一种阿伐那非中间体的制备方法与流程

1.本发明涉及以廉价金属催化剂雷尼镍，从尿素开始制备高纯度阿伐那非中间体2-氨甲基嘧啶盐酸盐的方法。
技术背景
2.阿伐那非，化学名为：4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1
‑ꢀ
吡咯烷基]-n-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺；由日本田边三菱制药株式会社授权美国vivus公司开发的用于治疗男性勃起功能障碍的药物，于2012年4月 27日经fda批准在美国上市，商品名为stendra。
[0003]
2-氨甲基嘧啶盐酸盐为阿伐那非重要的中间体，其中us53128， wo2005/113553,wo2013/132383,wo2014/120786等多个文献报道其关键合成步骤由2-氰基嘧啶钯炭加氢。该路线中选择用钯炭加氢，催化剂价格很贵，且催化剂回收率偏低，使得工业化的成本很高。
[0004]


技术实现要素：

[0005]
为克服上述路线存在的不足，本发明提供了一种阿伐那非中间体的制备方法，共计四步，由尿素和1,1,3,3-四甲氧基丙烷为起始原料先后经过缩合，氯化，氨化，氢化反应制得2-氨甲基嘧啶盐酸盐，整个合成操作简单，收率较高，成本低，更易于工业化生产。
[0006]
本发明的技术方案是一种应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，所述阿伐那非中间体为2-氨基嘧啶盐酸盐，包括以下步骤：
[0007]
一、尿素与1,1,3,3-四甲氧基丙烷在酸性条件下反应得到2-羟基嘧啶盐酸盐，所用溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或者多种，其中优选甲醇；
[0008]
二、所得产物在卤代试剂的作用得到2-卤代嘧啶盐酸盐；
[0009]
三、2-卤代嘧啶盐酸盐在三乙烯二胺催化下与氰化钠反应生成2-氰基嘧啶；
[0010]
四、2-氰基嘧啶在酸性体系中经催化剂加氢得到产品，tlc检测反应结束，抽滤除去催化剂，浓缩完毕即得2-氨甲基嘧啶盐酸盐。
[0011]
所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，步骤一中起始物料可以选用尿素，反应温度控制在25℃左右，所用溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇的一种或者多种，其中优选甲醇。
[0012]
所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，步骤二中制备2-卤代嘧啶盐酸盐，反应温度控制在85℃左右，所用卤代试剂为三氯氧磷，五氯化磷，氯化亚砜，溴素中的一种或者多种，优选三氯氧磷，所用溶剂为二氯甲烷，乙腈中的一种或者多种，其中优选乙腈。
[0013]
所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，步骤三中制备2-氰基嘧啶，反应温度控制在25℃左右，所用溶剂为dmf，dmso的一种或者多种，其中优选dmso。
[0014]
所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，步骤四中制备中间体2
‑ꢀ
氨甲基嘧啶盐酸盐，反应温度控制在20℃左右，选取催化剂为钯炭，雷尼镍，铂炭中的一种，其中优选雷尼镍，所用溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或者多种，其中优选甲醇。
[0015]
所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，步骤一中酸性条件为盐酸，步骤四中酸性体系为盐酸。
[0016]
具体的一种阿伐那非中间体的制备方法，步骤如下：
[0017]
(1)将1,1,3,3-四甲氧基丙烷(化合物ⅵ)溶于甲醇中，然后加入尿素(化合物
ⅴ
)，控温25
±
5℃滴入浓盐酸，滴加完毕，保温25
±
5℃反应12h，反应完成后抽滤体系，固体用甲醇淋洗得到2-羟基嘧啶盐酸盐(化合物ⅳ)。
[0018]
(2)将化合物ⅳ溶于乙腈中，慢慢加入三氯氧磷，升温至85℃回流反应8h， tlc确认化合物ⅳ反应完全后，进行浓缩至干，得到2-氯嘧啶盐酸盐(化合物ⅲ)。
[0019]
(3)将化合物ⅲ溶于dmso中，然后加入氰化钠，控制反应温度控制在85℃左右滴入deta的dmso溶液。滴加完毕之后保温25
±
5℃反应5h，tlc确认化合物ⅲ反应完全后，控温10
±
5℃往反应中加入氢氧化钠水溶液，搅拌2h，抽滤的固体2-氰基嘧啶(化合物ⅱ)。
[0020]
(4)化合物ⅱ溶于甲醇，然后加入催化剂雷尼镍，再加入浓盐酸，慢慢往反应体系中通入氢气，保温20
±
5℃反应24h，tlc确认化合物ⅱ反应完全后，将体系过滤除去催化剂，浓缩母液至干得到2-氨甲基嘧啶盐酸盐(化合物ⅰ)。本发明的反应式如下：
[0021]
(1)合成2-羟基嘧啶盐酸盐(ⅳ)
[0022][0023]
(2)合成2-氯嘧啶盐酸盐(ⅲ)
[0024][0025]
(3)合成2-氰基嘧啶(ⅱ)
[0026][0027]
(4)合成2-氨甲基嘧啶盐酸盐(ⅰ)
[0028]
具体实施例
[0029]
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不局限于此。
[0030]
实施例1：
[0031]
(1)2-羟基嘧啶盐酸盐(化合物ⅳ)的制备：将18.06g(0.11mol)1,1,3,3四甲氧基丙烷(化合物ⅳ)溶于60ml甲醇中，加入6.01g(0.1mol)尿素(化合物
ⅴ
)，然后控温25
±
5℃滴入42.5ml(0.51mol)浓盐酸，滴加完毕后，保温反应12h，过滤，干燥得11.27g(0.085mol)黄色固体为2-羟基嘧啶盐酸盐(化合物ⅳ)。
[0032]
(2)2-氯嘧啶盐酸盐(化合物ⅲ)的制备：将上述步骤(1)中制备得到的11.27g (0.085mol)的化合物ⅳ溶于90ml的乙腈中，慢慢加入22.16g(0.145mol)的三氯氧磷，完后升温至85摄氏度回流反应8h，tlc确认化合物ⅳ反应完全后，将反应体系浓缩至干，所的固体干燥得12.20g(0.081mol)2-氯嘧啶盐酸盐(化合物ⅲ)。
[0033]
(3)2-氰基嘧啶(化合物ⅱ)的制备：将上述步骤(2)中制备得到的12.20g (0.081mol)化合物ⅲ溶于97.6ml的dmso中，加入4.17g(0.085mol)nacn，然后慢慢加入由0.91g(0.008mol)teda溶于24.4mldmso的溶液，保温25
±
5℃反应5h，tlc确认化合物ⅲ反应完全后，控温10
±
5℃往反应中加入8.1ml的2n 的氢氧化钠水溶液，搅拌2h，析出大量固体。抽滤，干燥得6.81g(0.065mol) 白色固体为2-氰基嘧啶(化合物ⅱ)。
[0034]
(4)4:2-氨甲基嘧啶盐酸盐(化合物ⅰ)的制备：将上述步骤(3)中制备得到的6.81g(0.065mol)化合物ⅰ溶于81.7ml的甲醇中，加入1.02g的雷尼镍，氮气置换三次，然后加入6.0ml(0.071mol)的浓盐酸，氮气置换三次，慢慢通入氢气，保温20
±
5℃反应24h。tlc确认化合物ⅱ反应完全后，过滤除去催化剂，将滤液浓缩至干，干燥得8.52g(0.059mol)白色固体为2-氨甲基嘧啶盐酸盐(化合物ⅰ)。

