一种氮杂环丁烷化合物的制备方法

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种氮杂环丁烷化合物的制备方法。


背景技术：

2.氮杂环丁烷是广泛用于药物化学的四元饱和氮杂环化合物，由于其刚性的化学骨架和新颖的化学活性可以用作药物分子的合成砌块。尽管将氮杂环丁烷引入到复杂分子中是非常可取的，但通常缺乏高效便捷的合成方法来构建氮杂四元环的骨架。比如，四元环固有的环张力、空间拥挤的性质，使得从简单的起始材料中原子经济地制备多取代多官能团化的氮杂环丁烷是具有一定的挑战性，如反应式a所示，传统的氮杂环丁烷合成方法包括通过4-exo-tet环化反应，底物适用范围窄，近几年，通过分子内和分子间的光诱导[2+2]aza-patern
ò‑bü
chi反应，以及氮杂三元环的自由基扩环反应，构建一系列复杂的氮杂环丁烷骨架，二者均需要在紫外光以及紫外光光敏剂下进行，条件相对苛刻，对底物的取代基要求苛刻，且同样存在底物适用范围窄的问题；且现有的用光催化的方法来生成四元环主要是用贵金属铱、钌光敏剂，在紫外光等高热条件下才能实现，成本高。因此，开发新的合成方法来获得具有不同取代基结构和立体化学结构的氮杂环丁烷骨架具有重要意义。
[0003]
liu(tertiaryamines acting as alkyl radical equivalents enabled by a p/n heteroleptic cu(i)photosensitizer.org.lett.2020,22,8888-8893.(b)p/n heteroleptic cu(i)-photosensitizer-catalyzed deoxygenative radical alkylation ofaromatic alkynes with alkyl aldehydes using dipropylamine as a traceless linker agent.acs catal.2020,10,7563-7572.)最近报道了一种通过光诱导铜催化叔胺与芳香炔烃的交叉偶联有效合成烯丙基芳烃的方法(如反应b所示)，cu(i)(xantphos)(2,9-diisopropyl-1,10-phenanthroline)pf4用作光敏剂，机理研究表明，α-氨基烷基中间体加成到炔烃上，然后是乙烯基基团1,5-hat，通过c-n键均裂得到最终产物烯丙基芳烃而不是氮杂环丁烷，且但这种方法仅限于芳基炔烃和链状烷基胺，光敏铜配合物相比其他贵金属光敏剂更廉价且易制备，并在许多重要的光化学反应中表现出独特的催化性能，铜配合物催化持续的自由基效应是由于其具有多种可及的氧化态，且具有高度可调的氧化还原性质。目前，尚未有文献公开利用光敏铜配合物制备一系列氮杂环丁烷化合物。
[0004]


技术实现要素：

[0005]
本发明解决的技术问题为：提供一种氮杂环丁烷化合物的制备方法，以铜(i)配合物光敏剂为催化剂，催化有机胺与炔烃发生自由基反应，生成一系列四元环结构的氮杂环丁烷化合物，且制备方法简单，条件温和，用以解决现有技术中制备条件苛刻、底物适用范围窄的问题。
[0006]
本发明提供的具体解决方案如下：
[0007]
本发明提供了一种氮杂环丁烷化合物的制备方法，在蓝光照射下，以铜(i)配合物光敏剂为光催化剂，催化有机胺与炔烃反应生成四元环结构的氮杂环丁烷化合物，所述有机胺选自仲胺或叔胺中的一种，所述铜(i)配合物光敏剂选自如下结构中的一种：
[0008][0009]
基于本发明的技术方案，具有如下有益效果：
[0010]
(1)基于本发明的方法，在蓝光照射下，以铜(i)配合物光敏剂为催化剂，催化有机胺与炔烃发生自由基反应，生成四元环结构的氮杂环丁烷化合物，底物适用范围宽，可合成了一系列氮杂环丁烷化合物。
[0011]
(2)现有的用光催化的方法来生成四元环主要是用贵金属铱、钌光敏剂，且反应需要在紫外光等高热条件下才能实现，本发明所用铜光敏剂廉价易得，反应条件温和，在可见光蓝光照射下使烷基胺和炔烃发生自由基串联环化反应来构建四元环，制备方法简单，条件温和，显著降低了生产成本。
[0012]
在上述方案的基础上，本发明还可以进行如下改进：
[0013]
进一步，所述有机胺为如式i所示的叔胺，所述氮杂环丁烷化合物的结构如式iii所示，式iii所示的氮杂环丁烷化合物的制备方法包括如下步骤：以所述铜(i)配合物光敏剂为光催化剂，在蓝光照射下以及惰性气体保护下，将式i所示的叔胺、式ii所示的炔烃在第一有机溶剂中反应生成式iii所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物，所述第一有机溶剂选自乙腈、dmf、thf、1,4-二氧六环中的一种或者几种任意比例的混合物，
[0014][0015]
所述有机胺为如式iv所示的仲胺，所述氮杂环丁烷化合物的结构如式iv所示，式iv所示的氮杂环丁烷化合物的制备包括如下步骤：以所述铜(i)配合物光敏剂为光催化剂，在蓝光照射下以及惰性气体保护下，将式iv所示的仲胺、式ii所示的端基炔以及式v所示的醛在第二有机溶剂中反应生成式vi所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物，所述第二有机溶剂选自乙腈、dmf、thf、1,4-二氧六环中的一种或者几种任意比例的混合物，
[0016][0017]
其中，r0选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香基中的一种，r1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂芳香基、取代或未取代的硅烷基、取代或未取代的酯基中的一种；r2选自h、取代或未取代的烷基中的一种，r3选自取代或未取代的烷基，r4和r8分别选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香基中的一种且r4和r8不同时为h，或者r4和r8结合成环状基团，r5和r6分别独立地选自烷基或者结合成环状基团，r7选自烷基或芳香基中的一种。
[0018]
基于本发明的方法，cu光敏剂催化叔胺(具有至少一个α-三级碳)与具有不同取代基的炔烃发生自由基串联反应，涉及氮原子α位的两个c(sp3)-h键的官能化反应来构建氮杂环丁烷骨架，并将该策成功地推广到三组分(仲胺、醛、炔)自由基串联环化反应中，不同醛以及仲胺的使用又进一步拓宽了底物的适用范围，提供了一种新的分子间环化策略，成功构建了多取代的氮杂环丁烷化合物；原料来源广泛、可见光、廉价易得的光催化剂以及温和的反应条件，使得该反应更加适用于工业。
[0019]
优选地，r0选自甲基、苯基或氯苯基中的一种；
[0020]
优选地，r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的2-吡啶基、取代或未取代的甲酸酯基、取代或未取代的三甲基硅基中的一种；
[0021]
优选地，r1为取代的苯基、取代的2-吡啶基、取代的甲酸酯基、取代的三甲基硅基时，所述取代基选自三氟甲基、腈基、磺酰胺基、酰胺基、烷氧基、烷基或卤素中的一种。
[0022]
优选地，r2选自h或甲基；
[0023]
优选地，r3选自甲基、乙基、异丙基、环己烷基中的一种；
[0024]
优选地，所述r5为h，r4选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基中的一种，所述r4为取代的甲基时，所述取代基选自酯基、苯基或2-呋喃基中的一种；
[0025]
优选地，所述r5和r6分别为甲基，或者r5和r6结合成环己烷；
[0026]
优选地，r7为异丙基。
[0027]
优选地，式iii选自以下结构中的一种：
[0028][0029]
其中，r选自h、4-三氟甲基、4-腈基、2-腈基、4-磺酰胺基、4-酰胺基、4-甲氧基、4-叔丁基、4-甲基、4-溴、3-氯、2-氟或4-氟中的一种。
[0030]
采用本发明的方法制备上述结构的氮杂环丁烷化合物，产物产率均可达到50％以上，且非对映体选择性高。
[0031]
优选地，式iv选自以下结构中的一种：
[0032][0033]
采用本发明的方法制备上述结构的氮杂环丁烷化合物，产物产率均可达到50％以上，且非对映体选择性高。
[0034]
进一步，式i所示的叔胺、式ii所示的端基炔以及铜(i)配合物光敏剂的摩尔比为(1～3):1:(2％～8％)，生成式iii所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物的产率高。
[0035]
进一步，式iv所示的仲胺、式ii所示的端基炔、式v所示的醛以及铜(i)配合物光敏剂的摩尔比为(1～3):1:：(1～3)：(2％～8％)，生成的式vi所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物的产率高。
[0036]
进一步，式i所示的叔胺、式ii所示的端基炔在第一有机溶剂中反应6-24h后过滤，滤液经浓缩、柱层析得到式iii所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物。
[0037]
