一种兰索拉唑缓释片剂及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体地，涉及一种兰索拉唑缓释片剂及其制备方法。


背景技术：

2.兰索拉唑是继奥美拉唑之后的新一代质子泵抑制剂类抗溃疡药，结构上与奥美拉唑类似，由于引入了氟原子，其在化学稳定性和治疗作用上都优于奥美拉唑。兰索拉唑1994年由日本武田制药公司开发，并在法国首先上市。我国在1998年开始应用于临床。
3.兰索拉唑为白色至白褐色无味晶体性粉末，其水中溶解度非常小，在酸性条件下不稳定，在胃酸中极易被破坏，制成普通片剂或胶囊后口服吸收较慢，生物利用度较低，稳定性也较差，严重影响药物的临床疗效。研究还发现兰索拉唑对湿、热、光照均不稳定，极易发生降解和氧化反应，产生非活性杂质，导致主药含量下降，而且降解产物还会引起服用者的过敏反应。为了解决兰索拉唑在胃酸中不稳定的问题，现有技术中通常将其制备成肠溶片或制成肠溶颗粒后灌装胶囊，因包衣液是酸性的，影响兰索拉唑的稳定性，肠溶片或胶囊通常在片芯/丸芯与肠溶衣中间加包一层隔离衣，以提高制剂的稳定性，但包隔离衣的制备过程工艺复杂，生产成本较高；同时现有技术中通常加入增溶剂如十二烷基硫酸钠来解决溶出度的问题，但增溶剂对片剂的溶出度提高有限，且十二烷基硫酸钠与兰索拉唑配伍稳定性较差，会影响兰索拉唑药品的稳定性。
4.此外，专利cn109692161a公开了一种兰索拉唑缓释制剂，由片芯处方和包衣层处方组成，该片芯由兰索拉唑、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交叉聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁组成，包衣层处方由乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、微晶纤维素、硬脂酸镁中两种或两种以上混合组成，但该缓释制剂在2小时内几乎不溶出，药物起效慢，生物利用度低，且稳定性较差；专利cn104013580b公开了一种兰索拉唑缓释微丸，通过加入抗氧剂保持兰索拉唑的稳定性，通过喷雾干燥制粒和喷雾包衣，避免高温对兰索拉唑的破环，需要严格控制制备工艺。
5.尽管现有技术已公开了多种关于兰索拉唑的肠溶片或胶囊，但如何获得稳定性高、制备工艺简单、起效快、生物利用度高的兰索拉唑片剂仍是研究人员的重要研究课题。


技术实现要素：

6.有鉴于此，本发明的目的在于提供一种稳定性高、制备工艺简单、起效快、生物利用度高的兰索拉唑肠缓释片剂及其制备方法。
7.为实现上述目的，本发明提供下述技术方案：
8.一种兰索拉唑缓释片剂，包括片芯和包衣层，所述片芯包括缓释颗粒、速释颗粒以及其它药学上可接受的辅料，所述包衣层所用材料为肠溶型薄膜包衣粉。
9.优选的，所述片芯中缓释颗粒包含兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁、羟丙甲基纤维素。
10.优选的，所述片芯中速释颗粒包含兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁和交联羧甲基纤维
素钠。
11.优选的，所述片芯中缓释颗粒包含兰索拉唑15-20份，蔗糖粉10-30份，氢氧化镁30～45份，羟丙甲基纤维素180～220份；
12.进一步优选的，所述片芯中缓释颗粒包含兰索拉唑15-20份，蔗糖粉15-25份，氢氧化镁35-40份，羟丙甲基纤维素200-220份。
13.优选的，所述片芯中速释颗粒包含兰索拉唑10-15份，蔗糖粉15-30份，氢氧化镁20-30份，交联羧甲基纤维素钠2-5份；
14.进一步优选的，所述片芯中速释颗粒包含兰索拉唑10-15份，蔗糖粉20～25份，氢氧化镁25份，交联羧甲基纤维素钠3份。
15.在一些实施例中，缓释颗粒包含兰索拉唑15份，速释颗粒包含兰索拉唑15份。
16.在一些实施例中，缓释颗粒包含兰索拉唑20份，速释颗粒包含兰索拉唑10份。
17.优选的，所述其它药学上可接受的辅料包括崩解剂、润滑剂和助流剂；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙中的一种，进一步优选为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种，进一步优选为硬脂酸镁；所述助流剂选自胶态二氧化硅、滑石粉中的一种，进一步优选为胶态二氧化硅。
18.优选的，以重量份计，所述崩解剂的用量为5-10份。
19.优选的，以重量份计，所述润滑剂的用量为3-5份。
20.优选的，以重量份计，所述助流剂的用量为1-2份。
