GABA的制作方法

gabaaα
5激动剂的多晶型物及其在治疗认知损害中的使用方法
1.政府支持的声明
2.本发明是在美国国立卫生研究院(the national institutes of health,nih)和特别是它的国立老龄研究所(national institute on aging,nia)部门(美国政府的一个机构)颁布的授权编号uh3ns101856下在政府支持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。
3.相关申请
4.本技术要求2020年7月10日提交的美国临时申请63/050,642的权益和优先权，其通过引用整体并入本文。
发明领域
5.本发明涉及gabaaα5激动剂的结晶形式(即，多晶型物)、包含那些结晶形式的药物组合物和组合、以及它们在治疗与中枢神经系统(cns)障碍相关的认知损害、与脑癌相关的认知损害、脑癌本身或帕金森病精神病中的方法中的用途。
6.本公开内容的背景
7.作为衰老的正常后果或作为中枢神经障碍的后果，认知能力可以减退。例如，大部分老年人会经历认知能力的减退，其超过在正常衰老中典型的认知能力的减退。认知功能的这类年龄相关的丧失在临床上的特征在于记忆、认知、推理和判断的进行性丧失。年龄相关的轻度认知损害(mci)、年龄相关的记忆损害(aami)、年龄相关的认知减退(arcd)或类似的临床分组是与这类年龄相关的认知功能丧失相关的病症之一。根据一些估计，仅美国就有超过1,600万人患有aami(barker等人,1995)，并且据估计年龄相关的mci影响550至700万65岁以上的美国人(plassman等人,2008)。
8.认知损害也与其它中枢神经系统(cns)障碍相关，诸如痴呆、阿尔茨海默氏病(ad)、前驱ad、创伤后应激障碍(ptsd)、精神分裂症、双相型障碍(特别是躁狂症)、肌萎缩性侧索硬化(als)、与癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(pd)、孤独症谱群障碍、脆性x染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾。
9.因此，需要与中枢神经系统(cns)障碍相关的认知损害的有效治疗，包括、但不限于与衰老有关的那些，诸如cns障碍，包括、例如，年龄相关的认知损害、mci、遗忘性mci、aami、arcd、痴呆、阿尔茨海默氏病(ad)、前驱ad、创伤后应激障碍(ptsd)、精神分裂症、双相型障碍(例如，躁狂症)、肌萎缩性侧索硬化、与癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(pd)、孤独症、强迫行为和物质成瘾、以及与认知损害相关的其它中枢神经系统(cns)障碍。
10.此外，在有此需要的受试者中需要治疗与脑癌相关的认知损害或治疗脑癌本身。另外，在有此需要的受试者中需要治疗帕金森病精神病。
11.研究已经证实gabaaα5激动剂的用途可用于治疗与cns障碍相关的认知损害、与脑癌相关的认知损害、脑癌或帕金森病精神病。参见，例如，wo 2015/095783、wo 2016/205739、wo 2018/130869、wo 2018/130868、wo 2019/246300和u.s.62/950,886。已经进一
步发现，具有结构的化合物(在本文中倍命名为化合物1)是例如在认知受损的受试者中改善认知的gabaaα5激动剂的具体例子。已经描述了化合物1的一种合成程序(参见wo 2019/246300)。但是，迄今为止并不知道化合物1以任何多晶型形式存在。
12.本公开内容的概要
13.本公开内容提供了具有结构的化合物1的的化合物1的结晶形式。在某些实施方案中，所述结晶形式是盐、溶剂化物或水合物。本公开内容还提供了包含化合物1的结晶形式的药物组合物。本公开内容还提供了用于制备化合物1的结晶形式的工艺，以及在治疗与中枢神经系统(cns)障碍或脑癌相关的认知损害、治疗脑癌或治疗帕金森病精神病中使用它们的方法。
14.在一个方面，本公开内容涉及化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式是形式a。
15.在另一个方面，本公开内容涉及化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式是形式b。
16.在另一个方面，本公开内容涉及化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式是形式c。
17.在另一个方面，本公开内容涉及化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式是形式e。
18.在另一个方面，本公开内容涉及化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式是形式f。
19.在一个方面，本公开内容涉及包含化合物1的结晶形式的药物组合物。
20.在另一个方面，本公开内容涉及一种药物组合，其包含：
21.a.第一药物组合物，其包含如本文描述的化合物1的结晶形式；和
22.b.一种或多种另外的药物组合物，其包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自由以下成员组成的集合：抗精神病药、美金刚、sv2a抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂(achei)、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。
23.在本公开内容的另一个方面，提供了一种用于在需要治疗与cns障碍相关的认知损害或处于所述认知损害的风险中的受试者中治疗与cns障碍相关的认知损害的方法，所述方法包括下述步骤：给所述受试者施用治疗有效量的根据本公开内容的化合物1的结晶形式。在某些实施方案中，具有认知损害的cns障碍包括、但不限于年龄相关的认知损害，包括年龄相关的轻度认知损害、轻度认知损害(mci)、遗忘性mci(amci)、年龄相关的记忆损害(aami)、年龄有关的认知减退(arcd)、痴呆、阿尔茨海默氏病(ad)、前驱ad、创伤后应激障碍(ptsd)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(als)、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(pd)、孤独症谱群障碍、脆性x染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾。
24.在本公开内容的另一个方面，提供了一种在有此需要的受试者中保持或改善认知
功能的方法，所述方法包括下述步骤：给所述受试者施用治疗有效量的根据本公开内容的化合物1的结晶形式。在本公开内容的某些实施方案中，每12或24小时施用本公开内容的化合物1的结晶形式。
25.在本公开内容的另一个方面，提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗脑癌(包括脑肿瘤，例如，髓母细胞瘤)的方法，所述方法包括下述步骤：给所述受试者施用治疗有效量的本公开内容的化合物1的结晶形式。
26.在本公开内容的另一个方面，提供了一种在遭受脑癌(包括脑肿瘤，例如，髓母细胞瘤)的受试者中保持或改善认知功能的方法，所述方法包括下述步骤：给所述受试者施用治疗有效量的本公开内容的化合物的结晶形式。在本公开内容的某些实施方案中，每12或24小时施用本公开内容的化合物的结晶形式。
27.在本公开内容的另一个方面，提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗帕金森病精神病的方法，所述方法包括下述步骤：给所述受试者施用治疗有效量的本公开内容的化合物的结晶形式。在某些实施方案中，每12或24小时施用本公开内容的化合物的结晶形式。
28.在某些实施方案中，根据本公开内容的化合物的结晶形式、以及包含那些结晶形式的药物组合和组合物用作药物或用在药物制备中。在某些实施方案中，所述化合物的结晶形式、以及包含那些结晶形式的药物组合和组合物，用在药物中或用在药物制备中，所述药物用于在需要治疗与cns障碍相关的认知损害或处于所述认知损害的风险中的受试者中治疗与cns障碍相关的认知损害。在某些实施方案中，具有认知损害的cns障碍包括、但不限于年龄相关的认知损害、轻度认知损害(mci)、遗忘性mci(amci)、年龄相关的记忆损害(aami)、年龄有关的认知减退(arcd)、痴呆、阿尔茨海默氏病(ad)、前驱ad、创伤后应激障碍(ptsd)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(als)、癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(pd)、孤独症谱群障碍、脆性x染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾。在某些实施方案中，本公开内容的化合物、组合物和组合用于用作在治疗脑癌(包括脑肿瘤，例如，髓母细胞瘤)中的药物。在某些实施方案中，本公开内容的化合物的结晶形式、组合物和组合用于用作药物或用在药物制备中，所述药物用于治疗与脑癌(包括脑肿瘤，例如，髓母细胞瘤)相关的认知损害。在某些实施方案中，本公开内容的化合物的结晶形式、组合物和组合用于用作在治疗帕金森病精神病中的药物。
29.在本公开内容的另一个方面，提供了一种生产化合物1的无水结晶形式即形式a的方法，所述方法包含：
30.a.将所述化合物溶解在二氯甲烷中；
31.b.蒸发所述二氯甲烷以产生沉淀物；和
32.c.回收所述沉淀物以提供所述化合物的无水结晶形式a。
33.在另一个方面，提供了一种生产化合物1的无水结晶形式即形式a的方法，所述方法包含：
34.a.在第一温度将所述化合物溶解在第一溶剂中以产生溶液；
35.b.将第二溶剂加入所述溶液以形成混合物；
36.c.任选地将所述混合物冷却至第二温度；和
37.d.回收得到的沉淀物以提供所述化合物的无水结晶形式即形式a。
38.在另一个方面，提供了一种生产化合物1的甲醇化物结晶形式即形式c的方法，所述方法包含：
39.a.将所述化合物组合在甲醇中以形成混合物；
40.b.将所述混合物混合一段时间；
41.c.任选地从所述混合物中蒸发所述甲醇；和
42.d.回收所述沉淀物以提供所述化合物的甲醇化物结晶形式即形式c。
43.在另一个方面，提供了一种生产化合物1的去溶剂化结晶形式即形式b的方法，所述方法包含：
44.a.得到所述化合物的甲醇化物形式c；
45.b.将所述化合物加热一段时间以形成所述化合物的去溶剂化结晶形式即形式b。
46.在另一个方面，提供了一种生产化合物1的一水合物结晶形式即形式f的方法，所述方法包含：
47.a.得到所述化合物的盐酸盐；
48.b.将所述化合物的盐酸盐加入溶剂中以形成混合物；
49.c.将所述混合物混合一段时间；
50.d.回收所述沉淀物以提供所述化合物的一水合物结晶形式即形式f。
51.在另一个方面，提供了一种生产化合物1的无水结晶形式即形式e的方法，所述方法包含：
52.a.将所述化合物在第一温度下溶解在四氢呋喃中以形成溶液；
53.b.将所述第一温度调至第二温度以诱导沉淀；
54.c.回收所述沉淀物以提供所述化合物的无水结晶形式即形式e。
55.附图简述
56.图1是化合物1的无水多晶型形式的xrpd图样叠加。顶部衍射图对应于无水形式a，从顶部的第二图对应于去溶剂化形式b，从顶部的第三图对应于无水物质d(作为与形式a的混合物)，且底部对应于无水形式e。
57.图2是化合物1的溶剂化多晶型形式的xrpd图样叠加。顶部衍射图对应于甲醇化物形式c，且底部对应于一水合物形式f。
58.图3描绘了无水形式a的热分析图。图3a对应于热重量分析(tga)曲线，且图3b对应于差示扫描量热法(dsc)曲线。
59.图4描绘了无水形式a的原子置换椭圆体简图(atomic displacement ellipsoid diagram)。非氢原子由50％概率各向异性热椭圆体(50％probability anisotropic thermal ellipsoids)表示。
60.图5是无水形式a的实验性(顶部)和计算(底部)图样的xrpd叠加。
61.图6描绘了无水形式a的动态蒸汽吸附等温线。
62.图7描绘了去溶剂化形式b的索引xrpd图样。
63.图8是在制备以后最初采集(顶部)和在环境储存7周以后采集(中间)的物质d的xrpd叠加。提供形式a的xrpd图样作为参考(底部)。
64.图9描绘了物质d(作为与形式a的混合物)的热分析图。图9a对应于tga曲线，且图9b对应于dsc曲线。
65.图10描绘了无水形式e的原子置换椭圆体简图。非氢原子由50％概率各向异性热椭圆体表示。
66.图11是无水形式e的实验性(顶部)和计算(底部)的xrpd叠加。
67.图12描绘了无水形式e的热分析图。图12a对应于tga曲线，且图12b对应于dsc曲线。
68.图13是一水合物形式f(顶部)和用作参考的化合物1的hcl盐(底部)的xrpd叠加。
69.图14是一水合物形式f的索引xrpd图样。
70.图15描绘了一水合物形式f的热分析图。图15a对应于tga曲线，且图15b对应于dsc曲线。
71.图16描绘了一水合物形式f的动态蒸汽吸附(dvs)等温线。
72.图17是甲醇化物形式c的索引xrpd图样。
73.图18描绘了甲醇化物形式c的热分析图。图18a对应于tga曲线，且图18b对应于dsc曲线。
74.图19是粗制化合物1(顶部)、计算形式a(中间)和实验形式b(底部)的xrpd叠加。*符号表示不可归因于形式a或形式b的另外峰。
75.图20的图显示了使用径向臂迷宫行为任务，在老年受损害的大鼠中与媒介物对照相比，化合物1的作用。所述图显示了用不同剂量的化合物1(2.5mg/kg、5mg/kg和10mg/kg)处理的老年受损害的大鼠所犯错误的平均数目。
