一种玻色因的合成方法与流程

：
1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种玻色因的合成方法。


背景技术：

2.玻色因(pro-xylane)，化学名称为羟丙基四氢吡喃三醇，cas登记号为439685-79-7。玻色因是一种于山毛榉树提取出来，用于化妆品当中的生物活性成分，具有促进细胞外基质中蛋白质多糖的生成和构建，促进生成透明质酸和胶原蛋白，维持皮肤真皮弹性，抗衰老的功效。目前广泛应用于食品、医药化工、化妆品等诸多领域。
3.目前仅有少量公开的化学合成玻色因的方法：
4.一、专利cn110467591a路线：
[0005][0006]
本路线原料为木糖和乙酰乙酸乙酯，以稀土金属配合物作为催化剂，一锅法合成羟丙基四氢吡喃三醇，催化剂结构复杂难以制得，使得生产成本较高，使用重金属催化剂，可能会有重金属残留影响终产品品质；
[0007]
二、专利cn111876452a路线
[0008][0009]
该路线以木糖和异丙醇为底物，多种酶催化一锅法合成羟丙基四氢吡喃三醇，该方法较为绿色环保，但是所用的酶制剂较难制得，后处理除酶采用超滤方式，对设备要求较高，工艺操作较复杂，不利于工业生产；
[0010]
三、专利cn114105922a路线：
[0011][0012]
该路线首先需要制备中间体2，制备过程中操作复杂，需过夜反应，反应时间较长；需-40℃条件反应，条件比较苛刻；制备玻色因反应中需要使用mor_dalphos和me-dalphos
等配体，价格昂贵，不适于工业生产。
[0013]
现在技术中，玻色因的合成方法均有着反应时间长、反应操作复杂、反应条件苛刻、反应成本高、不利于工业化生产等缺陷，因此，开发一种操作简便，安全环保且收率理想的玻色因的合成路线意义重大。