进一步，式iii所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物制备中，柱层析所用淋洗液为石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1-10:1。
[0038]
进一步，式iv所示的仲胺、式ii所示的端基炔以及式v所示的醛在第二有机溶剂中反应6-24h后过滤，滤液经浓缩、柱层析得到式vi所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物。
[0039]
优选地，式vi所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物制备中，柱层析所用淋洗液为石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1-10:1。
[0040]
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
[0041]
图1为基于本发明实施例1的化合物的制备过程的机理图。
具体实施方式
[0042]
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本
发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0043]
本发明提供的具体解决方案包括如下步骤：
[0044]
实施例1
[0045]
化合物iii-1(3-benzyl-1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidine)的制备方法如下：
[0046][0047]
如反应式a所示，在氮气保护下，室温下，将铜配合物[(dpephos)(bcp)cu]pf6(0.010mmol，5mol％)(ps4)、式i-1所示的烷基胺(0.4mmol，2.0equiv)和式ii所示的炔烃(0.2mmol，1equiv，其中，r1为苯基，r2为h)加入一个3ml的反应瓶中，加入1ml无水乙腈溶解，盖上瓶盖，用封口膜密封之后放置于blue led之下反应24h，反应结束之后用硅藻土过滤，滤液浓缩之后用柱层析法分离得到最终产物iii-1，产物产率为93％，dr值大于20:1。
[0048][0049]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.27-7.23(m,2h),7.18-7.14(m,3h),2.85-2.81(m,2h),2.76-2.70(m,1h),2.66(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.57(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),1.95(q,j＝8.0hz,1h),1.20(s,3h),1.16(s,3h),0.96-0.92(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ140.6,128.8,128.4,125.9,62.5,61.3,50.9,50.1,34.6,32.9,23.7,23.4,22.0,15.8.ir(neat)cm-1
3027,2964,2922,2868,2814,1603,1495,1453,1380,1362,1327,1297,1269,1238,1213,1191,1150,1073,1030,959,937,908,763,738,697.hrms(esi+):c
16h26
n[m+h]
+
:calcd:232.2060,found:232.2061.
[0050]
实施例2
[0051]
化合物iii-2(2-((1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)methyl)pyridine)的制备方法如下：
[0052]
在氩气保护下，室温下，将铜配合物ps3(0.004mmol，2mol％)、式i-1所示的烷基胺(0.6mmol，3equiv)和式ii所示的炔烃(0.2mmol，1equiv，其中，r1为2-吡啶基，r2为h)加入一个25ml的反应瓶中，加入15ml dmf溶解，盖上瓶盖，用封口膜密封之后放置于blue led之下反应6h，反应结束之后用硅藻土过滤，滤液浓缩之后用柱层析法分离得到最终产物iii-1，产物产率为80％，dr值大于20:1。
[0053]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.49(d,j＝8.0hz,1h),7.55(t,j＝8.0hz,1h),7.13-7.05(m,2h),2.91-2.68(m,4h),2.07(q,j＝8.0hz,1h),1.18(s,3h),1.17(s,3h),0.93-0.90(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ160.6,149.3,136.3,123.1,121.2,
62.5,61.0,50.1,49.8,37.3,32.7,23.6,23.3,21.9,16.0.ir(neat)cm-1
2962,2921,2868,2820,1589,1568,1471,1434,1380,1362,1328,1302,1272,1238,1209,1189,1149,1100,1076,1049,993,961,934,748,719.hrms(esi+):c
15h25
n2[m+h]
+
:calcd:233.2012,found:233.2017.
[0054]
实施例3
[0055]
化合物iii-3(ethyl 1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)acetate)的制备方法如下：
[0056][0056][0057]
在氮气保护下，室温下，将铜配合物ps5(0.016mmol，8mol％)、式i-1所示的烷基胺(0.2mmol，1equiv)和式ii所示的炔烃(0.2mmol，1equiv，其中，r1为甲酸乙酯基，r2为h)加入一个50ml的反应瓶中，加入30ml thf溶解，盖上瓶盖，用封口膜密封之后放置于blue led之下反应12h，反应结束之后用硅藻土过滤，滤液浓缩之后用柱层析法分离得到最终产物iii-1，产物产率为82％，dr值大于20:1。
[0058]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ4.12(q,j＝8.0hz,2h),2.79-2.67(m,2h),1.99(q,j＝8.0hz,1h),2.31(dt,j＝16.0,8.0hz,2h),2.04(q,j＝8.0hz,1h),1.29-1.21(m,9h),1.10(s,3h),0.96-0.94(m,6h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ172.8,62.2,60.6,60.5,50.2,45.4,33.6,32.6,23.4,23.3,21.9,15.6,14.3.ir(neat)cm-1
2965,2927,2871,2819,1734,1463,1416,1375,1303,1246,1182,1145,1097,1031,961,938,855,718.hrms(esi+):c
13h26
no2[m+h]
+
:calcd:228.1958,found:228.1962.
[0059]
实施例4
[0060]
化合物iii-4(1-isopropyl-2,2,4-trimethyl-3-((trimethylsilyl)methyl)azetidine)的制备方法如下：
[0061]
在氮气保护下，室温下，将铜配合物ps6(0.010mmol，5mol％)、式i-1所示的烷基胺(0.5mmol，2.0equiv)和式ii所示的炔烃(0.2mmol，1equiv，其中，r1为三甲基硅基，r2为h)加入一个3ml的反应瓶中，加入1,4-二氧六环溶解，盖上瓶盖，用封口膜密封之后放置于blue led之下反应16h，反应结束之后用硅藻土过滤，滤液浓缩之后用柱层析法分离得到最终产物iii-1，产物产率为85％，dr值大于20:1。
[0062]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ2.71-2.61(m,2h),1.67(q,j＝8.0hz,1h),1.21(s,6h),1.03-0.92(m,9h),0.51(m,2h),0.00(s,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ63.1,50.1,45.9,32.4,23.5,23.4,22.6,22.0,15.8,15.3,0.6.ir(neat)cm-1
2962,2927,2905,2869,2821,1381,1360,1322,1249,1199,1146,1100,1019,911,859,834,806,756,723.hrms(esi+):c
13h30
nsi[m+h]
+
:calcd:228.2142,found:228.2148.