76.图21a和21b的图显示了使用莫里斯水迷宫行为任务，在老年受损害的大鼠中与媒介物对照相比，化合物1的作用。图21a显示了在用化合物1(10mg/kg)急性处理以后在目标象限中花费的时间量；图21b显示了在用化合物1(10mg/kg)长期处理(12周)以后在目标象限中花费的时间量。
77.本公开内容的详细描述
78.定义
79.除非本文另有定义，否则本技术中使用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常所理解的含义。通常，本文描述的细胞和组织培养、分子生物学、细胞和癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白和核酸化学的技术和与之关联使用的命名法是本领域众所周知和常用的那些。
80.除非另有说明，否则通常根据本领域众所周知的常规方法和如贯穿本说明书引述和讨论的各种一般和更具体的参考文献所描述的那样执行本公开内容的方法和技术。参见，例如，“principles of neural science,”mcgraw-hill医学,new york,n.y.(2000)；motulsky，“intuitive biostatistics,”oxford university press,inc.(1995)；lodish等人，“molecular cell biology，第4版，”w.h.freeman&co.,new york(2000)；griffiths等人，“introduction to genetic analysis，第7版，”w.h.freeman&co.,n.y.(1999)；和gilbert等人，“developmental biology，第6版，”sinauer associates,inc.,sunderland,ma(2000)。
81.根据本领域的常规用法使用本文中使用的化学术语，如“the mcgraw-hill dictionary of chemical terms,”parker s.，编,mcgraw-hill,san francisco,c.a.(1985)所举例说明的。
82.在本技术中提及的所有出版物、专利和公开的专利申请特别通过引用并入本文。在冲突的情况下，以本说明书包括其具体定义为准。
83.贯穿本说明书，词语“包含(comprise)”或变体诸如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应被理解为暗示包括所述的整数(或组分)或整数(或组分)的组，但是不排除任何其他整数(或组分)或整数(或组分)的组。
84.除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数。
85.术语“包括”用于指“包括、但不限于”。“包括”和“包括、但不限于”可互换使用。
[0086]“患者”、“受试者”或“个体”可互换使用，且表示人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人类、灵长类动物、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如，犬科动物、猫科动物等)和啮齿类动物(例如，小鼠和大鼠)。
[0087]“认知功能”或“认知状态”分别表示在学习和/或记忆中涉及的任何高阶智力脑过程或脑状态，包括、但不限于注意力、信息采集、信息加工、工作记忆、短期记忆、长期记忆、顺行性记忆、逆行性记忆、记忆提取、辨别学习、决策制定、抑制响应控制(inhibitory response control)、注意力定势转移(attentional set-shifting)、延迟强化学习、逆向学习、自发行为的瞬时整合和对某环境和自我护理表示关注、处理速度、推理和问题解决、以及社会认知。
[0088]
在人类中，可以评估认知功能，例如并且不限于，通过临床总体印象的变化量表(cibic-+量表)；简明精神状态检查(mmse)；神经精神问卷(npi)；临床痴呆评定量表(cdr)；剑桥神经心理测试自动成套测试(cantab)；老年医学的桑多临床评价(scag)，buschke选择联想测试(buschke和fuld,1974)；口头配对相关子试验；逻辑记忆子试验；修订的韦克斯勒记忆量表的视觉复现子试验(wms-r)(wechsler,1997)；本顿视觉保持试验，或明确3选项强迫选择任务(explicit3-alternative forced choice task)，或matrics一致性神经心理学成套测验。参见folstein等人,j psychiatric res 12:189-98,(1975)；robbins等人,dementia 5:266-81,(1994)；rey,l’examen clinique en psychologie,(1964)；kluger等人,j geriatr psychiatry neurol 12:168-79,(1999)；marquis等人,2002和masur等人,1994。也参见buchanan,r.w.,keefe,r.s.e.,umbricht,d.,green,m.f.,laughren,t.，和marder,s.r.(2011),the fda-nimh-matrics guidelines for clinical trial design of cognitive-enhancing drugs:what do we know 5 years later？schizophr.bull.37,1209-1217。
[0089]
在动物模型系统中，可以以本领域中已知的各种常规方式评估认知功能，所述常规方式包括使用莫里斯水迷宫(mwm)、巴恩斯环形迷宫、高架径向臂迷宫、t形迷宫或其中动物使用空间信息的任何其它迷宫。通过逆转学习、外维度定势转换(extradimensional set shifting)、条件性辨别学习和奖赏期望的评估，可以评估认知功能。本领域已知的其它试验也可以用于评估认知功能，诸如新物体识别和气味识别任务。
[0090]
使用成像技术诸如正电子发射断层摄影术(pet)、磁共振机能成像(fmri)、单光子发射计算机体层摄影术(spect)或允许测量脑功能的任何其它成像技术，也可以评估认知功能。在动物中，也可以用电生理学技术来测量认知功能。
[0091]“促进”认知功能表示影响受损的认知功能，使得它更接近地类似于正常受试者的功能。可以将认知功能促进到任何可检测的程度，但在人类中可以充分促进以允许受损的
受试者进行正常生活的日常活动，其熟练程度尽可能接近正常受试者或年龄匹配的正常受试者。
[0092]
在某些情况下，在受年龄相关的认知影响的受试者中“促进”认知功能表示影响受损的认知功能，使得它更接近地类似于年龄匹配的正常受试者的功能，或年轻成年受试者的功能。可以将该受试者的认知功能促进到任何可检测的程度，但在人类中优选地充分促进以允许受损的受试者进行正常生活的日常活动，其熟练程度尽可能接近正常受试者或年轻成年受试者或年龄匹配的正常受试者。
[0093]“保持”认知功能表示影响正常的或受损的认知功能，使得它不减退或不下降至低于首次呈现或诊断后在受试者中观察到的水平或延迟这样的下降。
[0094]“改善”认知功能包括在受试者中促进认知功能和/或保持认知功能。
[0095]“认知损害”表示受试者的认知功能不如在正常受试者中所预期的稳健。在某些情况下，与正常受试者中预期的认知功能相比，认知功能降低约5％、约10％、约30％或更多。在某些情况下，受年龄相关的认知损害影响的受试者中的“认知损害”表示受试者的认知功能不如在正常受试者或年龄匹配的正常受试者或年轻成年受试者(即在认知试验中具有给定年龄的平均评分的受试者)中所预期的稳健。
[0096]“年龄相关的认知损害”表示老年受试者中的认知损害，其被认为是衰老的功能，其中他们的认知功能不像在年龄匹配的正常受试者中所预期的那样强健或在一个或多个年轻成年受试者中所预期的那样强健。在某些情况下，与在年龄匹配的正常受试者中预期的认知功能相比，认知功能降低了约5％、约10％、约30％或更多。在某些情况下，认知功能与在年龄匹配的正常受试者中所预期的一样，但与在年轻成年受试者中所预期的认知功能相比降低约5％、约10％、约30％、约50％或更多。年龄相关的受损的认知功能可能与轻度认知损害(mci)(包括遗忘性mci和非遗忘性mci)、年龄相关的记忆损害(aami)和年龄相关的认知减退(arcd)相关。
[0097]
与ad相关或与ad有关或在ad中的“认知损害”表示受试者中的认知功能，其不如使用常规方法和标准在未被诊断出ad的受试者中预期的那样强健。
[0098]“轻度认知损害”或“mci”表示以不伴有其它认知异常的孤立记忆损害和相对正常的功能能力为特征的病症。用于mci的临床表征的一组标准规定了以下特征中的一种或多种：(1)记忆主诉(由患者、答问人或医师报告)，(2)日常生活的正常活动(adl)，(3)正常的整体认知功能，(4)异常的年龄记忆(定义为比给定年龄的平均值低超过1.5个标准差的评分)，以及(5)没有痴呆的指标(由dsm-iv指南定义)。petersen等人,srch.neurol.56:303-308(1999)；petersen，“mild cognitive impairment:aging to alzheimer’s disease,”oxford university press,n.y.(2003)。mci患者中的认知缺陷可能涉及任何认知领域或心理过程，包括记忆、语言、联想、注意力、知觉、问题解决、执行功能和视觉空间技能。参见，例如，winbald等人,j.intern.med.256:240-240,2004；meguro k.subjective memory complaints are not sine qua non as diagnostic criteria for mci:the tajiri project.15(1):55-57；ellison等人,cns spectr.13:66-72,2008,petersen,semin.neurol.27:22-31,2007。mci进一步细分为遗忘性mci(amci)和非遗忘性mci，其特征在于尤其是记忆的损害(或其缺乏)。如果根据受试者的年龄和教育水平发现记忆受损，则mci被定义为amci。另一方面，如果发现受试者的记忆对于年龄和教育而言是完整的，但其
它非记忆认知领域(诸如语言、执行功能或视觉空间技能)受损，则mci被定义为非遗忘性mci。amci和非遗忘性mci都可以进一步细分为单域或多域mci。amci-单域表示其中记忆而非其它认知领域受损的病症。amci-多域表示其中记忆和至少一个其它认知领域受损的病症。非遗忘性mci是单域还是多域，取决于是否有一个以上的非记忆认知领域受损。参见，例如，peterson和negash,cns spectr.13:45-53,2008。
[0099]
mci的诊断通常需要对认知损害的客观评估，这可以通过使用非常确定的神经心理学试验来获得，包括细微精神状态检查(mmse)、剑桥神经心理测试自动成套测试(cantab)和个别试验诸如莱氏听觉言语学习试验(avlt)、修订版韦氏记忆量表(wms-r)的逻辑记忆子试验和纽约大学(nyu)段落回忆试验。参见folstein等人,j psychiatric res12:189-98(1975)；robbins等人,dementia 5:266-81(1994)；kluger等人,j geriatric psychiatry neurol 12:168-79(1999)。
[0100]“年龄相关的记忆损害(aami)”表示由衰老导致的记忆下降。如果患者是至少50岁并符合所有以下标准，则可以认为他/她具有aami：：a)患者已经注意到记忆表现下降；b)与年轻成年人相比，患者在记忆的标准试验中表现更差；c)除了正常衰老之外，记忆下降的所有其它明显原因已被排除(换而言之，记忆下降不可归因于其它原因，诸如近期心脏病发作或头损伤、抑郁、对药物的不良反应、阿尔茨海默氏病等)。
[0101]“年龄相关的认知减退(arcd)”表示作为人衰老的正常结果的记忆和认知能力的下降(例如，craik和salthouse，1992)。这在几乎所有的哺乳动物物种中都适用。年龄相关的记忆损害表示老年人具有相对于其年轻时代而言的客观记忆下降，但相对于其同龄人而言认知功能正常(crook等人,1986)。年龄一致性记忆下降是不太贬义的标签，其强调这些是正常的发育变化(crook,1993；larrabee,1996)，不是病理生理学的(smith等人，1991)，并且极少进展为显性痴呆(youngjohn和crook，1993)。dsm-iv(1994)已经编纂了arcd的诊断分类。
[0102]“痴呆”表示以干扰日常生活的正常活动的严重认知缺陷为特征的病症。患有痴呆的受试者经常表现出其它症状，诸如判断受损、人格改变、定向障碍、意识错乱、行为改变、说话困难和运动缺陷。存在不同类型的痴呆，诸如阿尔茨海默氏病(ad)、血管性痴呆、路易小体痴呆和额颞叶痴呆。
[0103]
阿尔茨海默氏病(ad)可以通过在其早期阶段中的记忆缺失来表征。后来的症状可以包括受损的判断、定向障碍、意识错乱、行为改变、说话困难和运动缺陷。在组织学上，通过β-淀粉样蛋白斑块和蛋白tau的缠结来表征ad。
[0104]
血管性痴呆可能由中风引起。症状与ad的症状重叠，但没有记忆损害的重点。
[0105]
路易小体痴呆可以通过在脑神经元内部形成的α-突触核蛋白的异常沉积来表征。认知损害可能类似于ad，包括记忆和判断损害以及行为改变。
[0106]
额颞叶痴呆可以通过神经胶质增生、神经元损失、额皮质和/或前颞叶中的浅表海绵状变性和皮克氏小体来表征。症状包括性格和行为的改变，包括社交技能和语言表达/理解力的下降。
[0107]“创伤后应激障碍(ptsd)”表示以对灾难性事件的立即或延迟应答为特征的焦虑障碍，其特征在于重新体验创伤、精神麻木或与创伤相关的刺激物的回避，以及增加的觉醒。重新体验现象包括侵入性记忆、闪回现象、梦魇、以及响应于创伤提醒的心理学或生理