技术实现要素：

[0014]
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供一种玻色因的合成方法，该方法以d-木糖和3-卤代-2,4-戊二酮为原料，经过酰化反应、还原反应得到玻色因，该方法制备工艺简单，安全环保，成本低，产物纯度高、收率高。
[0015]
本发明所述的玻色因的合成方法包括如下步骤：
[0016]
(1)在碱性化合物作为催化剂的条件下，以d-木糖和3-卤代-2,4-戊二酮为反应原料，30-90℃条件下，反应2-8h，合成中间体a；
[0017]
(2)步骤(1)得到的中间体a，在催化剂的作用下，采用催化氢化方式还原，得到目标化合物羟丙基四氢吡喃三醇。
[0018]
合成路线如下：
[0019][0020]
x为卤素，所述的卤素为cl、br、i；
[0021]
所述步骤(1)中：
[0022]
催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；
[0023]
d-木糖和3-卤代-2,4-戊二酮的摩尔比为：1：(1～2)，优选为：1：(1.1-1.3)；
[0024]
反应温度优选30-50℃；
[0025]
反应时间优选4-8h；
[0026]
所述步骤(2)中，催化剂为：raney镍、钯/碳、铂/碳中的一种或几种；
[0027]
中间体a与催化剂的质量比为：1：(1％～20％)，优选为：1：(3％～10％)；
[0028]
反应温度为：40-80℃，优选为40-60℃；
[0029]
反应时间为4-6h。
[0030]
有益效果
[0031]
本发明提供了一种新的制备玻色因的合成反应，该反应所用物料成本低廉，且在反应原料中引入卤素(cl、br、i)，使生成的中间体化合物a的溶解性大大降低，可以直接从水溶液中析出，反应液中基本不含盐，也不容易被碱性环境破坏，省去了过树脂柱等纯化后处理操作，减少了除盐过程，生产过程中三废产生较少，有效降低了生产成本，相对更加绿色环保。且收率和纯度均较好，可工业化生产。
附图说明
[0032]
图1为玻色因的核磁共振谱图。
具体实施方式
[0033]
以x＝cl为例，合成反应路线为：
[0034][0035]
步骤(1)中各反应条件选择：
[0036]
1.不同碱性化合物制备中间体a：
[0037]
根据步骤(1)的方法，以d-木糖和3-氯-2,4-戊二酮为反应原料，d-木糖：3-氯-2,4-戊二酮的摩尔比为：1：1.2，在50℃条件下，反应4h，选择不同的碱性化合物作为催化剂制备中间体a，催化剂用量为常规用量，如下以d-木糖：碱性化合物摩尔比1：1为例，结果如下：
[0038]
碱性化合物收率纯度碳酸氢钠76.4％98.5％碳酸钠78.5％98.6％碳酸钾84.4％98.4％氢氧化钠90.2％98.6％氢氧化钾86.5％98.4％
[0039]
结论：不同碱性催化剂作用下，中间体a的收率略有差异，但都可以达75％以上，当以氢氧化钠或氢氧化钾作为碱性催化剂时，中间体a的收率可达85％以上。
[0040]
2.不同温度制备中间体a：
[0041]
根据步骤(1)的方法，以d-木糖和3-氯-2,4-戊二酮为反应原料，d-木糖：3-氯-2,4-戊二酮的摩尔比为：1：1.2，30-90℃条件下，反应4h，以碳酸钾作为催化剂，选择不同的反应温度制备中间体a，结果如下：
[0042]
温度收率纯度30℃74.2％98.4％50℃84.4％98.3％70℃75.2％98.1％90℃69.3％97.9％
[0043]
结论：不同温度条件下，中间体a收率差异较大，较高温度和较低温度均不利于反应进行，30-70℃条件下收率可达74％以上，且纯度超过98％，而当温度为50℃时，中间体a的收率最高。
[0044]
3.d-木糖和3-氯-2,4-戊二酮的不同摩尔比制备中间体a：
[0045]
根据步骤(1)的方法，以d-木糖和3-氯-2,4-戊二酮为反应原料，50℃条件下，反应4h，以碳酸钾作为催化剂，选择d-木糖和3-氯-2,4-戊二酮的不同摩尔比制备中间体a，结果如下：
[0046]
d-木糖：3-氯-2,4-戊二酮摩尔比收率纯度1：1.080.1％98.2％1：1.284.4％98.3％
1：1.582.2％98.5％1：1.880.8％98.0％1：2.076.5％97.8％
[0047]
结论：当d-木糖：3-氯-2,4-戊二酮摩尔比为1：1.0-2.0时，中间体a的收率在75％以上，当d-木糖：3-氯-2,4-戊二酮摩尔比为1：1.0-1.8时，中间体的收率可达80％以上。
[0048]
4.不同反应时间制备中间体a:
[0049]
根据步骤(1)的方法，以d-木糖和3-氯-2,4-戊二酮为反应原料，50℃条件下，反应2-8h，以碳酸钾作为催化剂，选择d-木糖和3-氯-2,4-戊二酮的摩尔比1：1.2制备中间体a，结果如下：
[0050][0051][0052]
结论：反应时间在4-8h时，收率可达80％以上。
[0053]
根据步骤(1)，按照如下条件制备中间体a：
[0054][0055]
结论：步骤(1)中，当以氢氧化钾或氢氧化钠作为碱性催化剂，d-木糖：3-氯-2,4-戊二酮的摩尔比为1：1.0-1.8，温度为30-50℃，时间在4-8小时时，制备的中间体a的收率均可达到80％以上，且纯度在98％以上。当以氢氧化钠作为碱性催化剂，d-木糖：3-氯-2,4-戊二酮的摩尔比为1：1.2-1.8，温度为50℃，反应时间在4-6小时时，其中间体a的收率在85％以上，且纯度达98％以上。