21.优选的，本发明提供的兰索拉唑片剂在ph6.8的磷酸盐缓冲中0.5h溶出25-40％，1h溶出45-60％，1.5h溶出60-75％，4h溶出90-97％，5h溶出≥95％。
22.一种兰索拉唑缓释片剂的制备方法，采用二次制粒方式，且均为干法制粒，分别制备缓释颗粒与速释颗粒，制粒完成后，取缓释颗粒、速释颗粒以及其它药学上可接受的辅料，混合均匀后压片，得到片芯；取片芯包肠溶衣，即得兰索拉唑缓释片剂。
23.优选的，所述缓释颗粒的制备方法如下：称取处方量的兰索拉唑、蔗糖粉以及氢氧化镁粉碎过筛，混合，进行第一次干法制粒；将制备好的颗粒再次粉碎并过筛后，与羟丙甲基纤维素混合均匀，进行第二次干法制粒，即得缓释颗粒。
24.优选的，所述速释颗粒的制备方法如下：称取处方量的兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁粉碎过筛，混合，进行第一次干法制粒；将制备好的颗粒再次粉碎并过筛后，与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，进行第二次干法制粒，即得速释颗粒。
25.优选的，所述兰索拉唑缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：
26.1)缓释颗粒的制备：称取兰索拉唑、蔗糖粉、以及氢氧化镁粉碎，过筛，混合均匀后，使用干法制粒机进行第一次干法制粒，将制备好的颗粒再次粉碎并过筛后，与羟丙甲基纤维素混合均匀，使用干法制粒机进行第二次干法制粒，制粒完成后，过筛备用；
27.2)速释颗粒的制备：称取兰索拉唑、蔗糖粉、以及氢氧化镁粉碎过筛后，混合均匀，使用干法制粒机进行第一次制粒，将制备好的颗粒再次粉碎过筛后，加入羧甲基纤维素钠混合均匀，使用干法制粒机进行第二次干法制粒，制粒完成后，过筛备用；
28.3)片芯的制备：将步骤1)和步骤2)制备的缓释颗粒、速释颗粒以及其它药学上可接受的辅料混合均匀后，压片，即得片芯；
29.4)肠溶包衣的制备：将肠溶型薄膜包衣粉加入到溶剂中，对片芯进行包衣，即得兰索拉唑缓释片剂。
30.优选的，所述步骤4)中的肠溶型薄膜包衣材料选自l100、l100-55、l30d-55中的一种。
31.优选的，所述步骤4)中溶解肠溶型薄膜包衣材料的溶剂为70％的乙醇。
32.优选的，所述步骤4)中肠溶包衣后的包衣增重百分比为3～4％。
33.整体而言，本发明制备的兰索拉唑缓释片相对于现有技术，具有如下特征优势：
34.(1)对酸稳定性高，不需要包隔离衣，工艺简单。
35.(2)采用缓释颗粒与速释颗粒组合的方式，口服可以快速起效并维持血药浓度，生物利用度高，副作用小。
36.(3)改善了兰索拉唑的溶解性，不需使用表面活性剂增溶。
37.(4)采用二次制粒方式，且均为干法制粒，避免了传统湿法制粒后的高温干燥过程，提高了兰索拉唑的稳定性。
具体实施方式
38.下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
39.本发明所用原料均可从市售购买，本发明所用蔗糖粉为蔗糖(c
12h22o11
)与玉米淀粉的混合物，粉碎至细粉，含蔗糖不低于95.0％。
40.实施例1
41.处方：如下表1。
42.表1：
[0043][0044]
制备方法：
[0045]
1)取兰索拉唑20g、蔗糖粉25g、氢氧化镁40g粉碎过筛，混合后进行第一次干法制粒；将制备好的颗粒再次粉碎并过筛，与200ghpmc一同加入到混合机内充分混合，混合后进行第二次干法制粒，过筛，即得兰索拉唑缓释颗粒；
[0046]
2)取兰索拉唑10g、蔗糖粉25g、氢氧化镁25g粉碎过筛，混合后进行第一次干法制粒；将制备好的颗粒再次粉碎并过筛，与3g交联羧甲基纤维素钠一同加入到混合机内充分混合，混合后进行第二次干法制粒，过筛，即得兰索拉唑速释颗粒；
[0047]
3)取7g交联羧甲基纤维素钠、1.8g胶态二氧化硅以及步骤1)和步骤2)制备的兰索拉唑缓释颗粒以及速释颗粒加入混合机中，充分混合后加入3.2g硬脂酸镁混合，压片1000片；
[0048]
4)取15g尤特奇肠溶包衣粉，加入到187.5g 70％乙醇中并搅拌45min，用包衣机对上述制备的片芯包衣，包衣增重按3％，干燥后即得兰索拉唑肠溶衣片。
[0049]
实施例2
[0050]
处方：如下表2。
[0051]
表2：
[0052][0053]
制备方法：与实施例1相同。
[0054]
实施例3
[0055]
处方：如下表3。
[0056]
表3：
[0057][0058][0059]
制备方法：与实施例1相同。
[0060]
实施例4
[0061]
处方：如下表4。
[0062]
表4：
[0063][0064]
制备方法：与实施例1相同。
[0065]
实施例5
[0066]
处方：如下表5。