学不良应激。这样的应答可以产生焦虑，并可以对患者的生活质量以及身心健康产生长期和急性的重大影响。ptsd也与受损的认知表现相关，并且与对照患者相比，具有ptsd的较老个体具有更大的认知表现下降。
[0108]“精神分裂症”表示一种慢性衰弱性障碍，其特征在于一系列精神病理学，包括阳性症状诸如异常的或扭曲的心理表征(例如，幻觉、妄想)，特征在于动机和适应性目标导向动作的减少(例如，快感缺失、情感平淡、意志减退)和认知损害的阴性症状。虽然脑中的异常被认为是精神分裂症中的精神病理学的整个谱系的基础，但目前可得到的抗精神病药在治疗患者的认知损害方面基本上无效，并且可能加重那些损害。
[0109]“双相型障碍”或“bp”或“躁狂抑郁障碍”或“躁狂抑郁症”表示一种慢性心理学/情绪障碍，其特征可以是显著的情绪变化，包括抑郁期和欣快狂躁期。bp可以由熟练的医师基于个人和医疗史、面谈会诊和体格检查进行诊断。术语“躁狂症”或“躁狂阶段”或其它变体表示个体表现出部分或全部以下特征的时期：思绪万千、语速加快、活动水平升高和激越以及膨胀的自尊心感觉、欣快、判断力差、失眠、注意力受损和攻击性。
[0110]“肌萎缩性侧索硬化”(也被称作als)表示一种进行性、致死的、神经变性疾病，其特征在于运动神经元的变性，所述运动神经元是中枢神经系统中控制随意肌肉运动的神经细胞。als的特征可以在于内嗅皮质和海马中的神经元变性、记忆缺失以及不同脑区域(诸如皮质)中的神经元过度兴奋。
[0111]“癌症疗法相关的认知损害”表示在用癌症疗法(诸如化学疗法(例如，化疗脑)和辐射)治疗的受试者中发生的认知损害。癌症疗法对脑的细胞毒性和其它不利副作用可能导致诸如记忆、学习和注意力等功能的认知损害。
[0112]
帕金森病(pd)是以随意运动的减少为特征的神经学障碍。与正常个体相比，患病患者可能具有运动活动的减少和更慢的随意运动。患者可能具有特征性的“面具”脸、在行走时匆忙的倾向、弯腰的姿势和肌肉的全身无力。存在被动运动的典型的“铅管样”强直。该疾病的另一个重要特征是在休息时发生并且在运动期间减少的四肢震颤。
[0113]
约三分之一的pd患者经历帕金森病精神病，并且其显著影响患者的生活质量。精神病的特征在于幻觉、妄想和其它感觉紊乱，包括错觉和“存在感”幻觉。pd患者中的精神病的根本原因尚不清楚。但是，pd患者中认知损害的发生已被鉴定为与精神病发展相关的风险因素(laura b.zahodne和hubert h.fernandez,drugs aging.2008,25(8),665-682)。
[0114]
本文中使用的“孤独症”表示孤独症谱群障碍，其特征在于通过受限制的和重复的行为导致受损的社交互动和沟通的神经发育障碍。“孤独症谱群障碍”表示一组发育性障碍，其包括：孤独症；阿斯佩格综合征；未另行规定的综合性发育障碍(pdd-nos或非典型孤独症)；瑞特综合征；和童年瓦解性障碍。
[0115]
精神发育迟滞是以显著受损的认知功能和适应性行为缺陷为特征的广泛性障碍。精神发育迟滞经常被定义为小于70的智商(iq)评分。先天原因是精神发育迟滞的许多根本原因之一。神经元通讯中的功能障碍也被认为是精神发育迟滞的根本原因之一(myrrhe van spronsen和casper c.hoogenraad,curr.neurol.neurosci.rep.2010,10,207-214)。
[0116]
在某些情况下，精神发育迟滞包括、但不限于唐氏综合征、腭心面综合征、胎儿酒精综合征、脆性x综合征、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、先天性甲状腺机能减退、威廉斯综合征、苯丙酮尿症(pku)、史-伦-奥三氏综合征、帕-魏二氏综合征、phelan-mcdermid综
合征、mowat-wilson综合征、纤毛疾病、lowe综合征和铁质型x-连锁的精神发育迟滞。唐氏综合征是包括出生缺陷的组合的障碍，所述出生缺陷包括一定程度的精神发育迟滞、特征性面部特征以及常见的心脏缺陷、感染增加、视力和听力问题和其它健康问题。脆性x综合征是遗传性精神发育迟滞的一种普遍形式，出现频率为在4,000名男性中的1名和在8,000名女性中的1名。该综合征还特征在于发育迟滞、活动过度、注意力缺陷障碍和孤独症样行为。对于脆性x综合征，没有有效的治疗。
[0117]
强迫性障碍(“ocd”)是一种精神病症，其最常见的特征在于导致个体感觉被驱使执行的强迫行为和心理活动(强迫行为)的插入性的、反复性的不需要的思维(强迫观念)。当前的流行病学数据表明ocd是美国第四位最常见的精神障碍。一些研究表明ocd的发病率在1％-3％之间，尽管临床公认的ocd的发病率低得多，从而提示，许多具有该障碍的个体可能未被诊断。具有ocd的患者通常由心理学家、精神病专家或精神分析学家根据diagnostic and statistical manual of mental disorders，第4版文本修订版(dsm-iv-tr)(2000)来诊断，诊断标准包括强迫观念和强迫行为的特征。
[0118]
物质成瘾(例如药物成瘾、酒精成瘾)是一种精神障碍。成瘾不是在暴露于物质后立即被触发。它涉及在数小时至数日至数个月范围的不同时间内发生的多个复杂的神经改变(kauer j.a.nat.rev.neurosci.2007,8,844-858)。成瘾的路径一般开始于自愿使用一种或多种管制物质或其它物质，诸如麻醉品、巴比妥酸盐类、甲基苯丙胺、酒精、烟碱和多种其它这样的物质中的任一种。随时间的推移，由于所述物质的延长使用，自愿避开所述物质的能力因延长使用对脑功能的影响和由此对行为的影响而受损。这样，物质成瘾一般特征在于强迫的物质渴求、寻找和使用，甚至在面对消极后果时仍然持续。渴求可以代表患者的潜在神经生物学改变，如果需要恢复，则可能必须以有意义的方式解决所述改变。在许多情况下，物质成瘾还特征在于戒断症状，所述戒断症状对于一些物质(例如酒精、巴比妥酸盐类)而言是威胁生命的，而在其它情况下可以导致显著的病态(其可以包括恶心、呕吐、发热、眩晕和大量出汗)、痛苦和降低的得到恢复的能力。例如，酒精中毒(也称作酒精依赖性)是一种这样的物质成瘾。酒精中毒的主要特征在于4种症状，包括渴求、失控、身体依赖性和耐受性。这些症状还可以表征对其它物质的成瘾。对酒精以及其它物质的渴求经常与对食物或水的需求一样强烈。因此，尽管存在严重的家庭、健康和/或法律分歧，但是可以继续饮用酒精。
[0119]
脑癌是脑的组织中异常细胞的生长，通常与恶性脑肿瘤的生长相关。脑肿瘤生长并压迫脑的附近区域，这可以阻止脑的该部分以其应有的方式工作。脑癌很少扩散到脑外的其它组织中。基于在显微镜下观察到的癌细胞的异常程度，肿瘤的等级可以用于辨别缓慢生长的肿瘤与快速生长的肿瘤之间的差异。根据肿瘤似乎起源的细胞的种类，将脑肿瘤分类。弥散性、纤维性星形细胞瘤是在成年人中最常见的原发性脑肿瘤类型。这些肿瘤在组织病理学上被分成三种恶性肿瘤等级：世界卫生组织(who)ii级星形细胞瘤、who iii级间变性星形细胞瘤和who iv级多形性胶质母细胞瘤(gbm)。who ii级星形细胞瘤是弥散性星形细胞瘤谱中最惰性的。星形细胞瘤显示出浸润周围脑的显著趋势，这使局部控制的治疗尝试复杂化。这些侵袭能力在低等级以及高等级肿瘤中经常是明显的。
[0120]
多形性胶质母细胞瘤是星形细胞瘤的最恶性阶段，大多数患者的存活时间小于2年。在组织学上，这些肿瘤的特征在于致密的细胞结构、高增殖指数、内皮增殖和局灶性坏
死。这些病变的高度增殖性质可能源自多种促有丝分裂作用。gbm的标志之一是内皮增殖。在gbm中发现了许多血管生成性生长因子及其受体。
[0121]
存在星形细胞瘤的生物学子集，其可以反映在这些肿瘤中观察到的临床异质性。这些子集包括脑干神经胶质瘤，其是经常遵循恶性病程的儿科弥散性纤维性星形细胞瘤的一种形式。脑干gbm与影响更年轻患者的那些成年gbm具有相同的基因特征。多形性黄色星形细胞瘤(pxa)是主要影响年轻成年人的浅表性、低等级星形细胞肿瘤。虽然这些肿瘤具有奇异的组织学外观，但是它们通常是生长缓慢的肿瘤，其可以适合外科手术治疗。但是，一些pxa可能作为gbm复发。毛细胞性星形细胞瘤是儿童期最常见的星形细胞肿瘤，并且在临床上和组织病理学上不同于影响成年人的弥散性、纤维性星形细胞瘤。毛细胞性星形细胞瘤不具有与弥散性、纤维性星形细胞瘤相同的基因组改变。室管膜下巨细胞星形细胞瘤(sega)是通常与结节性硬化症(ts)相关的室周、低等级星形细胞肿瘤，并且在组织学上与排列在ts患者的脑室中的所谓的“蜡泪状改变(candle-gutterings)”相同。与ts中的其它肿瘤病变相似，这些生长缓慢，并且可能比真正的赘生物更类似于错构瘤。婴儿促结缔组织增生性脑星形细胞瘤(dcai)和婴儿促结缔组织增生性神经节神经胶质瘤(digg)是在生命的第一年或两年中影响儿童的大的、浅表性的、通常囊性的、良性的星形细胞瘤。
[0122]
少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤(混合性神经胶质瘤)是弥散性的，通常是脑肿瘤，其在临床上和生物学上与弥散性、纤维性星形细胞瘤最密切相关。但是，所述肿瘤远比星形细胞瘤更不常见，并且通常具有比弥散性星形细胞瘤更好的预后。少突神经胶质瘤和少突星形细胞瘤可能进展为who iii级间变性少突神经胶质瘤或间变性少突星形细胞瘤或who iv级gbm。因此，导致少突胶质细胞肿瘤的基因变化构成了gbm的又另一个途径。
[0123]
室管膜瘤是临床上多样的一组神经胶质瘤，其范围从儿童的侵袭性脑室内肿瘤到成年人的良性脊髓肿瘤。室管膜瘤向gbm的转变是罕见的。脉络丛肿瘤也是优先发生在脑室系统中的一组不同的肿瘤，其范围从儿童的侵袭性幕上脑室内肿瘤到成年人的良性桥小脑角肿瘤。脉络丛肿瘤在患有李弗劳明综合征和von hippel-lindau(vhl)病的患者中偶有报道。
[0124]
髓母细胞瘤是高度恶性的原始性肿瘤，其发生在后窝中，主要发生在儿童中。髓母细胞瘤是最常见的儿童恶性脑肿瘤。最致命的髓母细胞瘤亚型表现出gabaa受体α5亚基基因的高表达和myc扩增。参见，例如，j biomed nanotechnol.2016年6月；12(6):1297-302。
[0125]
脑膜瘤是常见的颅内肿瘤，其发生在脑膜中并压迫下面的脑。脑膜瘤通常是良性的，但是一些“非典型的”脑膜瘤可能在局部复发，并且一些脑膜瘤明显是恶性的并且可能侵入脑或转移。非典型的和恶性的脑膜瘤不如良性脑膜瘤常见。许旺细胞瘤是在外周神经上发生的良性肿瘤。许旺细胞瘤可以发生在颅神经上，特别是第八颅神经的前庭部分(前庭神经鞘瘤、听神经瘤)，在那里它们作为桥小脑角块存在。血管母细胞瘤是由内皮细胞、周细胞和所谓的间质细胞组成的不确定起源的肿瘤。这些良性肿瘤最频繁地发生在年轻成年人的小脑和脊髓中。多种血管母细胞瘤是希-林二氏病(vhl)的特征。血管外皮细胞瘤(hpc)是硬脑膜肿瘤，其可以显示出局部侵袭行为并可以转移。基于硬脑膜的血管外皮细胞瘤(hpc)的组织发生长期以来存在争议，一些作者将其分类为独特实体，而其它作者将其分类为脑膜瘤的亚型。
[0126]“治疗认知损害”表示采取步骤以改善具有认知损害的受试者的认知功能，使得所
述受试者在一项或多项认知试验中的表现改善到任何可检测的程度或防止进一步下降。优选地，在治疗认知损害以后，该受试者的认知功能更接近地类似于正常受试者的功能。在人类中认知损害的治疗可以将认知功能改善到任何可检测的程度，但优选地充分改善以允许受损的受试者以与正常受试者相同的熟练水平进行正常生活的日常活动。在某些情况下，“治疗认知损害”表示采取步骤以改善具有认知损害的受试者的认知功能，使得所述受试者在一项或多项认知试验中的表现改善至任何可检测的程度或防止进一步下降。优选地，在治疗认知损害以后，该受试者的认知功能更接近地类似于正常受试者的功能。在某些情况下，在受年龄相关的认知损害影响的受试者中“治疗认知损害”表示采取步骤以改善受试者的认知功能，使得在治疗认知损害以后，所述受试者的认知功能更接近地类似于年龄匹配的正常受试者的功能，或年轻成年受试者的功能。治疗认知损害的有益的或期望的临床结果包括、但不限于：预防、延迟或减慢认知损害的进展；在遭受认知损害的受试者中降低认知功能下降的速度；或减轻、改善或减慢与cns障碍相关的认知损害的一种或多种症状的进展，诸如年龄相关的认知损害、轻度认知损害(mci)、遗忘性mci(amci)、年龄相关的记忆损害(aami)、年龄有关的认知减退(arcd)、痴呆、阿尔茨海默氏病(ad)、前驱ad、创伤后应激障碍(ptsd)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(als)、与癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(pd)、孤独症谱群障碍、脆性x染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾。治疗年龄相关的认知损害进一步包含减慢年龄相关的认知损害(包括、但不限于mci、arcd和aami)向痴呆(例如，ad)的转化。
[0127]“治疗脑癌”表示预防或减慢脑癌的进展。在某些实施方案中，治疗包含减轻、改善或减慢与脑癌相关的一种或多种症状的进展。在某些实施方案中，要治疗的症状是认知损害。例如，本公开内容的方法和组合物可以用于在脑癌患者中治疗认知损害和/或改善认知功能。在本发明的某些实施方案中，提供了一种在脑癌受试者中保持或改善认知功能的方法，所述方法包括下述步骤：给所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、异构体或组合。在某些实施方案中，所述脑肿瘤是髓母细胞瘤。
[0128]