技术特征：
1.一种应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，所述阿伐那非中间体为2-氨基嘧啶盐酸盐，其特征在于，包括以下步骤：一、尿素与1，1，3，3-四甲氧基丙烷在酸性条件下反应得到2-羟基嘧啶盐酸盐，所用溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或者多种，其中优选甲醇；二、所得产物在卤代试剂的作用得到2-卤代嘧啶盐酸盐；三、2-卤代嘧啶盐酸盐在三乙烯二胺催化下与氰化钠反应生成2-氰基嘧啶；四、2-氰基嘧啶在酸性体系中经催化剂加氢得到产品，tlc检测反应结束，抽滤除去催化剂，浓缩完毕即得2-氨甲基嘧啶盐酸盐。2.根据权利要求1所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，其特征在于，步骤一中起始物料可以选用尿素，反应温度控制在25℃左右，所用溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇的一种或者多种，其中优选甲醇。3.根据权利要求1所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，其特征在于，步骤二中制备2-卤代嘧啶盐酸盐，反应温度控制在85℃左右，所用卤代试剂为三氯氧磷，五氯化磷，氯化亚砜，溴素中的一种或者多种，优选三氯氧磷，所用溶剂为二氯甲烷，乙腈中的一种或者多种，其中优选乙腈。4.根据权利要求1所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，其特征在于，步骤三中制备2-氰基嘧啶，反应温度控制在25℃左右，所用溶剂为dmf，dmso的一种或者多种，其中优选dmso。5.根据权利要求1所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，其特征在于，步骤四中制备中间体2-氨甲基嘧啶盐酸盐，反应温度控制在20℃左右，选取催化剂为钯炭，雷尼镍，铂炭中的一种，其中优选雷尼镍，所用溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或者多种，其中优选甲醇。6.根据权利要求1所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，其特征在于，步骤一中酸性条件为盐酸，步骤四中酸性体系为盐酸。7.根据权利要求1所述应用廉价雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法，其特征在于，合成阿伐那非中间体2-氨甲基嘧啶盐酸盐(a)，反应方程式包括以下：(1)合成2-羟基嘧啶盐酸盐(iv)(2)合成2-卤代嘧啶盐酸盐(iii)x：为cl，br(3)合成2-氰基嘧啶(ii)
(4)合成2-氨甲基嘧啶盐酸盐(i)所得化合物(i)为白色粉末状晶体，即为阿伐那非重要中间体2-氨甲基嘧啶盐酸盐。

技术总结
本发明公开了一种应用廉价金属催化剂雷尼镍制备阿伐那非中间体的方法。区别于已有专利方法，使用昂贵的钯炭作为催化剂，本法采用雷尼镍催化加氢及后处理方法，大大降低了生产的成本，并能够得到高纯度的2-氨甲基嘧啶盐酸盐。从易得工业化工产品的尿素与1，1，3，3-四甲氧基丙烷出发，共计四步合成，得到所需的阿伐那非重要中间体2-氨甲基嘧啶盐酸盐，避免了使用昂贵重金属催化剂钯炭，降低了反应成本，从而更有利于工业化生产，具有较好的推广应用前景，进一步得到相关的阿伐那非原料。进一步得到相关的阿伐那非原料。


技术研发人员：王雪根 何凌云 陈彬辉 金皓洁 余洋
受保护的技术使用者：南京艾德凯腾生物医药有限责任公司
技术研发日：2021.12.31
技术公布日：2023/7/13