[0063]
实施例5
[0064]
化合物iii-5(3-benzyl-1-isopropyl-2,2,3,4-tetramethylazetidine)的制备
方法如下：
[0065][0066]
同实施例1，不同之处在于，r1为苯基，r2为甲基。产物产率为72％，dr值大于20:1。
[0067]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.26-7.17(m,3h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),3.23(q,j＝8.0hz,1h),2.84-2.76(m,2h),2.38(d,j＝12.0hz,1h),1.30(s,3h),1.14(s,3h),0.97-0.94(m,9h),0.78(d,j＝8.0hz,3h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ139.5,130.1,128.0,126.0,65.1,63.5,50.0,42.1,26.9,23.9,22.7,18.1,17.8,17.1.ir(neat)cm-1
3062,3027,2963,2087,2815,1602,1494,1453,1380,1328,1262,1227,1186,1154,1120,1077,1016,968,909,872,803,759,702.hrms(esi+):c
17h28
n[m+h]
+
:calcd:246.2216,found:246.2216.
[0068]
实施例6：化合物iii-6
[0069]
(methyl 4-((1-isopropyl-2,2,3,4-tetramethylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0070][0071]
同实施例1，不同之处在于，r1为4-甲酸甲酯基苯基，r2为甲基。最终得到产物产率为85％，dr值大于20:1。
[0072]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),3.90(s,3h),3.25(q,j＝8.0hz,1h),2.88(d,j＝12.0hz,1h),2.83-2.77(m,1h),2.43(d,j＝12.0hz,1h),1.30(s,3h),1.14(s,3h),0.97-0.94(m,9h),0.76(d,j＝8.0hz,3h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.3,145.2,130.1,129.3,128.0,65.2,63.4,52.1,50.0,42.1,42.1,26.8,23.8,22.6,18.1,17.8,17.1.ir(neat)cm-1
2964,2932,2817,1722,1610,1453,1414,1380,1327,1227,1180,1154,1109,968,865,839,815,770,714.hrms(esi+):c
19h30
no2[m+h]
+
:calcd:304.2271,found:304.2274.
[0073]
实施例7
[0074]
化合物iii-7(ethyl 2-(1-isopropyl-2,2,3,4-tetramethylazetidin-3-yl)acetate(4t))的制备方法如下：
[0075][0076]
同实施例1，不同之处在于，r1为4-甲酸乙酯基，r2为甲基。最终得到产物产率为88％，dr值大于20:1。
[0077]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ4.08(q,j＝8.0hz,2h),3.01-2.96
(m,1h),2.75-2.69(m,1h),2.35-2.22(m,2h),1.25-1.11(m,11h),1.05-0.91(m,10h).
13
cnmr(cdcl3,100mhz):δ172.4,64.7,63.3,60.2,49.9,41.3,40.1,26.8,23.8,22.6,17.5,17.3,16.7,14.4.ir(neat)cm-1
2965,2873,2819,1733,1452,1368,1329,1277,1224,1179,1156,1116,1070,1033,971,948,919,870,796,730,702.hrms(esi+):c
14h28
no2[m+h]
+
:calcd:242.2115,found:242.2123.
[0078]
实施例8
[0079]
化合物iii-8
[0080]
((8r,9s,13s,14s)-3-((1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)methyl)-13-methyl-7,8,9,11,12,13,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17(14h)-one(4)的制备方法如下：
[0081][0082]
同实施例1，不同之处在于，r1为最终得到产物产率为75％，dr值大于20:1。
[0083]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.17(d,j＝8.0hz,1h),6.95(d,j＝8.0hz,1h),6.89(s,1h),2.88-2.82(m,2h),2.74-2.71(m,1h),2.62-2.24(m,5h),2.18-1.94(m,6h),1.67-1.40(m,6h),1.20(s,3h),1.15(s,3h),1.01-0.90(m,12h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ221.2,138.0,137.2,136.3,129.4,126.2,125.3,62.6,61.4,50.6,50.1,48.1,44.4,44.3,38.3,36.0,34.1,33.0,31.7,29.5,26.7,25.8,23.9,23.4,22.0,21.7,15.9,14.0.ir(neat)cm-1
2961,2926,2865,1738,1499,1453,1437,1405,1374,1327,1257,1212,1188,1149,1115,1082,1052,1006,962,908,820,782,729.hrms(esi+):c
28h42
no[m+h]
+
:calcd:408.3261,found:408.3266.
[0084]
实施例9：化合物iii-9
[0085]
((3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-((r)-6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl-2-(1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)acetate)的制备方法如下
[0086]
[0087]
同实施例1，不同之处在于，r1为最终得到产物产率为83％，dr值大于20:1。
[0088]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ5.37(d,j＝4.0hz,1h),4.63-4.55(m,1h),2.77-2.67(m,2h),2.35-2.25(m,4h),2.08-1.84(m,7h),1.56-0.85(m,47h),0.67(s,3h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ172.2,139.7,122.9,74.2,60.8,56.8,56.3,50.2,50.2,45.5,42.4,39.9,39.7,38.3,37.1,36.7,36.3,35.9,34.0,32.6,32.0,32.0,28.4,28.2,27.9,24.4,24.0,23.4,23.3,23.0,22.7,21.9,21.2,19.5,18.9,15.7,12.0.ir(neat)cm-1
2957,2932,2868,2824,1724,1464,1439,1377,1327,1296,1252,1189,1135,1105,1067,1030,1009,959,940,909,874,842,800,732,699.hrms(esi+):c
38h66
no2[m+h]
+
:calcd:568.5088,found:568.5089.
[0089]
实施例10
[0090]
化合物iii-10
[0091]
(n-(3-((1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)methyl)phenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine)的制备方法如下：
[0092][0093]
同实施例1，不同之处在于，r1为最终得到产物产率为87％，dr值大于20:1。
[0094]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.64(s,1h),7.57-7.45(m,3h),7.3-7.22(m,3h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),4.28-4.23(m,4h),3.83-3.80(m,4h),3.44(s,6h),2.92-2.86(m,1h),2.78-2.67(m,2h),2.60(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.02(q,j＝8.0hz,1h),1.24(s,3h),1.19(s,3h),1.03-0.94(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ156.6,154.5,153.9,148.8,147.6,141.5,138.8,129.0,124.7,122.3,119.5,109.3,108.9,102.8,71.0,70.5,69.3,68.4,63.1,61.4,59.4,59.4,50.7,50.2,34.7,32.7,23.6,23.2,21.8,16.0.ir(neat)cm-1
2962,2924,2821,1620,1576,1530,1433,1389,1330,1254,1205,1147,1125,1097,1069,1030,910,852,783,729,696.hrms(esi+):c
30h43
n4o4[m+h]
+
:calcd:523.3279,found:523.3282.