使用本领域技术人员已知的许多方法之一，可以实现化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式向受试者的“施用”。例如，可以静脉内地、动脉地、皮内地、肌肉内地、腹膜内地、静脉内地、皮下地，经眼地、舌下地、口服地(通过摄取)、鼻内地(通过吸入)、脊髓内地地、大脑内地和透皮地(通过吸收，例如，通过皮肤导管)施用化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式。通过可再充入的或可生物降解的聚合物装置或其它装置，例如，贴剂和泵或制剂，其提供所述化合物或药剂的延长、缓慢或受控释放，也可以适当地引入化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式。还可以执行施用，例如，一次、多次，和/或在一个或多个延长的时间段中。在某些方面，所述施用包括直接施用(包括自身施用)和间接施用(包括开出化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式处方的行为)。例如，如本文中使用的，指导患者自我施用化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式或者让患者服用由另一人施用的化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式的医师和/或向患者提供药物处方的医师是在给所述患者施用化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式。
[0129]
给受试者施用化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式的适当方法还将取决于例如受试者的年龄、受试者在施用时是活动的还是非活动的、受试者在施用时是否认知受
损、损害的程度以及化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式的化学和生物学性能(例如，溶解度、可消化性、生物利用度、稳定性和毒性)。在某些实施方案中，将化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式例如通过摄取口服地施用给受试者，或例如通过注射静脉内地施用给受试者。在某些实施方案中，口服地施用的化合物、组合物、组合或化合物的结晶形式呈延长释放或缓释制剂，或使用用于这样的缓慢或延长释放的装置施用。
[0130]
本文中使用的“含有α5的gabaa受体激动剂”、“含有α5的gaba
a r激动剂”或“gabaaα5受体激动剂”和本文中使用的其它变体表示增强含有α5的gabaa受体(gaba
a r)的功能的化合物，即，增加gaba-门控的cl-电流的化合物。在某些实施方案中，本文中使用的含有α5的gaba
a r激动剂表示正变构调节剂，其增强gaba的活性。适合用于本公开内容中的含有α5的gabaa受体激动剂包括所有式的含有α5的gabaa受体激动剂和本文描述的具体的含有α5的gabaa受体激动剂以及它们的水合物、溶剂化物、多晶型物、盐(例如，药学上可接受的盐)、异构体(例如，立体异构体、e/z异构体和互变异构体)和它们的组合。
[0131]“抗精神病药”、“抗精神病药剂”、“抗精神病药物”或“抗精神病化合物”表示(1)典型的或非典型的抗精神病药；(2)选自多巴胺能药剂、谷氨酸能药剂、nmda受体正变构调节剂、甘氨酸重摄取抑制剂、谷氨酸重摄取抑制剂、代谢型谷氨酸受体(mglur)激动剂或正变构调节剂(pam)(例如，mglur2/3激动剂或pam)、谷氨酸受体glur5正变构调节剂(pam)、m1毒蕈碱型乙酰胆碱受体(machr)正变构调节剂(pam)、组胺h3受体拮抗剂、ampa/红藻氨酸受体拮抗剂、安帕金(ampakines)(cx-516)、谷胱甘肽前药、去甲肾上腺素能药剂、血清素受体调节剂、胆碱能药剂、大麻素cb1拮抗剂、神经激肽3拮抗剂、神经降压肽激动剂、mao b抑制剂、pde10抑制剂、nnos抑制剂、神经类固醇和神经营养因子、α-7激动剂或正变构调节剂(pam)pam、血清素2c激动剂的药剂；和/或(3)可用于治疗精神分裂症或双相型障碍(具体地，躁狂症)的一种或多种征象或症状的药剂。
[0132]
本文中使用的“典型抗精神病药”表示常规抗精神病药，其产生抗精神病作用以及与黑质纹状体多巴胺系统中的紊乱相关的运动相关不良作用。这些锥体束外副作用(eps)包括帕金森症、静坐不能、迟发性运动障碍和张力失常。参见baldessarini和tarazi，goodman&gilman's the pharmacological basis of therapeutics 10edition,2001，第485-520页。
[0133]
本文中使用的“非典型抗精神病药”表示产生抗精神病作用而很少或没有eps的抗精神病药物，并且包括、但不限于阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、鲁拉西酮、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。“非典型的”抗精神病药在其药理学特性方面不同于常规抗精神病药。虽然常规抗精神病药的主要特征是d2多巴胺受体阻断，但非典型抗精神病药对多种受体(包括5hta和5htc血清素受体)显示出拮抗作用和不同程度的受体亲和力。非典型抗精神病药物通常被称作血清素/多巴胺拮抗剂，这反映了一个有影响力的假设，即比对d2受体的亲和力更大的对5ht2受体的亲和力是“非典型的”抗精神病药物作用或“第二代”抗精神病药物的基础。但是，非典型抗精神病药经常表现出副作用，包括、但不限于体重增加、糖尿病(例如，ii型糖尿病)、高脂血症、qtc间期延长、心肌炎、性副作用、锥体束外副作用和白内障。因此，考虑到它们在缓解临床症状及其诱发副作用(诸如上面列出的那些)的可能性方面的差异，非典型抗精神病药并不代表同质类别。此外，如上所述的非典型抗精神病药的常见副作用常常限制可以用于这些药剂的抗精神病药剂量。
[0134]
在本公开内容的某些实施方案中，所述sv2a抑制剂是左乙拉西坦或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。左乙拉西坦表示化合物(2s)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(国际纯粹与应用化学联合会(iupac)名称)。左乙拉西坦作为fda批准的抗癫痫药物开浦兰销售。通常，左乙拉西坦(开浦兰)的治疗有效剂量是在1000-3000mg/天的范围内。左乙拉西坦是一种广泛使用的抗癫痫药物。左乙拉西坦结合cns中的特定位点：突触囊泡蛋白2a(sv2a)(参见，例如，noyer等人.1995；fuks等人.2003；lynch等人.2004；gillard等人.2006)，并已经进一步证实通过抑制突触前神经递质释放而直接抑制突触活动和神经传递(yang等人,2007)。
[0135]
在本公开内容的某些实施方案中，所述sv2a抑制剂是布瓦西坦(brivaracetam)(在名称briviac下销售)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。布瓦西坦表示化合物(2s)-2-[(4r)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(iupac名称)。它具有抗惊厥活性并结合脑中的sv2a。
[0136]
在本公开内容的某些实施方案中，所述sv2a抑制剂是塞曲西坦(seletracetam)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体。塞曲西坦表示化合物(2s)-2-[(4s)-4-(2,2-二氟乙烯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]丁酰胺(iupac名称)。它是抗癫痫药并结合脑中的sv2a。
[0137]
各种研究已经证实，sv2a抑制剂，即结合sv2a并通过减少突触前囊泡释放来降低突触功能的化合物(参见，例如，noyer等人.1995；fuks等人.2003；lynch等人.2004；gillard等人.2006；custer等人,2006；smedt等人,2007；yang等人,2007；meehan，“levetiracetam has an activity-dependent effect on inhibitory transmission,”epilepsia,2012年1月31日；和wo 2001/62726的实施例8，它们都特别通过引用并入本文)，可以在狭窄的、低剂量范围内有效治疗与cns障碍相关的认知损害。参见，例如，国际专利申请pct/us2009/005647(公开号wo2010/044878)、国际专利申请pct/us2011/024256(公开号wo2011/100373)、国际专利申请pct/us2012/024556(公开号wo2012/109491)、国际专利申请pct/us2013/070144(公开号wo2014/078568)、国际专利申请pct/us2014/029170(公开号wo2014/144663)、国际专利申请pct/us2014/029362(公开号wo2014/144801)和国际专利申请pct/us2016/033567(公开号wo2016/191288)，它们都特别通过引用并入本文。
[0138]
美金刚在化学上称为3,5-二甲基金刚烷-1-胺或3,5-二甲基三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺，其为一种具有中等亲和力的非竞争性n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。美金刚的专有名称包括：和(merz)、(forest laboratories)、和(lundbeck)和(unipharm)。美金刚在美国被批准以至多28mg/天的剂量用于治疗中度至重度阿尔茨海默氏病(ad)。美金刚的衍生物或类似物(其包括结构上或化学上类似于美金刚的化合物)也可用在本公开内容中。美金刚的这样的衍生物或类似物包括、但不限于在以下文献中公开的那些化合物：美国专利号3,391,142、4,122,193、4,273,774和5,061,703；美国专利申请公开us20040087658、us20050113458、us20060205822、us20090081259、us20090124659和us20100227852；欧洲专利申请公开ep2260839a2；欧洲专利ep1682109b1；和pct申请公开wo2005079779，它们都通过引用并入本文。在本公开内容中使用的美金刚包括美金刚及其衍生物和类似物、以及其水合物、多晶型物、前药、盐和溶剂化物。本文中使用的美金刚还包括组合物，其包含美金刚
或衍生物或类似物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药，其中所述组合物任选地进一步包含至少一种另外的治疗剂(诸如可用于治疗cns障碍或其相关认知损害的治疗剂)。在某些实施方案中，适合用于本公开内容中的美金刚组合物包含美金刚和第二种治疗剂，所述第二种治疗剂为多奈哌齐(商品名为aricept)。
[0139]
本文中使用的“乙酰胆碱酯酶抑制剂”或“ache-i”表示抑制胆碱酯酶的分解神经递质乙酰胆碱的能力从而主要在脑突触或神经肌肉接点中增加乙酰胆碱的浓度和持续时间的药剂。适用于此应用的ache-i可以包括例如以下子类别：(i)可逆的非竞争性抑制剂或可逆的竞争性抑制剂，(ii)不可逆的和(iii)拟不可逆的抑制剂。aricept(多奈哌齐)是achei的一个例子。其它非限制性例子包括利凡斯的明、加兰他敏(razadyne)和美斯的明(mytelase)。
[0140]
本文中使用的术语“同时施用”可以是指，含有α5的gabaa受体激动剂(例如，含有α5的gabaa受体正变构调节剂)或其结晶形式与第二种治疗剂(例如，抗精神病药、美金刚或achei)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以不超过约15分钟的时间间隔施用，并且在某些实施方案中，不超过约10分钟。当同时施用所述药物时，含有α5的gabaa受体激动剂(例如，含有α5的gabaa受体正变构调节剂)或其结晶形式与第二种治疗剂(例如，抗精神病药、美金刚或achei)或其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物可以被包含在相同剂量中(例如，包含含有α5的gabaa受体激动剂(例如，含有α5的gabaa受体正变构调节剂)和第二种治疗剂(例如，抗精神病药、美金刚或achei)的单位剂型)或分开的剂量中(例如，含有α5的gabaa受体激动剂(例如，含有α5的gabaa受体正变构调节剂)或其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物被包含在一个剂型中，且第二种治疗剂(例如，抗精神病药、美金刚或achei)或其盐、水合物、溶剂化物或多晶型物被包含在另一个剂型中)。
[0141]
本文中使用的术语“依次施用”是指，含有α5的gabaa受体激动剂(例如，含有α5的gabaa受体正变构调节剂)或其结晶形式与第二种治疗剂(例如，抗精神病药、美金刚或achei)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物以超过约15分钟的时间间隔施用，并且在某些实施方案中超过约1小时，或直到12-24小时。可以首先施用含有α5的gabaa受体激动剂(例如，含有α5的gabaa受体正变构调节剂)或其结晶形式或第二种治疗剂(例如，抗精神病药、美金刚或achei)。用于依次施用的含有α5的gabaa受体激动剂(例如，含有α5的gabaa受体正变构调节剂)或其结晶形式和第二种治疗剂(例如，抗精神病药、美金刚或achei)或其盐、水合物、溶剂或多晶型物可以被包含在分开的剂型中，任选地被包含在同一个容器或包装中。
[0142]
