一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。


背景技术：

2.单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate)为新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，其化学名称为3,6-二脱水-d-山梨糖醇-5-硝酸酯，分子式c6h9no6，分子量191.14，结构式如下：
[0003][0004]
单硝酸异山梨酯为白色针状结晶或结晶性粉末，在甲醇或丙酮中易溶，在三氯甲烷或水中溶解，在己烷中几乎不溶。单硝酸异山梨酯，又称5-单硝酸异山梨酯，为长效硝酸酯类抗心绞痛和冠心病治疗药物，主要的药理作用是舒张血管平滑肌，扩张动脉和静脉血管，并以扩张静脉血管的作用为主。单硝酸异山梨酯是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢产物，口服吸收迅速完全，无肝脏首过代谢效应，这就减少了个体内和个体间的血药浓度的差异，使得药物临床作用可以预见和重现。单硝酸异山梨酯的消除半衰期约为5小时，可用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗等，是目前防治心绞痛最好的药物之一。
[0005]
目前，单硝酸异山梨酯临床使用剂型有普通片剂、缓释制剂和注射剂。普通单硝酸异山梨酯片剂或胶囊制剂，由于给药次数频繁(需日服2～3次)、血药浓度波动较大，在深夜或凌晨时机体血药浓度降至最低水平时，易发生心绞痛，且频繁给药易产生耐药性。而单硝酸异山梨酯缓释制剂在服药期间，每日给药一次，减小了服药次数，基本无耐药性的发生；同时单硝酸异山梨酯缓释制剂具有的独特药物释放系统，符合心血管事件发生的昼夜节律，不仅快速起效且能长效保护，从而大大降低了患者夜间心绞痛的发生概率，提高了患者依从性。对于需要长期用药的冠心病和心绞痛这类慢性疾病，安全有效的单硝酸异山梨酯缓释片是较好的用药选择。
[0006]
市面上现有技术是通过骨架扩散、包衣膜扩散或者二者的联合应用控制药物的扩散速率，从而达到缓释的效果。临床上应用广泛的单硝酸异山梨酯缓释制剂包括骨架片、膜控释片、缓释微丸等，其释放制剂主要还是传统的骨架型释药和膜控型释药。骨架型缓释片存在释药不均一、易发生突释或释药不完全的问题。