[0095]
实施例11
[0096]
化合物iii-11(methyl 4-((1-isopropyl-2,2-dimethylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0097][0098]
如反应式b所示，在惰性气体保护下，室温下，将铜配合物[(dpephos)(bcp)cu]pf6(0.010mmol，5mol％)(ps4)、将式i所示的烷基胺(0.4mmol，2.0equiv，其中，r0为h，r3为异丙基，r5和r6为甲基)和式ii-1所示的炔烃(0.2mmol，1equiv，其中，r1为4-甲酸甲酯基苯基)加入一个3ml的反应瓶中，加入无水乙腈溶解，盖上瓶盖，用封口膜密封之后放置于blue led之下反应24h，反应结束之后用硅藻土过滤，滤液浓缩之后用柱层析法分离得到最终产物iii-1，产率为78％，dr值大于20:1。
[0099][0100]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),3.89(s,3h),3.21(t,j＝8.0hz,1h),2.81-2.73(m,1h),2.69(t,j＝8.0hz,1h),2.62-2.56(m,1h),1.22(s,3h),1.17(s,3h),0.90(dd,j＝16.0,8.0hz,6h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.2,146.3,129.8,128.6,128.0,53.5,52.1,50.0,41.7,35.2,29.2,21.9,20.8,17.6.ir(neat)cm-1
2962,2923,2815,1720,1609,1461,1434,1415,1377,1362,1333,1310,1275,1203,1178,1150,1106,1019,967,868,835,802,752,704.hrms(esi+):c
17h26
no2[m+h]
+
:calcd:276.1958,found:276.1959.
[0101]
实施例12
[0102]
化合物iii-12
[0103]
(methyl 4-((1-isopropyl-2,2-dimethyl-4-phenylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：benzoate)的制备方法如下：
[0104]
同实施例11，不同之处在于，r0为苯基。最终得到产物产率72％，dr值大于20:1。
[0105]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.38(d,j＝8.0hz,2h),7.26-7.10(m,4h),3.88(s,3h),3.65(d,j＝8.0hz,1h),2.83-2.73(m,3h),2.25-2.19(m,1h),1.25(s,3h),1.19(s,3h),0.98(d,j＝8.0hz,3h),0.54(d,j＝8.0hz,3h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.2,145.9,145.6,129.6,128.8,128.0,127.9,127.0,126.8,69.5,61.8,52.8,52.1,50.5,34.4,33.0,23.4,22.2,15.3.ir(neat)cm-1
3060,3027,2964,2869,2817,1720,1609,1574,1492,1452,1434,1415,1380,1361,1328,1275,1199,1179,1152,1106,1020,970,915,862,836,801,763,750,699.hrms(esi+):c
23h30
no2[m
+h]
+
:calcd:352.2271,found:352.2272.
[0106]
实施例13
[0107]
化合物iii-13
[0108]
(methyl 4-((4-(4-chlorophenyl)-1-isopropyl-2,2-dimethylazetidin-3-yl)methyl)benzoat)的制备方法如下：
[0109]
同实施例11，不同之处在于，r0为4-氯苯基。最终得到产物产率为70％，dr值大于20:1。
[0110]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.84(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),7.18-7.11(m,4h),3.88(s,3h),3.62(d,j＝8.0hz,1h),2.82-2.69(m,3h),2.14(q,j＝8.0hz,1h),1.24(s,3h),1.19(s,3h),0.95(d,j＝8.0hz,3h),0.51(d,j＝8.0hz,3h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.2,145.6,144.2,132.2,129.7,128.8,128.3,128.1,127.9,68.6,61.9,52.9,52.2,50.4,34.4,33.0,23.4,22.2,15.4.ir(neat)cm-1
2964,2870,2841,1720,1609,1488,1464,1434,1380,1363,1326,1311,1276,1196,1180,1152,1106,1058,1015,970,861,832,778,757,733,715,702.hrms(esi+):c
23h29
no2cl[m+h]
+
:calcd:386.1881,found:386.1886.
[0111]
实施例14
[0112]
化合物iii-14的制备方法如下：
[0113][0114]
同实施例11，不同之处在于，r3为环己基，r5和r6结合形成环己烷基。最终得到产物产率为68％，dr值大于20:1。
[0115]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),3.90(s,3h),3.09(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.98-2.91(m,2h),2.86-2.84(m,1h),2.42-2.37(m,1h),2.29-2.24(m,1h),2.12(d,j＝8.0hz,1h),1.96(d,j＝8.0hz,1h),1.76-1.55(m,8h),1.47-0.97(m,10h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.3,146.7,129.8,128.9,127.9,67.0,57.8,52.1,51.5,40.1,36.0,33.9,32.6,32.6,30.9,26.2,26.0.24.9,24.8,24.7,23.5.ir(neat)cm-1
2925,2852,2814,1721,1610,1435,1414,1368,1347,1310,1275,1105,1020,968,902,867,835,798,762,734,703.hrms(esi+):c
23h34
no2[m+h]
+
:calcd:356.2584,found:356.2586.
[0116]
实施例15：化合物iii-15
[0117]
(methyl 4-((1-ethyl-2-methyl-1-azaspiro[3.5]nonan-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0118][0119]
同实施例11，不同之处在于，r0为甲基，r3为乙基，r5和r6结合形成环己烷基。最终得到产物产率为67％，dr值大于20:1。
[0120]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.96(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝8.0hz,2h),3.91(s,3h),3.05(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.76-2.60(m,3h),2.47-2.42(m,1h),2.05-1.97(m,1h),1.81-0.94(m,14h),0.65(d,j＝8.0hz,2h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.3,148.3,146.1,129.8,129.8,129.0,128.5,128.1,127.9,65.4,62.2,53.7,52.1,51.9,49.0,43.8,43.2,39.1,37.2,34.7,34.1,32.7,26.3,26.0,25.4,25.3,23.9,23.7,22.4,21.2,14.9.ir(neat)cm-1
2927,2852,1717,1609,1435,1415,1375,1277,1178,1108,1049,1019,967,866,763,728.hrms(esi+):c
20h30
no2[m+h]
+
:calcd:316.2271,found:316.2273.
[0121]
实施例16：化合物iv-1
[0122]
(methyl 4-((1-isopropyl-2,2-dimethyl-4-propylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0123]
如反应式c所示，在惰性气体保护下，室温下，将铜配合物[(dpephos)(bcp)cu]pf6(0.010mmol，5mol％)(ps4)、式iv-1所示的烷基胺(0.4mmol，2.0equiv，其中，r5和r6为甲基)和式ii所示的炔烃(0.2mmol，1equiv，其中，r1为4-甲酸甲酯基苯基)和式v所示的醛(0.4mmol，2.0equiv，其中，r4为乙基，r8为h)加入一个3ml的反应瓶中，加入无水乙腈溶解，盖上瓶盖，用封口膜密封之后放置于blue led之下反应24h，反应结束之后用硅藻土过滤，滤液浓缩之后用柱层析法分离得到最终产物vi-1，产率为63％，dr值大于20:1。
[0124][0124][0125]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝
8.0hz,2h),3.90(s,3h),2.81-2.71(m,4h),2.16(q,j＝8.0hz,1h),1.25-0.82(m,19h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.2,146.5,129.7,128.8,127.9,65.2,62.2,52.1,50.0,48.8,40.8,35.8,33.0,23.4,22.0,19.0,16.0,14.7.ir(neat)cm-1
2957,2920,2870,1720,1644,1608，1574,1434,1416,1377,1361,1328,1275,1199,1179,1150,1106,1018,968,911,858,757,731,703,639.hrms(esi+):c
20h32
no2[m+h]
+
:calcd:318.2428,found:318.2428.
