，保温60小时；
[0181]
③
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温12小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0182]
对比例1
[0183]
本对比例规格、处方与实施例1一致，制备方法仅冷冻干燥操作不同：
[0184]
①
预冻：0.5小时将油温降至-40℃，保温2小时；
[0185]
②
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-10℃，保温2小时；将油温升至-5℃，保温5小时；
[0186]
③
解析干燥：真空度控制在≤10pa，2小时将油温升至35℃，保温2小时。
[0187]
对比例2
[0188]
本对比例规格、处方与实施例2一致，制备方法仅冷冻干燥操作不同：
[0189]
①
预冻：2小时将油温降至-70℃，保温7小时；
[0190]
②
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-28℃，保温12小时；
[0191]
③
解析干燥：真空度控制在10～30pa，1小时将油温升至30℃，保温2小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0192]
对比例3
[0193]
本对比例规格、处方与实施例3一致，制备方法仅冷冻干燥操作不同：
[0194]
①
预冻：1小时将油温降至-50℃，保温4小时；
[0195]
②
退火：1小时将油温升至10℃，保温1小时；然后1小时将油温降至-50℃，保温4小时；
[0196]
③
升华干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至-8℃，保温50小时；
[0197]
④
解析干燥：真空度控制在10～30pa，2小时将油温升至40℃，保温8小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温1小时。
[0198]
试验例1质量对比试验
[0199]
将实施例1-1至3-7、对比例1-3提供的注射用氢化可的松琥珀酸钠与原研制剂进
行0时及10天(60℃)的质量对比，结果如下表所示：
[0200]
[0201][0202]
注：因原研制剂无法获得0时的数据，以原研制剂出厂6个月的数据计。
[0203]
将实施例1-1至3-7、对比例1-3提供的注射用氢化可的松琥珀酸钠及原研制剂在光照条件(4500lx
±
500lx放置10天)下性状、水分、复溶时间呈现与60℃高温条件下类似的趋势，实施例与对比例相比质量更好，与原研制剂相近。
[0204]
试验例2有关物质考察
[0205]
将实施例1-1至3-7、对比例1-3提供的注射用氢化可的松琥珀酸钠与原研制剂进
行0时及10天(60℃)的有关物质考察，结果如下表所示：
[0206][0207][0208]
实施例1-1至3-7、对比例1-3提供的注射用氢化可的松琥珀酸钠及原研制剂在光照条件(4500lx
±
500lx放置10天)下的有关物质考察结果呈现与60℃高温条件下类似的趋势，实施例与对比例相比稳定性更好，与原研制剂相近。
[0209]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽
管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

技术特征：
1.一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将氢化可的松琥珀酸钠和缓冲盐溶于注射用水中形成药液，调节ph至7.5-7.9，将药液过滤、装至瓶中，冷冻干燥，即得注射用氢化可的松琥珀酸钠，所述冷冻干燥步骤包括：(a)预冻：将油温降至-65℃～-32℃，保温2～8小时；(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-20℃～-3℃，保温8～72小时；(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至30℃～50℃，保温2～15小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～2小时。2.根据权利要求1所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥步骤包括：(a)预冻：将油温降至-65℃～-32℃，保温2～8小时；(b)退火：将油温升至-30℃～-3℃，保温0.5～3小时；然后将油温降至-65℃～-32℃，保温1～6小时；(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-20℃～-3℃，保温8～72小时；(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至30℃～50℃，保温2～15小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～2小时。3.根据权利要求2所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥包括如下步骤：(a)预冻：将油温降至-60℃～-40℃，保温3～6小时；(b)退火：将油温升至-20℃～-5℃，保温0.5～2小时；然后将油温降至-60℃～-40℃，保温2～5小时；(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，1～2小时将油温升至-15℃～-5℃，保温8～55小时；(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至35℃～45℃，保温4～10小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～1.5小时。4.根据权利要求3所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，所述缓冲盐选自磷酸盐缓冲体系、枸橼酸盐缓冲体系或醋酸盐缓冲体系。5.根据权利要求4所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，注射用氢化可的松琥珀酸钠的原辅料配比如下：氢化可的松琥珀酸钠：磷酸二氢钠一水合物：无水磷酸氢二钠质量比为66.84：(0.44～0.48)：(4.15～4.58)，用氢氧化钠或盐酸调节ph至7.5-7.9，注射用水定容。6.根据权利要求5所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，当所述注射用氢化可的松琥珀酸钠的规格以氢化可的松计为50mg/瓶时，所述冷冻干燥步骤包括：(a)预冻：将油温降至-55℃～-45℃，保温3～4小时；(b)退火：将油温升至-10℃～-5℃，保温0.5～1.5小时；然后将油温降至-55℃～-45℃，保温3～4小时；(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-12℃～-7℃，保温8～12小时；(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至40℃～45℃，保温4～6小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～1小时。7.根据权利要求5所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，当所述
注射用氢化可的松琥珀酸钠的规格以氢化可的松计为100mg/瓶时，所述冷冻干燥步骤包括：(a)预冻：将油温降至-55℃～-45℃，保温4～5小时；(b)退火：将油温升至-10℃～-5℃，保温0.5～1.5小时；然后将油温降至-55℃～-45℃，保温4～5小时；(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-12℃～-7℃，保温8～15小时；(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至40℃～45℃，保温5～8小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～1小时。8.根据权利要求5所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，当所述注射用氢化可的松琥珀酸钠的规格以氢化可的松计为500mg/瓶时，所述冷冻干燥步骤包括：(a)预冻：将油温降至-55℃～-45℃，保温4～5小时；(b)退火：将油温升至-10℃～-5℃，保温0.5～1.5小时；然后将油温降至-55℃～-45℃，保温4～5小时；(c)升华干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至-12℃～-7℃，保温40～55小时；(d)解析干燥：真空度控制在10～30pa，将油温升至40℃～45℃，保温8～10小时；温度不变，真空度设置为≤10pa，保温0.5～1小时。9.根据权利要求1-8任一所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：称取氢化可的松琥珀酸钠和缓冲盐，将缓冲盐溶于注射用水中形成缓冲盐溶液，将缓冲盐溶液温度调整至5～20℃，向缓冲盐溶液中加入氢化可的松琥珀酸钠搅拌溶解，调节ph至7.5～7.9，将药液过滤、装至瓶中，冷冻干燥，即得注射用氢化可的松琥珀酸钠。10.根据权利要求9所述的注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：称取氢化可的松琥珀酸钠和缓冲盐，将缓冲盐溶于注射用水形成缓冲盐溶液，将缓冲盐溶液温度调整至5～20℃，向缓冲盐溶液中加入氢化可的松琥珀酸钠搅拌溶解，调节ph至7.6～7.8，将药液过滤、装至瓶中，冷冻干燥，即得注射用氢化可的松琥珀酸钠。

技术总结
本发明提供了一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，涉及药物制剂技术领域。一种注射用氢化可的松琥珀酸钠的制备方法，包括如下步骤：将氢化可的松琥珀酸钠和缓冲盐溶于注射用水中形成药液，调节pH至7.5-7.9，将药液过滤、灌装至瓶中，冷冻干燥，即得注射用氢化可的松琥珀酸钠，所述冷冻干燥步骤包括预冻、升华干燥及解析干燥。本发明提供的注射用氢化可的松琥珀酸钠的冷冻干燥工艺，通过对各步骤温度与时间进行控制，产品稳定性好，复溶时间短。复溶时间短。


技术研发人员：李秀娟 雷明珠 张亚男
受保护的技术使用者：天津药业研究院股份有限公司
技术研发日：2021.12.31
技术公布日：2023/7/13