药物或药剂的“治疗有效量”是这样的药物或药剂的量：当施用给受试者时，其将具有预期治疗效果，例如改善受试者的认知功能，例如，患有与cns障碍相关的认知损害的患者。完全的治疗效果不一定通过一次剂量的施用而发生，并且可能仅在一系列剂量的施用之后发生。因而，可以在一次或多次施用中施用治疗有效量。受试者所需的精确有效量将取决于例如受试者的体积、健康和年龄、认知损害或cns障碍的其它症状(诸如年龄相关的认知损害、轻度认知损害(mci)、痴呆、阿尔茨海默氏病(ad)、前驱ad、创伤后应激障碍(ptsd)、精神分裂症、双极、als、与癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(pd)、孤独症谱群障碍、脆性x染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾)的性质和程度、以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合、以及施用模式。技术人员通过例行实验可以
容易地确定给定情况的有效量。
[0143]
术语“药物组合”表示含有两种活性剂的药物产品，所述活性剂在一起(即，在一个制剂中)或分开(即，作为两个单独制剂)。可以同时或依次施用在药物组合中的活性剂。使用相同的方法，即，腹膜内地、口服地等，或通过不同的方法，可以施用两种活性剂。例如，可以使用一种方法(例如，口服地)施用一种药剂，且可以使用不同的方法(例如，腹膜内地)施用另一种药剂。
[0144]
与认知损害相关的各种cns障碍(例如，年龄相关的认知损害(包括年龄相关的轻度认知损害)、轻度认知损害(mci)、遗忘性mci(amci)、年龄相关的记忆损害(aami)、年龄有关的认知减退(arcd)、痴呆、阿尔茨海默氏病(ad)、前驱ad、创伤后应激障碍(ptsd)、精神分裂症、双相型障碍、肌萎缩性侧索硬化(als)、与癌症疗法相关的认知损害、精神发育迟滞、帕金森病(pd)、孤独症谱群障碍、脆性x染色体障碍、瑞特综合征、强迫行为和物质成瘾)可能具有多种病因。但是，每种上述障碍中的认知损害的症状可能具有重叠的原因。因此，治疗与一种cns障碍相关的认知损害的组合物或治疗方法也可以治疗与另一种相关的认知损害。
[0145]
本文中使用的术语“结晶形式”表示化合物1的无水化物、水合物、溶剂化物或盐形式。
[0146]
本文中使用的术语“水合物”表示水与根据本公开内容的化合物的组合，其中水被吸收、吸附或包含在基质化合物的晶格内。
[0147]
本文中使用的术语“溶剂化物”表示溶剂与根据本公开内容的化合物的组合，其中溶剂化物被吸收、吸附或包含在所述化合物的晶格内。
[0148]
本文中使用的术语“无水”表示根据本公开内容的化合物的一种形式，其完全没有溶剂，例如，在化合物的晶格内不含溶剂分子。
[0149]
本文中使用的术语“多晶型物”表示相同化合物的不同结晶形式和其它固态分子形式，包括假多晶型物，诸如相同化合物的水合物(例如，存在于晶体结构中的结合水)和溶剂化物(例如，水以外的结合溶剂)。由于晶格中分子的不同堆积，不同的结晶性多晶型物具有不同的晶体结构。这会导致不同的晶体对称性和/或晶胞参数，其直接影响其物理性质，诸如晶体或粉末的x-射线衍射特征。例如，不同的多晶型物通常会在不同的角度组发生衍射，并且会给出不同的强度值。因此，x-射线粉末衍射可以用于以可再现的和可靠的方式鉴定或区分不同的多晶型物，或包含超过一种多晶型物的固体形式。结晶性多晶型形式引起制药业的兴趣，尤其是参与开发合适剂型的那些人。如果多晶型形式在临床或稳定性研究期间没有保持不变，则使用或研究的确切剂型可能无法在批次之间进行对比。当将化合物用于临床研究或商业产品时，还合乎需要的是，具有生产具有所选多晶型形式的高纯度化合物的方法，因为存在的杂质可能产生不希望的毒理学效应。某些多晶型形式可能表现出增强的热力学稳定性，或者可能更容易以高纯度大量制备，并因此更适合包含在药物制剂中。由于不同的晶格能量，某些多晶型物可能显示出其它有利的物理性能，诸如缺乏吸湿倾向、提高的溶解度和增强的溶解速率。
[0150]
根据本公开内容的化合物
[0151]
在某些方面，本公开内容涉及具有结构的化合物1、及其无定形形式、盐形式、无水形式和溶剂化形式。化合物1是一种gabaaα5正变构调节剂，并且可用于在有此需要或处于此风险的受试者中治疗与cns障碍相关的认知损害，和/或在有此需要或处于此风险的受试者中减慢认知损害的进展，和/或在有此需要或处于此风险的受试者中降低认知功能下降的速度(参见wo 2019/246300)。化合物1也可用于治疗脑癌、与脑癌相关的认知损害和帕金森病精神病。
[0152]
在某些情况下，合乎需要的是，使用化合物1的无定形形式来改善溶解度和生物利用度性能。在其它情况下，合乎需要的是，使用化合物1的结晶形式来改善稳定性。
[0153]
已经发现化合物1以至少5种结晶性多晶型形式(即形式a、形式b、形式c、物质d、形式e和形式f)存在。在某些实施方案中，本公开内容涉及化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式对应于形式a、形式b、形式c、物质d、形式e或形式f或其任何混合物。在某些实施方案中，本公开内容涉及化合物1的无水结晶形式，其中所述结晶形式对应于形式a、形式b、物质d或形式e。在某些实施方案中，本公开内容涉及化合物1的溶剂化结晶形式，其中所述结晶形式对应于形式c或形式f。在某些这样的实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是甲醇化物或水合物。
[0154]
本公开内容也考虑化合物1的盐形式。化合物1(游离碱)的pka值是1.16
±
0.04。因而，通过使化合物1的游离碱形式与合适的强酸(例如，盐酸、硫酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸和甲苯磺酸)反应，可以实现盐形式。在某些实施方案中，本公开内容涉及化合物1的一种结晶性盐形式，其中所述盐是盐酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、硫酸盐或甲苯磺酸盐。使用本领域技术人员已知的其它强酸，可以实现另外的盐形式。
[0155]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式a并且表现出的xrpd图样包含至少一个选自3.0和21.0度2θ
±
0.2度2θ的峰。
[0156]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式a并且表现出的xrpd图样进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：9.1、10.7、13.8、22.0、23.1、23.9、24.4和27.1度2θ
±
0.2度2θ。
[0157]
在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式是无水的。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式a。在某些实施方案中，结晶形式a的特征在于以下一项或多项：
[0158]
a.基本上如在图5中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0159]
b.c2/c单晶x-射线衍射空间群；
[0160]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝90.261(2)
°
，γ＝90
°
，
[0161]
d.基本上如在图3b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0162]
e.具有在约207℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0163]
在某些实施方案中，结晶形式a的特征在于以下中的两项或更多项：
[0164]
a.基本上如在图5中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0165]
b.c2/c单晶x-射线衍射空间群；
[0166]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝90.261(2)
°
，γ＝90
°
，
[0167]
d.基本上如在图3b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0168]
e.具有在约207℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0169]
在某些实施方案中，结晶形式a的特征在于以下中的三项或更多项：
[0170]
a.基本上如在图5中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0171]
b.c2/c单晶x-射线衍射空间群；
[0172]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝90.261(2)
°
，γ＝90
°
，
[0173]
d.基本上如在图3b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0174]
e.具有在约207℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0175]
在某些实施方案中，结晶形式a的特征在于以下性质：
[0176]
a.基本上如在图5中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0177]
b.c2/c单晶x-射线衍射空间群；
[0178]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝90.261(2)
°
，γ＝90
°
，
[0179]
d.基本上如在图3b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0180]
e.具有在约207℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0181]
在一个或多个实施方案中，化合物1的结晶形式a的特征在于具有200℃至215℃之间的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式a的特征可以在于具有在200℃、201℃、202℃、203℃、204℃、205℃、206℃、207℃、208℃、209℃、210℃、211℃、212℃、213℃、214℃或215℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式a的特征可以在于具有在约200℃、约201℃、约202℃、约203℃、约204℃、约205℃、约206℃、约207℃、约208℃、约209℃、约210℃、约211℃、约212℃、约213℃、约214℃或约215℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式a的特征在于具有在207℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式a的特征在于具有在约207℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。
[0182]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式b并且表现出的xrpd图样包含至少一个选自13.0和15.3度2θ
±
0.2度2θ的峰。
[0183]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式b并且表现出的xrpd图样进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：7.0、9.3、10.2、10.4、12.5、13.6、14.0、22.0、23.0、23.6和27.3度2θ
±
0.2度2θ。
[0184]
在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的一种结晶形式，其中所述结晶形式被去溶剂化。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式b。在某些实施方案中，结晶形式b的特征在于以下中的一项或多项：
[0185]
a.基本上如在图7中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0186]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0187]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积(x-ray diffraction formula unit volume)；和
[0188]
d.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0189]
在某些实施方案中，结晶形式b的特征在于以下中的两项或更多项：
[0190]
a.基本上如在图7中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0191]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0192]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和
[0193]