[0126]
实施例17：化合物iv-2
[0127]
(methyl 4-((1-isopropyl-2,2-dimethyl-4-pentylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0128]
同实施例16，不同之处在于，r4为丁基。最终得到产物产率为65％，dr值大于20:1。
[0129]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝8.0hz,2h),3.90(s,3h),2.88-2.61(m,4h),2.16(q,j＝8.0hz,1h),1.24-0.81(m,23h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.2,146.6,129.7,128.8,127.9,65.4,62.0,52.1,49.9,48.9,38.5,35.8,33.0,32.2,25.4,23.4,22.6,22.0,16.0,14.1.ir(neat)cm-1
2956,2928,2857,1721,1609,1435,1415,1377,1361,1309,1275,1179,1150,1107,1019,968,758,728,703.hrms(esi+):c
22h36
no2[m+h]
+
:calcd:346.2741,found:346.2730.
[0130]
实施例18：化合物iv-3
[0131]
(methyl 4-((4-cyclohexyl-1-isopropyl-2,2-dimethylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0132]
同实施例16，不同之处在于，式v所示的醛中r4和r5结合成环己烷。最终得到产物产率为55％，dr值大于20:1。
[0133]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),3.90(s,3h),2.87-2.68(m,4h),2.29(q,j＝8.0hz,1h),2.12-2.09(m,1h),1.79-1.65(m,4h),1.47-1.40(m,2h),1.25-0.69(m,16h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.3,147.1,129.7,128.8,127.8,69.6,61.2,52.1,49.7,42.4,42.2,36.5,33.0,31.0,27.9,
27.2,26.6,23.9,22.0,16.0.ir(neat)cm-1
2921,2849,1721,1609,1573,1434,1414,1379,1361,1308,1275,1178,1152,1105,1039,1019,970,909,889,873,852,838,802,754,733,703,607.hrms(esi+):c
23h36
no2[m+h]
+
:calcd:358.2714,found:352.2727.
[0134]
实施例19
[0135]
化合物iv-4(methyl 4-((1,4-diisopropyl-2,2-dimethylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0136][0137]
同实施例16，不同之处在于，r4和r5分别为甲基。最终得到产物产率为53％，dr值大于20:1。
[0138]
产物的结构表征数据：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.25(d,j＝8.0hz,2h),3.90(s,3h),2.85-2.72(m,4h),2.24(q,j＝8.0hz,1h),1.77-1.73(m,2h),1.26-0.67(m,18h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.3,147.2,129.7,128.8,127.9,70.0,61.2,52.1,49.5,41.4,36.6,32.9,31.1,24.0,22.0,19.8,16.7,16.1.ir(neat)cm-1
2955,2869,2805,1721,1609,1462,1434,1414,1378,1362,1315,1274,1178,1150,1106,1051,1018,969,855,837,799,776,755,725,702,613.hrms(esi+):c
20h32
no2[m+h]
+
:calcd:318.2428,found:318.2423.
[0139]
实施例20：化合物iv-5
[0140]
(methyl 4-((4-isobutyl-1-isopropyl-2,2-dimethylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0141]
同实施例16，不同之处在于，r4为异丙基。最终得到产物产率为65％，dr值大于20:1。
[0142]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),3.90(s,3h),2.88-2.61(m,4h),2.18(q,j＝8.0hz,1h),1.59-0.74(m,21h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.1,146.5，129.7，128.7，127.9，63.5,62.1,52.1,49.9,49.6,48.7,35.7,33.2,25.2,24.7,23.5,22.2,22.1,16.0.ir(neat)cm-1
2954,2928,2868,1720,1609,1463,1434,1415,1381,1363,1310,1275,1179,1149,1107,1019,968,912,860,754,731,703.hrms(esi+):c
21h34
no2[m+h]
+
:calcd:332.2584,found:332.2582.
[0143]
实施例21：化合物iv-6
[0144]
(methyl 4-((4-(4-chlorobutyl)-1-isopropyl-2,2-dimethylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0145]
同实施例16，不同之处在于，r4为3-氯丙基。最终得到产物产率为65％，dr值大于20:1。
[0146]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.90(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝8.0hz,2h),3.85(s,3h),3.40-3.36(m,2h),2.83-2.56(m,4h),2.10(q,j＝8.0hz,1h),1.63-0.87(m,18h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.1,146.3，129.7，128.7，127.9，65.0,62.0,52.1,50.0,48.6,44.9,37.3，35.6,32.9，32.8，23.4，22.7，21.9，16.0.ir(neat)cm-1
2952,2865,1718,1608,1435,1415,1362,1309,1276,1180,1151,1107,1018,911,730,647.hrms(esi+):c
21h33
no2cl[m+h]
+
:calcd:366.2194,found:366.2195.
[0147]
实施例22：化合物iv-7
[0148]
(methyl4-((1-isopropyl-4-(3-methoxy-3-oxopropyl)-2,2-dimethylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0149]
同实施例16，不同之处在于，r4为乙酸甲酯基。最终得到产物产率为62％，dr值大于20:1。
[0150]
产物的结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝8.1hz,2h),7.16(d,j＝8.0hz,2h),3.79(s,3h),3.62-3.52(m,6h),2.87-2.79(m,1h),2.68-2.56(m,3h),2.22-2.20(m,1h),2.02-1.97(m,1h),1.68-1.61(m,1h),1.02(d,j＝16.2hz,6h),0.84-0.80(m,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3):δ174.2,166.8,146.0,129.6,128.6,127.9,63.7,61.8,51.9,51.3,49.4,47.0,35.2,32.6,31.3,29.3,23.3,21.5,15.9.ir(neat)cm-1
2953,2872,2845,1719,1608,1435,1363,1276,1175,1106,1018,966,915,857,759,731,706.hrms(esi+):c
21h32
no4[m+h]
+
:calcd:362.2326,found:362.22322.
[0151]
实施例23：化合物iv-8
[0152]
(methyl 4-((1-isopropyl-2,2-dimethyl-4-phenethylazetidin-3-yl)methyl)
benzoate)的制备方法如下：
[0153]
同实施例16，不同之处在于，r4为苄基。最终得到产物产率为68％，dr值大于20:1。
[0154]
产物的结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.95(d,j＝8.0hz,2h),7.27-7.05(m,7h),3.89(s,3h),2.88-2.68(m,4h),2.58-2.50(m,1h),2.44-2.35(m,1h),2.24(q,j＝8.0hz,1h),1.84-1.80(m,2h),1.14-0.92(m,12h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.1,146.4,142.5,129.8,128.8,128.3,128.2,128.0,125.6,64.9,62.1,52.0,49.8,48.3,39.1,35.5,32.9,31.6,23.4,21.9,16.0.ir(neat)cm-1
3026,2952,2862,1717,1606,1494,1452,1435,1380,1363,1277,1180,1180,1153,1107,1019,966,908,729,698.hrms(esi+):c
25h34
no2[m+h]
+
:calcd:380.2584,found:352.2585.