[0067]
表5：
[0068]
[0069][0070]
制备方法：与实施例1相同。
[0071]
实施例6
[0072]
处方：如下表6。
[0073]
表6：
[0074][0075]
制备方法：与实施例1相同。
[0076]
实施例7
[0077]
处方：如下表7。
[0078]
表7：
[0079]
[0080][0081]
制备方法：与实施例1相同。
[0082]
实施例8
[0083]
处方：如下表8。
[0084]
表8：
[0085][0086]
制备方法：与实施例1相同。
[0087]
实施例9
[0088]
处方：如下表9。
[0089]
表9：
[0090]
[0091][0092]
制备方法：与实施例1相同。
[0093]
实施例10
[0094]
处方：与实施例1相同。
[0095]
制备方法：
[0096]
1)称取处方量兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁、羟丙甲基纤维素加入到混合机充分混合，使用干法制粒机进行制粒，过筛，即得兰索拉唑缓释颗粒；
[0097]
2)称取处方量兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁、交联羧甲基纤维素钠加入到混合机中充分混合，使用干法制粒机进行制粒，过筛，即得兰索拉唑速释颗粒；
[0098]
3)称取处方量交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅以及步骤1)和步骤(2)制备的兰索拉唑缓释颗粒与速释颗粒加入混合机中，充分混合后加入硬脂酸镁混合，压片；
[0099]
4)取15g尤特奇肠溶包衣粉，加入到187.5g 70％乙醇中并搅拌45min，用包衣机对上述制备的片芯包衣，包衣增重按3％，干燥后即得兰索拉唑肠溶衣片。
[0100]
对比例1
[0101]
处方：如下表10。
[0102]
表10：
[0103]
[0104][0105]
制备方法：与实施例1相同。
[0106]
对比例2
[0107]
处方：如下表11。
[0108]
表11：
[0109][0110]
制备方法：与实施例1相同。
[0111]
对比例3
[0112]
处方：如下表12。
[0113]
表12：
[0114]
[0115][0116]
制备方法：
[0117]
1)取处方量兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁粉碎过筛，混合后进行第一次干法制粒；将制备好的颗粒再次粉碎并过筛，与200ghpmc一同加入到混合机内充分混合，混合后进行第二次干法制粒，过筛；
[0118]
2)取处方量交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅以及步骤1)制备的颗粒加入混合机中，充分混合后加入硬脂酸镁混合，压片1000片；
[0119]
3)取15g尤特奇肠溶包衣粉，加入到187.5g 70％乙醇中并搅拌45min，用包衣机对上述制备的片芯包衣，包衣增重按3％，干燥后即得兰索拉唑肠溶衣片。
[0120]
对比例4
[0121]
处方：如下表13。
[0122]
表13：
[0123][0124]
制备方法：
[0125]
1.片芯的制备:称取兰索拉唑粉末适量，加入上表中辅料，过20目筛制成湿颗粒，于50℃干燥，干颗粒过15目筛整粒，加1％硬脂酸镁混合均匀，压片后得到片芯。
[0126]
2.包衣层的制备:将衣层各辅料混匀后，过20目筛制湿颗粒，50℃干燥，干颗粒过20目筛整粒，再加1％硬脂酸镁，混匀，制成包衣材料。
[0127]
3.压制包衣:称取处方量的包衣材料，分成2份，比例为1:1。在冲模中填入一份包衣材料，并将片芯放在包衣材料的上表面的中间，再将剩余1份包衣材料填入冲模中，再次压片即可得所需缓释片。每片含兰索拉唑20mg。
[0128]
对比例5
[0129]
处方：如下表14。
[0130]
表14：
[0131][0132]
制备方法：
[0133]
1)缓释颗粒的制备：将兰索拉唑与羟丙甲纤维素、黄原胶混合，搅拌制成均匀混合物，将上述混合物挤压成片状或块状物；再将所述片状或块状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入微晶纤维素和硬脂酸镁，搅拌均匀，制成缓释层混合物；
[0134]
2)速释颗粒的制备：将兰索拉唑加入交联聚维酮和微晶纤维素中，搅拌制成均匀混合物，将上述混合物挤压成片状或块状物；再将所述片状或块状物粉碎，使之能全部通过中国药典二号筛；过筛后的颗粒加入硬脂酸镁，搅拌均匀，制成速释层混合物；
[0135]
3)将速释层混合物和缓释层混合物使用双层压片机压制成双层药片；