d.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0194]
在某些实施方案中，结晶形式b的特征在于以下中的三项或更多项：
[0195]
a.基本上如在图7中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0196]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0197]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和
[0198]
d.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0199]
在某些实施方案中，结晶形式b的特征在于以下：
[0200]
a.基本上如在图7中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0201]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0202]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和
[0203]
d.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0204]
在一个或多个实施方案中，化合物1的结晶形式b的特征在于在至之间的单晶x-射线衍射式单位体积。例如，化合物1的形式b的特征可以在于或的单晶x-射线衍射式单位体积。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式b的特征在于的单晶x-射线衍射式单位体积。
[0205]
在一个或多个实施方案中，化合物1的结晶形式b的特征在于具有在185℃至195℃之间的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式b的特征可以在于具有在185℃、186℃、187℃、188℃、189℃、190℃、191℃、192℃、193℃、194℃、195℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式b的特征可以在于具有在约185℃、约186℃、约187℃、约
188℃、约189℃、约190℃、约191℃、约192℃、约193℃、约194℃、约195℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式b的特征在于具有在190℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式b的特征在于具有在约190℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。
[0206]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式c并且表现出的xrpd图样包含至少一个选自8.5和18.9度2θ
±
0.2度2θ的峰。
[0207]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式c并且表现出的xrpd图样进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：7.1、9.4、10.3、12.3、12.5、14.2、20.7、22.1、23.2、23.7、24.0和26.4度2θ
±
0.2度2θ。
[0208]
在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的一种结晶形式，其中所述结晶形式被溶剂化。在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是甲醇化物。在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是形式c。在某些实施方案中，结晶形式c的特征在于以下中的一项或多项：
[0209]
a.基本上如在图17中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0210]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0211]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；
[0212]
d.基本上如在图18b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0213]
e.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0214]
在某些实施方案中，结晶形式c的特征在于以下中的两项或更多项：
[0215]
a.基本上如在图17中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0216]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0217]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；
[0218]
d.基本上如在图18b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0219]
e.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0220]
在某些实施方案中，结晶形式c的特征在于以下中的三项或更多项：
[0221]
a.基本上如在图17中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0222]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0223]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；
[0224]
d.基本上如在图18b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0225]
e.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0226]
在某些实施方案中，结晶形式c的特征在于以下中的四项或更多项：
[0227]
a.基本上如在图17中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0228]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0229]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；
[0230]
d.基本上如在图18b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0231]
e.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0232]
在某些实施方案中，结晶形式c的特征在于以下：
[0233]
a.基本上如在图17中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0234]
b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；
[0235]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；
[0236]
d.基本上如在图18b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0237]
e.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0238]
在一个或多个实施方案中，化合物1的结晶形式c的特征在于在至之间的单晶x-射线衍射式单位体积。例如，化合物1的形式c的特征可以在于射线衍射式单位体积。例如，化合物1的形式c的特征可以在于或的单晶x-射线衍射式单位体积。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式c的特征在于在的单晶x-射线衍射式单位体积。
[0239]
在一个或多个实施方案中，化合物1的结晶形式c的特征在于具有在185℃至195℃之间的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式c的特征可以在于具有在185℃、186℃、187℃、188℃、189℃、190℃、191℃、192℃、193℃、194℃或195℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式c的特征可以在于具有在约185℃、约186℃、约187℃、约188℃、约189℃、约190℃、约191℃、约192℃、约193℃、约194℃或约195℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式c的特征在于具有在190℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式c的特征在于具有在约190℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。
[0240]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式e并且表现出的xrpd图样包含至少一个峰，所述峰选自由以下成员组成的集合：11.4、18.1和21.6度2θ
±
0.2度2θ。
[0241]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式e并且表现出的xrpd图样进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：7.2、22.0、23.0、24.2、25.0和26.6度2θ
±
0.2度2θ。
[0242]
在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的一种结晶形式，其中所述结晶形式是无水的。在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是形式e。在某些实施方案中，结晶形式e的特征在于以下中的一项或多项：
[0243]
a.基本上如在图11中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0244]
b.p21/n单晶x-射线衍射空间群；
[0245]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝101.5333(11)
°
，γ＝90
°
，
[0246]
d.基本上如在图12b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0247]
e.具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0248]
在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是形式e。在某些实施方案中，结晶形式e的特征在于以下中的两项或更多项：
[0249]
a.基本上如在图11中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0250]
b.p21/n单晶x-射线衍射空间群；
[0251]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝101.5333(11)
°
，γ＝90
°
，
[0252]
d.基本上如在图12b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0253]
e.具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0254]
在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是形式e。在某些实施方案中，结晶形式e的特征在于以下中的三项或更多项：
[0255]
a.基本上如在图11中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0256]
b.p21/n单晶x-射线衍射空间群；
[0257]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝101.5333(11)
°
，γ＝90
°
，
[0258]
d.基本上如在图12b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0259]
e.具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0260]
在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是形式e。在某些实施方案中，结晶形式e的特征在于以下中的四项或更多项：
[0261]
a.基本上如在图11中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0262]
b.p21/n单晶x-射线衍射空间群；
[0263]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝101.5333(11)