[0155]
实施例24
[0156]
化合物iv-9(methy l4-((1-isopropyl-2,2-dimethyl-4-(2-(5-methylfuran-2-yl)ethyl)azetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0157][0158]
同实施例16，不同之处在于，r4为最终得到产物产率为70％，dr值大于20:1。
[0159]
产物的结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.25(d,j＝8.0hz,2h),5.78(d,j＝16.0hz,2h),3.87(s,3h),2.89-2.71(m,4h),2.56-2.48(m,1h),2.40-2.34(m,1h),2.32-2.15(m,5h),1.85-1.80(m,1h),1.13-0.92(m,12h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ166.9,154.1,149.9,146.2,129.6,128.6,127.8,105.7,105.1,64.3,61.9,51.9,49.6,48.0,35.4,35.3,32.8,23.8,23.3,21.7,15.9,13.4.ir(neat)cm-1
2959,2923,2869,1719,1608,1567,1435,1435,1382,1361,1276,1217,1179,1153,1108,1019,963,910,857,777,730,709,646.hrms(esi+):c
24h34
no3[m+h]
+
:calcd:384.2533,found:384.2532.
[0160]
实施例25：化合物iv-10
[0161]
(methy l4-((4-(2,6-dimethylhept-5-en-1-yl)-1-isopropyl-2,2-dimethylazetidin-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0162]
同实施例16，不同之处在于，r4为最终得到产物产率为58％，dr值大于20:1。
[0163]
产物的结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝8.0hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,2h),5.07(t,j＝8.0hz,1h),3.89(s,3h),2.92-2.69(m,4h),2.27-2.19(m,1h),1.97-1.82(m,3h),1.65-1.58(m,6h),1.41-0.82(m,20h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.2,131.5,129.8,128.7,128.0,125.1,124.8,63.7,62.7,52.1,50.1,49.4,38.7,36.2,35.5,29.7,29.5,25.9,25.6,25.3,21.3,17.8,17.8,16.2.ir(neat)cm-1
2962,2920,2853,1722,1610,1462,1435,1415,1377,1361,1309,1276,1192,1179,1150,1107,1019,969,836,799,754,701.hrms(esi+):c
26h42
no2[m+h]
+
:calcd:400.3210,found:400.3215.
[0164]
实施例26：化合物iv-11
[0165]
(methyl 4-((1-isopropyl-2-propyl-1-azaspiro[3.5]nonan-3-yl)methyl)benzoate)的制备方法如下：
[0166]
同实施例16，不同之处在于，r5和r6结合形成环己烷基。最终得到产物产率为65％，dr值大于20:1。
[0167]
产物的结构表征数据：1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝8.0hz,2h),3.90(s,3h),3.10(dd,j＝4.0,4.0hz,1h),2.88-2.68(m,3h),2.15-2.08(m,1h),1.77-0.82(m,21h),0.61(t,j＝8.0hz,2h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ167.3,146.6,129.7,129.1,128.0,64.8,63.8,52.1,48.4,48.0,43.5,39.5,37.6,26.9,25.9,24.4,24.1,23.6,21.8,18.0,14.7.ir(neat)cm-1
2927,2853,2817,1720,1608,1573,1434,1414,1378,1363,1308,1275,1178,1143,1105,1018,967,899,858,838,800,761,703,675.hrms(esi+):c
23h36
no2[m+h]
+
:calcd:358.2741,found:358.2738.
[0168]
实施例27：化合物iv-12
[0169][0170]
同实施例16，不同之处在于，r1为4-腈基苯基，产率为61％。最终得到产物产率为65％，dr值大于20:1。
[0171]
产物的结构表征数据：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),2.80-2.69(m,4h),2.12(q,j＝8.0hz,1h),1.54-0.80(m,19h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ149.0,132.3,129.6,119.2,110.0,65.1,61.9,49.9,48.7,41.2,36.0,33.2,23.6,22.0,18.9,16.1,14.7.ir(neat)cm-1
2960,2870,2822,1720,1606,1463,1434,1414,1378,1361,1329,1282,1202,1149,1109,1020,972,938，824,777,731,694.hrms(esi+):c
19h29
n2[m+h]+:calcd:285.2325,found:285.2329.
[0172]
:实施例28-39
[0173]
同实施例1，不同之处在于，式ii所示的炔烃中r1不同，产物结构如iii-a所示。
[0174]
表1：实施例28-39中产品结构及其产率数据
[0175]
[0176][0177]
实施例28中产物：1-isopropyl-2,2,4-trimethyl-3-(4-(trifluoromethyl)benzyl)azetidine(4c)
[0178]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.52(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),2.88-2.81(m,1h),2.76-2.69(m,2h),2.63(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),1.95(q,j＝8.0hz,1h),1.20(s,3h),1.16(s,3h),0.97-0.93(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ144.9,129.1,128.4(q,j＝32.0hz),125.3(q,j＝3.0hz),124.4(q,j＝270.0hz),62.5,61.1,50.7,50.1,34.6,32.9,23.8,23.4,21.9,15.8.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ62.33(s,3f).ir(neat)cm-1
2966,2927,2872,2819,1735,1464,1416,1375,1304,1247,1182,1146,1097,1031,961,939,855,803,719.hrms(esi+):c
17h25
nf3[m+h]
+
:calcd:300.1934,found:300.1933.
[0179]
实施例29中产物1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)methyl)benzonitrile
[0180][0181]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.56(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,2h),2.85-2.80(m,1h),2.75-2.70(m,2h),2.63(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),1.92(q,j＝8.0hz,1h),1.19(s,3h),1.15(s,3h),0.95-0.92(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ146.5,132.3,129.6,119.1,110.0,62.6,61.1,50.6,50.1,35.0,32.9,23.8,23.4,22.0,15.9.ir(neat)cm-1
2964,2924,2868,1607,1504,1464,1414,1381,1363,1329,1260,1238,1211,1191,1150,1090,1019,858,800.hrms(esi+):c
17h25
n2[m+h]
+
:calcd:257.2012,found:257.2010.
[0182]
实施例30中产物:1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)methyl)benzonitrile
[0183][0184]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.52-7.49(m,1h),7.34-7.27(m,2h),2.98-2.72(m,4h),1.99(q,j＝8.0hz,1h),1.25(s,3h),1.22(s,3h),0.96-0.89(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ144.7,133.0,132.8,129.8,126.7,118.3,112.6,62.6,60.9,50.5,50.1,33.1,32.7,23.8,23.4,22.0,16.0.ir(neat)cm-1
2963,2923,2867,2825,2224,1599,1485,1450,1381,1363,1329,1303,1259,1238,1209,1191,1150,1076,1036,958,936,801,760,719.hrms(esi+):c
17h25
n2[m+h]
+
:calcd:257.2012,found:257.2014.