技术实现要素：

[0007]
本发明提供了一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，本发明采用膜控释方
法，通过构建上药微丸和缓释包衣体系提供一种药物释放平稳、稳定性高的单硝酸异山梨酯缓释片，其中通过研究发现缓释层包衣增重对产品溶出结果影响较大，但是通过加入合适配比的含有致孔剂聚维酮的乙基纤维素膜，可以有效的解决溶出度较差的问题；另外，通过合理搭配缓释制剂与其他药用辅料的比例，能够有效实现药物缓释效果、稳定性。
[0008]
具体而言，本发明的技术方案是这样实现的：
[0009]
一种单硝酸异山梨酯缓释片，由缓释包衣微丸、外加辅料组成，其中缓释包衣微丸由上药微丸和缓释包衣材料组成；外加辅料包含填充剂、崩解剂、润滑剂、薄膜包衣材料；制备方法是先将缓释包衣微丸与外加辅料混匀后压片，再进行片芯包衣制成薄膜衣片。
[0010]
进一步地，所述上药微丸由单硝酸异山梨酯、微晶纤维素丸芯、粘合剂组成；缓释包衣材料为含有致孔剂的乙基纤维素膜组成。
[0011]
进一步地，所述粘合剂为羟丙基纤维素，以重量比计算，单硝酸异山梨酯：羟丙基纤维素＝8:1；所述致孔剂为聚维酮。
[0012]
进一步地，所述的乙基纤维素膜占上药微丸的质量百分比为24-33％。
[0013]
进一步地，所述的乙基纤维素膜占上药微丸的质量百分比为30％。
[0014]
进一步地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素kg-802中的一种，其中微晶纤维素kg-802效果最优。
[0015]
进一步地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的两种，且二者的比例为1:0.5-1。
[0016]
进一步地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的两种，二者比例为1：1。
[0017]
进一步地，所述薄膜包衣层增重为3-4％。
[0018]
在本发明的技术方案中，单硝酸异山梨酯缓释片剂通过以下步骤制得：
[0019]
(1)将单硝酸异山梨酯和羟丙基纤维素溶于纯化水中配制成上药液，再将微晶纤维素丸芯置于流化床进行底喷上药，控制物料温度30-40℃，上药微丸40目筛网进行筛分；
[0020]
(2)将乙基纤维素和聚维酮配制成缓释液，把上药微丸置于流化床中进行底喷包衣，控制物料温度30-35℃制备缓释包衣微丸，缓释包衣微丸40目筛网进行筛分；
[0021]
(3)缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀，压片，制备素片片芯；
[0022]
(4)称取处方量薄膜包衣预混剂加入10-12倍量10％乙醇并搅拌均匀后即得包衣溶液；
[0023]
(5)对步骤(3)所得缓释片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加3-4％，
[0024]
即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。
[0025]
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：制备工艺简单。本发明通过将单硝酸异山梨酯和部分粘合剂溶于纯化水配制成上药液，通过底喷包衣得到上药丸，对所述上药丸进行缓释包衣，将包衣后的缓释微丸与外加辅料混合均匀后压片，再进行薄膜包衣得到单硝酸异山梨酯缓释片。药物释放平稳，稳定性好，生物利用度高。
附图说明
[0026]
图1：在相同条件下，不同用量的羟丙基纤维素对单硝酸异山梨酯缓释片总杂含量
的影响。
具体实施例
[0027]
为了使本发明的目的、技术方案更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明做进一步的说明，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例，实施例仅用于解释本发明。本领域技术人员应该理解的是，凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0028]
实施例1(1000片制备量)
[0029]
一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：
[0030][0031]
制备工艺：
[0032]
(1)上药：将40g单硝酸异山梨酯和5g羟丙基纤维素溶于155g纯化水中配制成上药液，再将微晶纤维素丸芯置于流化床进行底喷上药。喷液过程中设置进风温度35-45℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速3-6hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-40℃。喷液结束后保持物料温度40℃干燥10min；
[0033]
(2)上药微丸筛分：收集通过40目筛网的上药微丸；
[0034]
(3)缓释包衣：将28.8g乙基纤维素和7.2g聚维酮溶于204g80％乙醇溶液，配制成缓释溶液，把上药微丸置于流化床中进行底喷包衣。喷液过程中设置进风温度35-40℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速4hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-35℃。喷液结束后保持物料温度35℃干燥10min；
[0035]
(4)缓释包衣微丸筛分：收集通过40目筛网的缓释包衣微丸；
[0036]
(5)混合：将缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀；
[0037]
(6)压片：制备素片片芯；
[0038]
(7)称取处方量薄膜包衣预混剂加入10-12倍量10％乙醇并搅拌均匀后即得包衣溶液；对步骤(6)所得素片片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加3-4％，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。
[0039]
实施例2(1000片制备量)
[0040]
一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：
[0041][0042]
制备工艺：
[0043]
(1)上药：将40g单硝酸异山梨酯和5g羟丙基纤维素溶于155g纯化水中配制成上药液，再将微晶纤维素丸芯置于流化床进行底喷上药。喷液过程中设置进风温度35-45℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速3-6hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-40℃。喷液结束后保持物料温度40℃干燥10min；
[0044]
(2)上药微丸筛分：收集通过40目筛网的上药微丸；
[0045]
(3)缓释包衣：将35.2g乙基纤维素和8.8g聚维酮溶于249g80％乙醇溶液，配制成缓释溶液，把上药微丸置于流化床中进行底喷包衣。喷液过程中设置进风温度35-40℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速4hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-35℃。喷液结束后保持物料温度35℃干燥10min；
[0046]
(4)缓释包衣微丸筛分：收集通过40目筛网的缓释包衣微丸；
[0047]
(5)混合：将缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀；
[0048]
(6)压片：制备素片片芯；
[0049]
(7)称取处方量薄膜包衣预混剂加入10-12倍量10％乙醇并搅拌均匀后即得包衣溶液；对步骤(6)所得素片片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加3-4％，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。
[0050]
实施例3(1000片制备量)
[0051]
一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：
[0052][0053]
制备工艺：
[0054]
(1)上药：将40g单硝酸异山梨酯和5g羟丙基纤维素溶于155g纯化水中配制成上药液，再将微晶纤维素丸芯置于流化床进行底喷上药。喷液过程中设置进风温度35-45℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速3-6hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-40℃。喷液结束后保持物料温度40℃干燥10min；
[0055]
(2)上药微丸筛分：收集通过40目筛网的上药微丸；
[0056]
(3)缓释包衣：将38.4g乙基纤维素和9.6g聚维酮溶于272g80％乙醇溶液，配制成缓释溶液，把上药微丸置于流化床中进行底喷包衣。喷液过程中设置进风温度35-40℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速4hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-35℃。喷液结束后保持物料温度35℃干燥10min；