[0136]
4)用包衣机对上述制备的药品进行包衣，包衣增重按3％。
[0137]
验证实施例
[0138]
1.稳定性实验
[0139]
取实施例1～10与对比例1～5制备的兰索拉唑缓释制剂，以及市售兰索拉唑肠溶胶囊，用自封袋包装。实验条件为：温度40℃
±
2℃，湿度75％
±
5％。于0、3、6月取样，除去肠溶衣观察片芯颜色或微丸颜色，分别测定含量以及有关，结果见下表15。
[0140]
表15：加速稳定性实验考察结果
[0141]
[0142][0143]
由上述结果可见，用本发明制备的兰索拉唑肠缓释制剂，在加速实验条件下，6个月内稳定性很好，外观无变化，含量基本没有变化，有关物质基本无变化。
[0144]
2.ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度试验
[0145]
以实施例1～10，对比例1～5制备的兰索拉唑制剂作为试验组对象，按照溶出度和释放度测定法(中国药典四部通则0931第一法方法2)测定，以盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，立即将转篮升出液面，将盐酸溶液弃去，立即加入预热至37℃的ph6.8的磷酸盐缓冲溶液1000ml，转速不变，继续依法操作，经30，60，90，120，150，180，240，300分钟时，去溶液滤过，精密量取续滤液5ml，精密加0.15mol/l氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取兰索拉唑对照品(中国食品药品检察院，批号100709-200902，纯度为99.8％)约15mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用磷酸盐缓冲溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，精密加0.15mol/l氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为对照品溶液。去供试品溶液与对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算30，60，90，120，150，180，240，300分钟时制剂的溶出度。溶出度结果如下表16所示。
[0146]
表16兰索拉唑缓释制剂在ph6.8磷酸盐缓冲液中不同时间点的溶出度
[0147]
测试样品30min60min90min120min150min180min240min300min实施例130.455.663.571.079.288.594.399.8实施例238.258.668.076.883.187.696.899.0实施例325.646.857.968.878.689.795.4100.1实施例439.559.767.574.382.685.494.999.2实施例531.553.665.773.280.587.693.498.8实施例638.961.673.681.787.993.296.799.9实施例718.736.842.555.570.078.386.993.6实施例834.564.079.688.192.898.098.997.6实施例917.830.740.253.964.873.581.189.0实施例1023.436.747.563.872.680.088.293.5对比例125.139.048.756.664.873.985.489.3对比例222.937.946.153.963.071.283.586.8对比例317.923.529.837.652.968.172.876.7对比例402.84.77.665.998.798.6——对比例58.918.021.530.843.257.562.665.4
[0148]
3.生物利用度实验
[0149]
以实施例1～10，对比例1～5制备的兰索拉唑制剂作为供试品，以普通级beagle犬为实验动物，按照交叉给药设计。参比制剂为市售兰索拉唑肠溶胶囊(30mg/片)。给药时掰开犬嘴，将一粒自制制剂/参比制剂塞入犬咽喉部，灌10ml纯化水，待犬咽下后计时。分别在给药前和给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、24、48和72h采集约0.2ml血样，置肝素化离心管中，4000g离心10min后取上清液，-80℃冷冻备用。1h以内的采血点的采集时间误差为
±
2min，1h～24h采血点采集误差为
±
10min。24h及以上的采血时间误差为
±