°
，γ＝90
°
，
[0264]
d.基本上如在图12b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0265]
e.具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0266]
在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是形式e。在某些实施方案中，结晶形式e的特征在于以下：
[0267]
a.基本上如在图11中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0268]
b.p21/n单晶x-射线衍射空间群；
[0269]
c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝101.5333(11)
°
，γ＝90
°
，
[0270]
d.基本上如在图12b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和
[0271]
e.具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0272]
在一个或多个实施方案中，化合物1的结晶形式e的特征在于具有在195℃至205℃之间的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式e的特征可以在于具有在195℃、
196℃、197℃、198℃、199℃、200℃、201℃、202℃、203℃、204℃或205℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式e的特征可以在于具有在约195℃、约196℃、约197℃、约198℃、约199℃、约200℃、约201℃、约202℃、约203℃、约204℃或约205℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式e的特征在于具有在190℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式e的特征在于具有在约190℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。
[0273]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式f并且表现出的xrpd图样包含至少一个峰，所述峰选自由以下成员组成的集合：9.9、11.9、17.3、19.4和25.7度2θ
±
0.2度2θ。
[0274]
在某些实施方案中，化合物1的结晶形式是形式f并且表现出的xrpd图样进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：9.7、12.1、20.8、23.2、23.7、24.2、25.0和26.4度2θ
±
0.2度2θ。
[0275]
在某些实施方案中，本公开内容提供了化合物1的一种结晶形式，其中所述结晶形式被溶剂化。在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是水合物。在某些实施方案中，化合物1的溶剂化结晶形式是形式f。在某些实施方案中，结晶形式f的特征在于以下中的一项或多项：
[0276]
a.基本上如在图13中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0277]
b.三斜单晶x-射线衍射晶胞；和
[0278]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和
[0279]
d.具有在约120℃的放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0280]
在某些实施方案中，结晶形式f的特征在于以下中的两项或更多项：
[0281]
a.基本上如在图13中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0282]
b.三斜单晶x-射线衍射晶胞；和
[0283]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和
[0284]
d.具有在约120℃的放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0285]
在某些实施方案中，结晶形式f的特征在于以下中的三项或更多项：
[0286]
a.基本上如在图13中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0287]
b.三斜单晶x-射线衍射晶胞；和
[0288]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和
[0289]
d.具有在约120℃的放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0290]
在某些实施方案中，结晶形式f的特征在于以下：
[0291]
a.基本上如在图13中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；
[0292]
b.三斜单晶x-射线衍射晶胞；和
[0293]
c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和
[0294]
d.具有在约120℃的放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。
[0295]
在一个或多个实施方案中，化合物1的结晶形式f的特征在于在至之间的单晶x-射线衍射式单位体积。例如，化合物1的形式f的特征可以在于
的单晶x-射线衍射式单位体积。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式f的特征在于在的单晶x-射线衍射式单位体积。
[0296]
在一个或多个实施方案中，化合物1的结晶形式f的特征在于具有在115℃至130℃之间的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式f的特征可以在于具有在115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃、121℃、122℃、123℃、124℃、125℃、126℃、127℃、128℃、129℃或130℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。例如，化合物1的形式f的特征可以在于具有在约115℃、约116℃、约117℃、约118℃、约119℃、约120℃、约121℃、约122℃、约123℃、约124℃、约125℃、约126℃、约127℃、约128℃、约129℃或约130℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式f的特征在于具有在120℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式f的特征在于具有在约120℃的放热的差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，化合物1的结晶形式f的特征在于具有约120℃以上的放热的差示扫描量热法(dsc)。
[0297]
在一个或多个实施方案中，本公开内容涉及化合物1的结晶形式，其特征在于与化合物1的其它结晶形式相比更高的热力学稳定性。研究了结晶形式a、b、c、e和f的热力学稳定性，其中确定了化合物1的多晶型形式a具有优于形式b、物质d、形式c、形式e和形式f的热力学稳定性。它也具有有限的吸湿性，从而保持结晶度和效能并易于处理。因此，在某些实施方案中，本公开内容涉及化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式对应于形式a。
[0298]
药物组合物和组合
[0299]
在一个方面，本公开内容提供了药物组合物和组合，其包含化合物1的结晶形式(例如，形式a、形式b、形式c、形式e或形式f)和任选的一种或多种另外的治疗剂。在某些实施方案中，本公开内容提供了药物组合物和组合，其包含化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式是形式a，和任选的一种或多种另外的治疗剂。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂选自由以下成员组成的集合：抗精神病药、美金刚、sv2a抑制剂和achei、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂中的至少一种是sv2a抑制剂，其选自由以下成员组成的集合：左乙拉西坦、塞曲西坦和布瓦西坦、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂中的至少一种是抗精神病药，其选自由以下成员组成的集合：阿立哌唑、奥氮平和齐拉西酮、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂中的至少一种是美金刚或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂中的至少一种是achei，其选自由以下成员组成的集合：多奈哌齐、加兰他敏、美斯的明和利凡斯的明、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物和组合包含化合物1的结晶形式和一种或多种另外的治疗剂。在某些实施方案中，本文描述的药物组合物和组合包含不止化合物1的结晶形式(more than crystalline form of compound1)。
[0300]
在某些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合，其包含第一药物组合物，所述第一药物组合物包含如本文描述的化合物1的结晶形式(例如，形式a、形式b、形式c、形式
e或形式f)；和一种或多种另外的药物组合物，所述另外的药物组合物包含治疗剂，所述治疗剂选自由以下成员组成的集合：抗精神病药、美金刚、sv2a抑制剂和achei、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合，其包含第一药物组合物，所述第一药物组合物包含化合物1的结晶形式，其中所述结晶形式是如本文描述的形式a；和一种或多种另外的药物组合物，所述另外的药物组合物包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自由以下成员组成的集合：抗精神病药、美金刚、sv2a抑制剂和achei、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，所述第一药物组合物包含化合物1的超过一种结晶形式。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的药物组合物中的至少一种包含sv2a抑制剂，其选自由以下成员组成的集合：左乙拉西坦、塞曲西坦和布瓦西坦、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的药物组合物中的至少一种包含抗精神病药，其选自由以下成员组成的集合：阿立哌唑、奥氮平和齐拉西酮、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的药物组合物中的至少一种包含美金刚、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。在某些实施方案中，所述一种或多种另外的药物组合物中的至少一种包含achei，其选自由以下成员组成的集合：多奈哌齐、加兰他敏、美斯的明和利凡斯的明、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。
[0301]
在某些实施方案中，所述第一药物组合物和一种或多种另外的药物组合物被分开配制。在某些这样的实施方案中，所述第一药物组合物和一种或多种另外的药物组合物被一起包装。在某些实施方案中，所述第一药物组合物和一种或多种另外的药物组合物被分开包装。在某些实施方案中，所述第一药物组合物和一种或多种另外的药物组合物一起配制。
[0302]
在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种以固体形式配制。在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种以液体形式配制。在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种以悬浮液形式配制。在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种以单位剂型配制。在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种以胶囊剂或片剂形式配制。在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种被配制用于口服施用。在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种被配制用于胃肠内(intraperenteral)施用。
[0303]