[0185]
实施例31中产物：
[0186]
n,n-diethyl-4-((1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)methyl)benzenesulfonamide
[0187][0188]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),3.21(q,j＝8.0hz,4h),2.85-2.78(m,1h),2.73-2.68(m,2h),2.61(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),1.91(q,j＝8.0hz,1h),1.17(s,3h),1.14(s,3h),1.07(t,j＝8.0hz,6h),0.93-0.89(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ145.6,138.1,129.4,127.2,62.6,61.0,50.7,50.1,41.9,34.6,32.8,23.7,23.3,21.9,15.9,14.1.ir(neat)cm-1
2965,2871,1598,1493,1465,1408,1382,1353,1332,1270,1238,1120,1153,1090,1016,930,858,784,704.hrms(esi+):c
20h25
n2o2s[m+h]
+
:calcd:367.2414,found:367.2418.
[0189]
实施例32中产物：
[0190]
n,n-diethyl-4-((1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidin-3-yl)methyl)benzamide
[0191][0192]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.29(d,j＝8.0hz,2h),7.20(d,j＝8.0hz,2h),3.53(s,2h),3.25(s,2h),2.87-2.81(m,1h),2.76-2.66(m,1h),2.60(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),1.96(q,j＝8.0hz,1h),1.26-1.09(m,12h),0.97-0.93(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,
100mhz):δ171.5,141.9,134.9,128.7,126.6,62.6,61.2,50.7,50.1,43.5,39.4,34.5,32.9,23.8,23.4,22.0,15.9,14.3,13.0.ir(neat)cm-1
2966,2932,2872,2825,1624,1567,1511,1457,1426,1380,1363,1314,1286,1238,1217,1189,1150,1094,1020,921,875,855,832,804,757,728.hrms(esi+):c
21h35
n2o[m+h]
+
:calcd:331.2744,found:331.2737.
[0193]
实施例33中产物:1-isopropyl-3-(4-methoxybenzyl)-2,2,4-trimethylazetidine
[0194][0195]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.07(d,j＝8.0hz,2h),6.80(d,j＝8.0hz,2h),3.77(s,3h),2.84-2.77(m,1h),2.75-2.68(m,1h),2.60(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.51(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),1.90(q,j＝8.0hz,1h),1.19(s,3h),1.15(s,3h),0.97-0.92(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ157.9,132.6,129.7,113.8,62.5,61.3,55.3,51.0,50.1,33.7,32.9,23.8,23.4,22.0,15.8.ir(neat)cm-1
2962,2927,2868,2833,1611,1583,1510,1462,1380,1362,1327,1298,1244,1216,1177,1150,1108,1076,1037,958,937,823,802,747,716.hrms(esi+):c
17h28
no[m+h]
+
:calcd:262.2165,found:262.2167.
[0196]
实施例34中产物：3-(4-(tert-butyl)benzyl)-1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidine
[0197][0198]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.27(d,j＝8.0hz,2h),7.09(d,j＝8.0hz,2h),2.85-2.78(m,1h),2.75-2.69(m,1h),2.63(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.53(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),1.95(q,j＝8.0hz,1h),1.29(s,9h),1.21(s,3h),1.16(s,3h),0.98-0.92(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ148.7,137.4,128.4,125.2,62.5,61.3,50.7,50.1,34.4,34.0,32.9,31.5,23.8,23.4,22.0,15.8.ir(neat)cm-1
2962,2868,2813,1514,1462,1412,1380,1363,1328,1268,1237,1214,1150,1108,1089,1075,1019,959,933,873,841,823,803,718.hrms(esi+):c
20h34
n[m+h]
+
:calcd:288.2686,found:288.2694
[0199]
实施例35中产物：1-isopropyl-2,2,4-trimethyl-3-(4-methylbenzyl)azetidine
[0200][0201]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.08-7.06(m,4h),2.83-2.78(m,1h),2.75-2.69(m,1h),2.62(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.53(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.30(s,3h),1.93(q,j＝8.0hz,1h),1.19(s,3h),1.15(s,3h),0.98-0.92(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ137.4,135.3,129.1,128.7,62.5,61.3,50.9,50.1,34.2,32.9,23.8,23.4,22.0,21.2,15.8.ir(neat)cm-1
2963,2922,2867,2814,1514,1451,1380,1362,1328,1298,1268,1237,1212,1190,1150,1107,1076,1021,959,932,909,873,848,805,791,734,715.hrms(esi+):c
17h28
n[m+h]
+
:calcd:246.2216,found:246.2218.
[0202]
实施例36中产物：3-(4-bromobenzyl)-1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidine
[0203][0204]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.38(d,j＝8.0hz,2h),7.05(d,j＝8.0hz,2h),2.85-2.78(m,1h),2.75-2.69(m,1h),2.61(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.53(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),1.91(q,j＝8.0hz,1h),1.19(s,3h),1.15(s,3h),0.98-0.92(m,9h).
13
cnmr(cdcl3,100mhz):δ139.6,131.5,130.6,119.7,62.5,61.2,50.8,50.1,34.1,32.9,23.8,23.4,22.0,15.9.ir(neat)cm-1
2962,2922,2854,2822,1487,1452,1403,1380,1362,1327,1298,1267,1236,1212,1191,1150,1102,1072,1010,959,932,873,849,795,749,718.hrms(esi+):c
16h25
nbr[m+h]
+
:calcd:310.1165,found:310.1165.
[0205]
实施例37中产物：3-(3-chlorobenzyl)-1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidine
[0206][0207]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.20-7.14(m,3h),7.06-7.04(m,1h),2.85-2.79(m,1h),2.75-2.69(m,1h),2.63(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.54(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),1.91(q,j＝8.0hz,1h),1.20(s,3h),1.15(s,3h),0.98-0.92(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ142.7,134.1,129.6,128.9,126.9,126.1,62.4,61.1,50.6,50.1,34.4,32.9,23.8,23.4,21.9,15.8.ir(neat)cm-1
2964,2921,2868,2814,1597,1573,1474,1450,1429,1380,1362,1327,1302,1267,1237,1207,1190,1150,1077,1000,958,937,911,881,865,775,750,719.hrms(esi+):c
16h25
ncl[m+h]
+
:calcd:266.1670,found:266.1665.
[0208]
实施例38中产物：3-(2-fluorobenzyl)-1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidine
[0209][0210]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.17-7.10(m,2h),7.03-6.94(m,2h),2.87-2.81(m,1h),2.74-2.64(m,2h),2.58(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),1.93(q,j＝8.0hz,1h),1.20(s,3h),1.16(s,3h),0.94-0.90(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ161.1(d,j＝243.0hz),130.9(d,j＝6.0hz),127.6(d,j＝8.0hz),127.4,123.9(d,j＝3.0hz),115.3(d,j＝23.0hz),62.4,61.2,50.1,49.7,32.7,27.4(d,j＝1.0hz),23.7,23.3,21.9,15.7.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-118.47(s,1f).ir(neat)cm-1
2964,2922,2867,2816,1584,1492,1453,1363,1328,1268,1229,1191,1150,1101,1031,937,844,752,717.hrms(esi+):c
16h25
nf[m+h]
+
:calcd:250.1965,found:250.1968.