1h。血液采集后至离心前的时间内置冰上。采用开发的uplc-ms/ms法测定犬血浆中兰索拉唑含量的方法。采用das2.1.1药代数据处理软件，计算犬口服兰索拉唑制剂后，血浆内兰索拉唑的药代动力学参数。采血时间与预计时间不符的，根据实际采血时间对其进行药代参数计算，结果如表17所示。
[0150]
表17兰索拉唑缓释制剂的相对生物利用度
[0151]
组别cmax(μg/ml)相对生物利用度(％)实施例10.688
±
0.254167.1
±
18.6实施例20.735
±
0.236159.5
±
17.3实施例30.697
±
0.259147.4
±
18.5实施例40.437
±
0.266138.6
±
19.2实施例50.303
±
0.198152.9
±
12.3实施例60.721
±
0.202118.6
±
14.5实施例70.367
±
0.231104.4
±
14.3实施例80.876
±
0.128114.9
±
14.3
实施例90.384
±
0.187103.8
±
11.3实施例100.358
±
0.245112.5
±
15.6对比例10.547
±
0.22681.5
±
12.3对比例20.479
±
0.14176.9
±
16.8对比例30.237
±
0.13585.6
±
15.4对比例40.334
±
0.25167.4
±
14.9对比例50.279
±
14360.0
±
15.8

技术特征：
1.一种兰索拉唑缓释片剂，其特征在于，包括片芯和包衣层，所述片芯包括缓释颗粒、速释颗粒以及其它药学上可接受的辅料，所述包衣层所用材料为肠溶型薄膜包衣粉。2.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，所述片芯中缓释颗粒包含兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁、羟丙甲基纤维素。3.如权利要求1所述的缓释片及，其特征在于，所述片芯中速释颗粒包含兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁和交联羧甲基纤维素钠。4.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，以重量份计，所述缓释颗粒包含兰索拉唑15-20份，蔗糖粉10-30份，氢氧化镁30～45份，羟丙甲基纤维素180～220份。5.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，以重量份计，所述速释颗粒包含兰索拉唑10-15份，蔗糖粉15-30份，氢氧化镁20-30份，交联羧甲基纤维素钠2-5份。6.如权利要求1所述的缓释片剂，其特征在于，所述其它药学上可接受的辅料包括崩解剂、润滑剂和助流剂。7.如权利要求6所述的缓释片剂，其特征在于，以重量份计，所述崩解剂的用量为5-10份，润滑剂的用量为3-5份，助流剂的用量为1-2份。8.一种权利要求1-7任一项所述兰索拉唑缓释片剂的制备方法，其特征在于，采用二次制粒方式，且均为干法制粒，分别制备缓释颗粒与速释颗粒，制粒完成后，取缓释颗粒、速释颗粒以及其它药学上可接受的辅料，混合均匀后压片，得到片芯；取片芯包肠溶衣，即得兰索拉唑缓释片剂。9.如权利要求8所述缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述缓释颗粒的制备方法如下：称取兰索拉唑、蔗糖粉以及氢氧化镁粉碎过筛，混合，进行第一次干法制粒；将制备好的颗粒再次粉碎并过筛后，与羟丙甲基纤维素混合均匀，进行第二次干法制粒，即得缓释颗粒。10.如权利要求8所述缓释片剂的制备方法，其特征在于，所述速释颗粒的制备方法如下：称取处方量的兰索拉唑、蔗糖粉、氢氧化镁粉碎过筛，混合，进行第一次干法制粒；将制备好的颗粒再次粉碎并过筛后，与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，进行第二次干法制粒，即得速释颗粒。

技术总结
本发明提供了一种兰索拉唑缓释片剂，包括片芯和包衣层，所述片芯包括缓释颗粒、速释颗粒以及其它药学上可接受的辅料，所述包衣层所用材料为肠溶型薄膜包衣粉。本发明提供的兰索拉唑缓释片剂，口服可以快速起效并维持血药浓度，生物利用度高，副作用小；改善了兰索拉唑溶解性，不需要使用表面活性剂增溶；对酸稳定性高，不需要包隔离衣。本发明的兰拉唑缓释片剂，采用二次制粒方式，且均为干法制粒，分别制备缓释颗粒和速释颗粒，避免了传统湿法制粒后的高温干燥过程，提高了兰索拉唑的稳定性。提高了兰索拉唑的稳定性。


技术研发人员：张贵民 张超 秦守刚
受保护的技术使用者：山东新时代药业有限公司
技术研发日：2022.01.06
技术公布日：2023/7/22