[0057]
(4)缓释包衣微丸筛分：收集通过40目筛网的缓释包衣微丸；
[0058]
(5)混合：将缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀；
[0059]
(6)压片：制备素片片芯；
[0060]
(7)称取处方量薄膜包衣预混剂加入10-12倍量10％乙醇并搅拌均匀后即得包衣溶液；对步骤(6)所得素片片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加3-4％，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。
[0061]
实施例4(1000片制备量)
[0062]
一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：
[0063][0064]
制备工艺：
[0065]
(1)上药：将40g单硝酸异山梨酯和5g羟丙基纤维素溶于155g纯化水中配制成上药液，再将微晶纤维素丸芯置于流化床进行底喷上药。喷液过程中设置进风温度35-45℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速3-6hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-40℃。喷液结束后保持物料温度40℃干燥10min；
[0066]
(2)上药微丸筛分：收集通过40目筛网的上药微丸；
[0067]
(3)缓释包衣：将35.2g乙基纤维素和8.8g聚维酮溶于249g80％乙醇溶液，配制成缓释溶液，把上药微丸置于流化床中进行底喷包衣。喷液过程中设置进风温度35-40℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速4hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-35℃。喷液结束后保持物料温度35℃干燥10min；
[0068]
(4)缓释包衣微丸筛分：收集通过40目筛网的缓释包衣微丸；
[0069]
(5)混合：将缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀；
[0070]
(6)压片：制备素片片芯；
[0071]
(7)称取处方量薄膜包衣预混剂加入10-12倍量10％乙醇并搅拌均匀后即得包衣溶液；对步骤(6)所得素片片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加3-4％，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。
[0072]
实施例5(1000片制备量)
[0073]
一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：
[0074][0075]
制备工艺：
[0076]
(1)上药：将40g单硝酸异山梨酯和5g羟丙基纤维素溶于155g纯化水中配制成上药液，再将微晶纤维素丸芯置于流化床进行底喷上药。喷液过程中设置进风温度35-45℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速3-6hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-40℃。喷液结束后保持物料温度40℃干燥10min；
[0077]
(2)上药微丸筛分：收集通过40目筛网的上药微丸；
[0078]
(3)缓释包衣：将35.2g乙基纤维素和8.8g聚维酮溶于249g80％乙醇溶液，配制成缓释溶液，把上药微丸置于流化床中进行底喷包衣。喷液过程中设置进风温度35-40℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速4hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-35℃。喷液结束后保持物料温度35℃干燥10min；
[0079]
(4)缓释包衣微丸筛分：收集通过40目筛网的缓释包衣微丸；
[0080]
(5)混合：将缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀；
[0081]
(6)压片：制备素片片芯；
[0082]
(7)称取处方量薄膜包衣预混剂加入10-12倍量10％乙醇并搅拌均匀后即得包衣溶液；对步骤(6)所得素片片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加3-4％，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。
[0083]
对比实施例1(1000片制备量)
[0084]
一种单硝酸异山梨酯缓释片，组成如下表所示：
[0085]
[0086][0087]
制备工艺：
[0088]
(1)上药：将40g单硝酸异山梨酯和5g羟丙基纤维素溶于155g纯化水中配制成上药液，再将微晶纤维素丸芯置于流化床进行底喷上药。喷液过程中设置进风温度35-45℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速3-6hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-40℃。喷液结束后保持物料温度40℃干燥10min；
[0089]
(2)上药微丸筛分：收集通过40目筛网的上药微丸；
[0090]
(3)缓释包衣：将35.2g乙基纤维素和8.8g羟乙基纤维素溶于249g80％乙醇溶液，配制成缓释溶液，把上药微丸置于流化床中进行底喷包衣。喷液过程中设置进风温度35-40℃，进风风量25-35m3/h，蠕动泵转速4hz，喷雾压力0.20mpa，控制物料温度30-35℃。喷液结束后保持物料温度35℃干燥10min；
[0091]
(4)缓释包衣微丸筛分：收集通过40目筛网的缓释包衣微丸；
[0092]
(5)混合：将缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀；
[0093]
(6)压片：制备素片片芯；
[0094]
(7)称取处方量薄膜包衣预混剂加入10-12倍量10％乙醇并搅拌均匀后即得包衣溶液；对步骤(6)所得素片片芯进行包衣，35-40℃干燥后片重增加3-4％，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。
[0095]
验证实施例
[0096]
1、单硝酸异山梨酯缓释片溶出度测定：参考中国药典2020版
[0097]
取本品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第一法)，以水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、4小时和8小时时，分别取溶液5ml，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，照含量测定项下的色谱条件，分别精密量取续滤液20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取单硝酸异山梨酯对照品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每lml中约含80μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的溶出量。本品每片在1小时、4小时与8小时的溶出量应分别为标示量的15％-40％、40％-75％和75％以上。
[0098]
本发明实施例1～5所得产品单硝酸异山梨酯缓释片与riemeser pharma gmbh在德国上市的商品单硝酸异山梨酯缓释片(商品名：retard，批号：s001)的溶出度检测
对比结果详见表1
[0099]
表1溶出度检测结果
[0100][0101]
以上溶出结果表明：(1)缓释层包衣增重对产品溶出结果影响较大，实施例1溶出度偏快，不符合标准；实施例3溶出偏慢，相比实施例2溶出效果较优；(2)对比实施例2和4溶出结果可以得知，崩解剂用量会对溶出造成影响，相比实施例4结果较优。基于上述选择过程最终确定了本发明的最终处方例4和例5。
[0102]
2、稳定性实验
[0103]
实施例4和5的成品及上市商品进行加速稳定性实验6个月(实验条件：温度40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％)考察，产品在含量、有关物质(硝酸异山梨酯与2-单硝酸异山梨酯)、硝酸盐、异山梨醇、溶出度等均符合中国药典现行标准。
[0104]
表2稳定性实验检测结果
[0105]
[0106][0107]
因此，从表1和表2的结果可以看出，本发明的单硝酸异山梨酯缓释片有较好的溶出，并且稳定性较好。对比实施例1用羟乙基纤维素替代聚维酮作为致孔剂，在加速6个月后，其溶出度、稳定性效果均不如本发明实施例4、5。
[0108]
表3缓释片中粘合剂的用量
[0109][0110]
制备工艺同实施例1。并对羟丙基纤维素的用量进行筛选，发现并不是用量越大越好，而是在一定的区间范围内，才对单硝酸异山梨酯的稳定性有比较的作用。对于总杂质的测定，具体如图1。