[0211]
实施例39中产物：3-(4-fluorobenzyl)-1-isopropyl-2,2,4-trimethylazetidine
[0212][0213]
结构表征数据：1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.12-7.08(m,2h),6.94-6.90(m,2h),2.82-2.76(m,1h),2.74-2.67(m,1h),2.61(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.52(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),1.88(q,j＝8.0hz,1h),1.17(s,3h),1.13(s,3h),0.94-0.90(m,9h).
13
c nmr(cdcl3,100mhz):δ160.2(d,j＝242.0hz),135.0(d,j＝3.0hz),128.9(d,j＝8.0hz),114.0(d,j＝21.0hz),61.3,60.0,49.8,48.9,32.6,31.7,22.6,22.2,20.8,14.7.
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-117.70(s,1f).ir(neat)cm-1
2964,2923,2868,2815,1602,1509,1451,1381,1363,1328,1295,1258,1218,1154,1095,1014,959,927,872,801,760,716.hrms(esi+):c
16h25
nf[m+h]
+
:calcd:250.1965,found:250.1969.
[0214]
对比例1
[0215]
制备方法同实施例1，不同之处在于，所用的烷基胺的结构为最终没有得到四元环结构的氮杂环丁烷化合物，只得到了芳基炔烃和链状烷基胺。
[0216]
基于本发明的方法，在蓝光照射下，以铜(i)配合物光敏剂为催化剂，催化有机胺与炔烃发生自由基反应，生成四元环结构的氮杂环丁烷化合物，产率以及非对映选择性高，以cu光敏剂催化叔胺(具有至少一个α-三级碳)与多种炔烃的自由基串联反应为例，绘制了其机理图，如图1所示，铜(i)配合物光敏剂在光照条件下到达激发态，激发态的光敏剂氧化烷基胺生成烷基胺自由基a(即c(sp3)-h活化)和得到一个电子的铜(0)配合物(cu(0))，烷基胺自由基a通过脱氢生成α-氨基自由基b，氨基自由基b与炔烃加成生成烯基自由基中间体c,中间体c通过1,5-氢迁移(1,5-hat)生成三级自由基中间体d(即c(sp3)-h活化)，d再通过4-exo-trig环化反应生成中间体e，激发之后的铜(0)配合物还原中间体e得到最终产物
4a，铜(i)配合物光敏剂重新生成，完成整个催化循环，该方法为双c(sp3)-h的活化增加了一个新的例子。
[0217]
尽管上面已经详细描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

技术特征：
1.一种氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，在蓝光照射下，以铜(i)配合物光敏剂为光催化剂，催化有机胺与炔烃反应生成四元环结构的氮杂环丁烷化合物，所述有机胺选自仲胺或叔胺中的一种，所述铜(i)配合物光敏剂选自如下结构中的一种：2.根据权利要求1所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，所述有机胺为如式i所示的叔胺，所述氮杂环丁烷化合物的结构如式iii所示，式iii所示的氮杂环丁烷化合物的制备方法包括如下步骤：以所述铜(i)配合物光敏剂为光催化剂，在蓝光照射下以及惰性气体保护下，将式i所示的叔胺、式ii所示的炔烃在第一有机溶剂中反应生成式iii所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物，所述第一有机溶剂选自乙腈、dmf、thf、1,4-二氧六环中的一种或者几种任意比例的混合物，所述有机胺为如式iv所示的仲胺，所述氮杂环丁烷化合物的结构如式iv所示，式iv所示的氮杂环丁烷化合物的制备包括如下步骤：以所述铜(i)配合物光敏剂为光催化剂，在蓝光照射下以及惰性气体保护下，将式iv所示的仲胺、式ii所示的端基炔以及式v所示的醛在第二有机溶剂中反应生成式vi所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物，所述第二有机溶剂选自乙腈、dmf、thf、1,4-二氧六环中的一种或者几种任意比例的混合物，其中，r0选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香基中的一种，r1选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂芳香基、取代或未取代的硅烷基、取代或未取代的酯基中的一种；r2选自h、取代或未取代的烷基中的一种，r3选自取代或未取代的烷基，r4和r8分别选自h、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香基中的一种且r4和r8不同时为h，或者r4和r8结合成环状基团，r5和r6分别独立地选自烷基或者结合成环状基团，r7选自烷基或芳香基中的一种。3.根据权利要求2所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，r0选自甲基、苯基或氯苯基中的一种；优选地，r1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的2-吡啶基、取代或未取代的甲酸酯基、取代或未取代的三甲基硅基中的一种；优选地，r1为取代的苯基、取代的2-吡啶基、取代的甲酸酯基、取代的三甲基硅基时，所
述取代基选自三氟甲基、腈基、磺酰胺基、酰胺基、烷氧基、烷基或卤素中的一种。优选地，r2选自h或甲基；优选地，r3选自甲基、乙基、异丙基、环己烷基中的一种；优选地，所述r5为h，r4选自取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的异丙基中的一种，所述r4为取代的甲基时，所述取代基选自酯基、苯基或2-呋喃基中的一种；优选地，所述r5和r6分别为甲基，或者r5和r6结合成环己烷；优选地，r7为异丙基。4.根据权利要求2所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，优选地，式iii选自以下结构中的一种：其中，r选自h、4-三氟甲基、4-腈基、2-腈基、4-磺酰胺、4-酰胺基、4-甲氧基、4-叔丁基、4-甲基、4-溴、3-氯、2-氟或4-氟中的一种。5.根据权利要求2所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，式iv选自以下结
构中的一种：6.根据权利要求2所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，式i所示的叔胺、式ii所示的端基炔以及铜(i)配合物光敏剂的摩尔比为(1～3):1:(2％～8％)。7.根据权利要求2所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，式iv所示的仲胺、式ii所示的端基炔、式v所示的醛以及铜(i)配合物光敏剂的摩尔比为(1～3):1:：(1～3)：(2％～8％)。8.根据权利要求2所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，式i所示的叔胺、式ii所示的端基炔在第一有机溶剂中反应6-24h后过滤，滤液经浓缩、柱层析得到式iii所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物。9.根据权利要求8所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，式iii所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物制备中，柱层析所用淋洗液为石油醚和乙酸乙酯的混合液，混合液中石油醚和乙酸乙酯的体积比为(1:1)-(10:1)。10.根据权利要求2所述的氮杂环丁烷化合物的制备方法，其特征在于，式iv所示的仲胺、式ii所示的端基炔以及式v所示的醛在第二有机溶剂中反应6-24h后过滤，滤液经浓缩、柱层析得到式vi所示的四元环结构的氮杂环丁烷化合物。

技术总结
本发明涉及一种氮杂环丁烷化合物的制备方法，以铜(I)配合物光敏剂为催化剂，催化有机胺与炔烃发生自由基反应，生成一系列四元环结构的氮杂环丁烷化合物，且制备方法简单，条件温和，解决了现有技术中制备条件苛刻、底物适用范围窄的问题。用范围窄的问题。用范围窄的问题。


技术研发人员：张国柱 李建烨
受保护的技术使用者：华中师范大学
技术研发日：2022.01.05
技术公布日：2023/7/22