[0056]
步骤(2)中各反应条件选择：
[0057]
将步骤(1)得到的中间体a，在催化剂的作用下，采用催化氢化方式还原，温度为40℃，中间体a与催化剂质量比为1：5％，反应时间为4h。
[0058]
1.不同催化剂对终产品玻色因的收率和纯度的影响：
[0059]
催化剂压强收率纯度raney镍4mpa82.7％98.1％钯/碳2mpa83.2％98.5％铂/碳4mpa79.2％98.8％
硼氢化钠-76.0％98.0％
[0060]
结论：不同催化剂对反应影响较小，钯/碳催化收率略高且反应所需压强稍低。
[0061]
2.不同中间体a与催化剂的质量比对终产品的收率和纯度的影响：
[0062]
将步骤(1)得到的中间体a，在镍催化剂的作用下，采用催化氢化方式还原，温度为40℃，反应时间为4h：
[0063][0064][0065]
结论：催化剂用量为中间体a用量的1％时收率较低，超过10％以后收率有所下降，产物纯度均超过98％。因此优选质量比为1:5％-10％。
[0066]
3.不同反应温度对终产品的收率和纯度的影响：
[0067]
将步骤(1)得到的中间体a，在镍催化剂的作用下，采用催化氢化方式还原，催化剂用量为5％，反应时间为4h。
[0068]
反应温度收率纯度073.5％88.1％2075.3％88.5％4082.5％98.4％6081.5％98.0％8079.4％90.7％
[0069]
结论：当反应温度为40-80℃时，终产品的收率可达75％以上，且纯度在90％以上；当温度为40-60℃时，终产品的收率达80％以上，且纯度达98％以上。
[0070]
实施例1：
[0071]
将100.00g d-木糖(0.67mol)，56.3g碳酸氢钠(0.67mol)，99.17g 3-氯-2,4-戊二酮(0.74mol)，500g水加入反应瓶中，升温至50℃，搅拌反应4h，反应液tlc检测，木糖基本消失，反应完毕，降温，有棕黄色固体析出，抽滤，真空烘干，得115g中间体a，收率约为76.4％；纯度为98.4％。
[0072]
将上述得到中间体a加入高压釜中，加入5.75g钯/碳催化剂，550ml甲醇，关闭高压釜，使用氮气置换高压釜内空气三次，在使用氢气置换三次，加压至2mpa，检验反应釜密封性良好，搅拌，升温至40℃，维持釜内氢气压力2mpa，反应4h，关闭加热，冷却至室温，缓慢排出釜内气体，停止搅拌，过滤除去体系内催化剂，减压浓缩得81g无色至淡黄色油状物，即目标产品玻色因，收率约为83.2％；纯度为98.4％。
[0073]
实施例2：
[0074]
将100.00g d-木糖(0.67mol)，26.8g氢氧化钠(0.67mol)，99.17g 3-氯-2,4-戊二酮(0.74mol)，500g水加入反应瓶中，升温至50℃，搅拌反应6h，反应液tlc检测，木糖基本消失，反应完毕，降温，有棕黄色固体析出，抽滤，真空烘干，得135.46g中间体a，收率约为
90.0％；纯度为98.5％。
[0075]
将上述得到中间体a加入高压釜中，加入6.77g铂/碳催化剂，550ml甲醇，关闭高压釜，使用氮气置换高压釜内空气三次，在使用氢气置换三次，加压至4mpa，检验反应釜密封性良好，搅拌，升温至60℃，维持釜内氢气压力4mpa，反应4h，关闭加热，冷却至室温，缓慢排出釜内气体，停止搅拌，过滤除去体系内催化剂，减压浓缩得91.87g无色至淡黄色油状物，即目标产品玻色因，收率约为80.1％，纯度为98.2％
[0076]
实施例3：
[0077]
将100.00g d-木糖(0.67mol)，92.6g碳酸钾(0.67mol)，99.17g 3-氯-2,4-戊二酮(0.74mol)，500g水加入反应瓶中，升温至50℃，搅拌反应4h，反应液tlc检测，木糖基本消失，反应完毕，降温，有棕黄色固体析出，抽滤，真空烘干，得127g中间体a，收率约为84.4％；纯度为98.0％
[0078]
将上述得到中间体a加入高压釜中，加入6.35g raney镍催化剂，550ml甲醇，关闭高压釜，使用氮气置换高压釜内空气三次，在使用氢气置换三次，加压至4mpa，检验反应釜密封性良好，搅拌，升温至40℃，维持釜内氢气压力4mpa，反应4h，关闭加热，冷却至室温，缓慢排出釜内气体，停止搅拌，过滤除去体系内催化剂，减压浓缩得88.71g近无色至淡黄色油状物，即目标产品玻色因，收率为82.5％，纯度为98.1％。
[0079]
实施例4：将100.00g d-木糖(0.67mol)，37.6g氢氧化钾(0.67mol)，99.17g 3-氯-2,4-戊二酮(0.74mol)，500g水加入反应瓶中，升温至40℃，搅拌反应4h，反应液tlc检测，木糖基本消失，反应完毕，降温，有棕黄色固体析出，抽滤，真空烘干，得130g中间体a，收率约为86.4％；纯度为98.4％
[0080]
将上述得到中间体a加入高压釜中，加入13.0g钯/碳催化剂，550ml甲醇，关闭高压釜，使用氮气置换高压釜内空气三次，在使用氢气置换三次，加压至2mpa，检验反应釜密封性良好，搅拌，升温至40℃，维持釜内氢气压力2mpa，反应6h，关闭加热，冷却至室温，缓慢排出釜内气体，停止搅拌，过滤除去体系内催化剂，减压浓缩得92.7g无色至淡黄色油状物，即目标产品玻色因，收率约为84.2％；纯度为98.4％。