技术特征：
1.一种单硝酸异山梨酯缓释片，由缓释包衣微丸、外加辅料组成，其中缓释包衣微丸由上药微丸和缓释包衣材料组成；外加辅料包含填充剂、崩解剂、润滑剂、薄膜包衣材料；制备方法是先将缓释包衣微丸与外加辅料混匀后压片，再进行片芯包衣制成薄膜衣片。2.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述上药微丸由单硝酸异山梨酯、微晶纤维素丸芯、粘合剂组成；缓释包衣材料为含有致孔剂的乙基纤维素膜组成。3.根据权利要求2所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素，以重量比计算，单硝酸异山梨酯：羟丙基纤维素＝8:1；所述致孔剂为聚维酮。4.根据权利要求1或2所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述的乙基纤维素膜占上药微丸的质量百分比为24-33％。5.根据权利要求1或2所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述的乙基纤维素膜占上药微丸的质量百分比为30％。6.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素kg-802中的一种，优选为微晶纤维素kg-802。7.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的两种，且二者的比例为1:0.5-1。8.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的两种，二者比例为1：1。9.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述薄膜包衣层增重为3-4％。10.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将单硝酸异山梨酯和羟丙基纤维素溶于纯化水中配制成上药液，再将微晶纤维素丸芯置于流化床，进行底喷上药，制备上药微丸；(2)将乙基纤维素和聚维酮配制成缓释溶液，把上药微丸置于流化床中进行底喷包衣，制备缓释包衣微丸；(3)将缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀，压片，制备素片片芯；(4)称取处方量欧巴代薄膜包衣预混剂，加入10-12倍量10％乙醇并搅拌均匀，即得包衣溶液；(5)对步骤(3)所得缓释片芯进行包衣，35-40℃干燥后，片重增加3-4％，即得所述单硝酸异山梨酯缓释片。

技术总结
一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域，该制剂采用微丸上药及流化床底喷包衣相结合的方法制成载药微丸以达到缓释的目的。包括以下步骤：(1)将单硝酸异山梨酯、羟丙基纤维素溶于纯化水中，流化床底喷上药；(2)缓释层包衣制成缓释包衣微丸；(3)将缓释包衣微丸与外加辅料混合均匀，压片；(4)将取得的素片通过防潮型包衣材料(欧巴代AMB)包衣制成薄膜衣片。本发明制备的缓释片具有药物释放平稳，生物利用度高、稳定性好、制备工艺简单等优点。工艺简单等优点。


技术研发人员：刘敏 赵伟 刘人豪 刘阿利 陈赫
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：2023.01.06
技术公布日：2023/7/22