技术特征：
1.一种玻色因的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)在碱性化合物作为催化剂的条件下，以d-木糖和3-卤代-2,4-戊二酮为反应原料，30-90℃条件下，反应2-8h，合成中间体a；(2)步骤(1)得到的中间体a，在催化剂的作用下，采用催化氢化方式还原，得到目标化合物羟丙基四氢吡喃三醇；其中，x选自cl、br、i。2.权利要求1所述的玻色因的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，催化剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。3.权利要求1所述的玻色因的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，催化剂为：raney镍、钯/碳、铂/碳中的一种或几种。4.权利要求1或2所述的玻色因的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，d-木糖和3-卤代-2,4-戊二酮的摩尔比为：1：1～2，优选为：1：1.1-1.3。5.权利要求1、2或4所述的玻色因的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为30-50℃；反应时间为4-8h。6.权利要求1或3所述的玻色因的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为：30-70℃，优选为30-50℃。7.权利要求1、3或6所述的玻色因的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，中间体a与催化剂的质量比为：1：1％～20％，优选为：1：3％～10％。8.权利要求1、3、6或7所述的玻色因的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应时间为4-6h。9.权利要求1-8任何一项所述的合成方法在制备玻色因中的应用。

技术总结
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种玻色因的合成方法。本发明的合成方法包括如下步骤：(1)在碱性化合物作为催化剂的条件下，以D-木糖和3-卤代-2,4-戊二酮为反应原料，30-90℃条件下，反应2-8h，合成中间体A；(2)步骤(1)得到的中间体A，在催化剂的作用下，采用催化氢化方式还原，得到目标化合物羟丙基四氢吡喃三醇。该反应所用物料成本低廉，中间体化合物生成后可以从水溶液中析出，后处理操作简便，减少了除盐过程，生产过程中三废产生较少，有效降低了生产成本，相对更加绿色环保。且产率和纯度均较高，可工业化生产。可工业化生产。


技术研发人员：李伟 张巍巍 李国侯 王昊 卢居明 张超 孔阳乾 张学斌 刘兵兵 翟鑫
受保护的技术使用者：威海凯硕生物科技有限公司
技术研发日：2023.02.21
技术公布日：2023/7/19