在某些实施方案中，本文描述的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种与药学上可接受的载体一起配制。药学上可接受的载体包括、但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，诸如人血清白蛋白，缓冲物质，诸如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡类，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。可以用在本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)中的合适的水性和非水性
载体的例子包括水，乙醇，多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适混合物，植物油，诸如橄榄油，和可注射的有机酯，诸如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料，诸如卵磷脂，通过维持所需的颗粒尺寸(在分散体的情况下)，和通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。在某些实施方案中，不使用载体。本文描述的药物组合物和组合可以以任何方便方式配制用于用在人药物中。
[0304]
本文描述的药物组合物和组合、或其组分中的一种或多种可以配制用于通过如本文描述的和本领域已知的任何合适途径施用。例如，用于胃肠外施用(例如，皮下地、静脉内地、动脉地、皮内地、肌肉内地、腹膜内地)或脊髓内或大脑内施用本文描述的药物组合物和组合(或其组分中的一种或多种)包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分散体、混悬剂或乳剂以及在使用前在无菌可注射溶液或分散体中被重构的无菌粉末，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使药物组合物或组合(或其组分)与预期接受者的血液等渗的溶质、或助悬剂或增稠剂。当胃肠外地施用时，如本文所述的化合物1的结晶形式和/或一种或多种另外的治疗剂可以呈无热原的、生理上可接受的形式。技术和制剂通常可以见于remington’s pharmaceutical sciences,meade publishing co.,easton,pa。
[0305]
用于口内和口服递送(包括舌下和含服施用，例如danckwerts等人，和口服)的根据本公开内容的药物组合物或组合包括、但不限于生物粘附聚合物、片剂、贴剂、薄膜、液体和半固体(参见例如，smart等人)。
[0306]
在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物或组合(或其组分中的一种或多种)可以呈固体剂型诸如胶囊剂、片剂、药用糖锭剂、丸剂、锭剂、扁囊剂、粉末剂、药片、糯米纸囊剂或颗粒剂。在用于口服施用的固体剂型中，如本文所述的化合物1的结晶形式和/或一种或多种另外的治疗剂可以与一种或多种药学上可接受的载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任一种混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂(solution retarding agent)，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和皂粘土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)还可以包含缓冲剂。类似类型的固体药物组合物或组合(或其组分)还可以用作在软和硬填充的明胶胶囊剂中的填充剂，所述胶囊剂使用赋形剂诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等。
[0307]
在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物或组合(或其组分中的一种或多种)也可以呈水性或非水性液体剂型，包括溶液、乳剂、微乳剂、混悬剂、糖浆剂、软锭剂或酏剂。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物或组合呈水溶液。在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物或组合呈悬浮液形式。在适当的情况下，本公开内容的药物组合物或组合可以用包衣诸如肠溶包衣制备，或可以根据本领域众所周知的方法配制它们从而提供化合物1的结晶形式和/或一种或多种另外的治疗剂的延长释放(例如，控释、延长释放、持续释放、延迟释放或缓慢释放)。液体剂型也可以包含本领域中常用的惰性稀释剂诸如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇(乙醇)、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯
甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服药物组合物或组合还可以包括辅助剂诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物或组合(或其组分中的一种或多种)可以包含助悬剂诸如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、皂土、琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
[0308]
用于呼吸道递送(肺和鼻递送)的本公开内容的药物组合物或组合或其组分中的一种或多种包括、但不限于多种增压定量剂量吸入器、干燥粉末吸入器、喷雾器、水雾吸入器、滴剂、溶液、混悬剂、喷雾剂、粉剂、凝胶、软膏剂和专门系统诸如脂质体和微球体(参见例如owens等人，“alternative routes of insulin delivery”和martini等人)。用于透皮递送的本公开内容的药物组合物或组合(或其组分)包括、但不限于胶体、贴剂和微乳剂。
[0309]
本公开内容的药物组合物或组合(或其组分中的一种或多种)的其它合适施用形式包括贮库可注射制剂、栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏、凝胶、吸入剂、真皮贴剂、植入物、装置、用于眼部施用的制剂等。
[0310]
本公开内容的药物组合物或组合、或其组分中的一种或多种也可以包含辅助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚山梨酸等，可以确保阻止微生物的作用。还可能需要在药物组合物或组合或组分中包括等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，通过包含延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射药物形式的延长吸收。
[0311]
通过药学领域众所周知的方法，可以制备本公开内容的药物组合物或组合。参见，例如，goodman等人,2001；ansel，等人,2004；stoklosa等人,2001；和bustamante，等人,1993。
[0312]
在某些实施方案中，根据本公开内容的药物组合物和/或组合包含0.05mg至5000mg、或5mg至1000mg的量的化合物1的结晶形式(例如，形式a、形式b、形式c、形式e或形式f)。在某些实施方案中，所述药物组合物可以包含约0.5mg、约5mg、约20mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约250mg、约500mg、约750mg、约1000mg、约1250mg、约2500mg、约3500mg或5000mg化合物1的结晶形式。
[0313]
在包含sv2a抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物和/或组合的某些实施方案中，所述sv2a抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体以0.07mg-60mg、0.07mg-350mg、3mg-50mg、3mg-60mg、25mg-60mg、25mg-125mg、50mg-250mg、5mg-140mg、0.7mg-180mg、125mg-240mg或190-220mg的量存在。在包含sv2a抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体的药物组合物和/或组合的某些实施方案中，所述sv2a抑制剂(例如，左乙拉西坦、布瓦西坦或塞曲西坦)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或异构体以220mg的量存在。
[0314]
生产化合物1的结晶形式的方法
[0315]
根据本公开内容的示例性方法可用于生产化合物1的结晶形式。在某些实施方案
中，本公开内容涉及一种用于生产化合物1的结晶形式的方法，其中所述结晶形式是形式a、形式b、形式c、形式e或形式f。在某些实施方案中，根据本公开内容的方法涉及生产化合物1的结晶形式a。
[0316]
在某些实施方案中，本公开内容的方法涉及生产化合物1的无水结晶形式即形式a的方法，所述方法包含：
[0317]
a.在第一温度下将所述化合物溶解在第一溶剂中以产生溶液；
[0318]
b.将第二溶剂加入所述溶液以形成混合物；
[0319]
c.任选地将所述混合物冷却至第二温度；和
[0320]
d.回收得到的沉淀物以提供所述化合物的无水结晶形式即形式a。
[0321]
在根据本公开内容的某些实施方案中，所述第一和第二溶剂选自由以下成员组成的集合：丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、水或其任何混合物。
[0322]
在某些实施方案中，所述第一溶剂是二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其任何混合物。在某些实施方案中，所述第一溶剂是二甲基甲酰胺。
[0323]
可以使用本领域技术人员已知的许多方法将第一溶剂加入到化合物1中。例如，通过将溶剂倾倒、移液或用导管转移到含有化合物1的容器中，可以将溶剂加入到化合物1中。可替换地，可以将化合物1加入到含有溶剂的容器中。在某些实施方案中，搅动包含第一溶剂和化合物1的溶液，例如通过搅拌，以辅助化合物1溶解。在某些实施方案中，将包含溶剂和化合物1的溶液调至第一温度以辅助化合物1溶解。在某些实施方案中，所述第一温度是环境温度，例如，在约20℃至约22℃之间。在某些实施方案中，所述第一温度是至少20℃。在某些实施方案中，包含第一溶剂和化合物1的溶液是稀的、浓缩的、几乎饱和的或饱和的。在某些实施方案中，包含第一溶剂和化合物1的溶液是几乎饱和的或饱和的。
[0324]
在某些实施方案中，在根据本公开内容的方法中的第二溶剂是反溶剂(即，化合物1在其中部分溶解或不溶解的溶剂)，并且被选择以诱导化合物1的结晶形式(例如，结晶形式a)从溶液中的沉淀。技术人员通过本领域的常规实验可以确定化合物1可溶于哪些溶剂。在某些实施方案中，所述第二溶剂是乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、甲苯或水。在某些实施方案中，所述第二溶剂是水。可以使用本领域技术人员已知的技术将第二溶剂加入到混合物中。例如，通过将第二溶剂倾倒、移液或用导管转移到溶液中，可以将第二溶剂加入到溶液中以形成混合物。
[0325]
在某些实施方案中，所述方法任选地进一步包含将所述第一温度调至不同于第一温度的第二温度以便诱导化合物1的结晶形式(例如，结晶形式a)的沉淀。在某些实施方案中，所述第二温度低于所述第一温度。在某些实施方案中，所述第二温度是环境温度(即，在约20℃至22℃之间)。在某些实施方案中，所述第二温度小于约20℃。在某些实施方案中，所述温度是在约-30℃至约20℃之间。在某些实施方案中，所述第二温度是在0℃至20℃之间，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19℃。在某些实施方案中，所述第二温度是在约0℃至约20℃之间，例如，约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18或约19℃。在某些实施方案中，不将所述混合物调至第二温度。本领域技术人员会认识到，所述混合物维持在第二温度的时间长度可以基于溶液的浓度和溶液所保持的温度而变化。在某些实施方案中，将所述混合物在第二温
度维持1小时至7天。在某些实施方案中，将所述混合物在第二温度维持至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在某些实施方案中，将所述混合物在第二温度维持至少1天、2天或3天。在某些实施方案中，将所述混合物在第二温度维持约1小时至约7天之间。
[0326]
根据本公开内容的方法进一步包含从所述混合物回收得到的沉淀物。可以使用本领域技术人员已知的方法回收沉淀物，例如，过滤沉淀物，将母液倾析到单独的容器中以留下沉淀物，或用移液器移出母液。
[0327]
在另一个实施方案中，本公开内容提供了一种生产化合物1的结晶形式(例如，形式a)的方法，所述方法包含：
[0328]
a.将所述化合物溶解在溶剂中以形成溶液；
[0329]
b.蒸发所述溶剂以产生沉淀物；和
[0330]
c.回收所述沉淀物以提供化合物1的结晶形式(例如，无水结晶形式a)。
[0331]
在某些实施方案中，所述溶剂选自由以下成员组成的集合：丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、水或其任何混合物。在某些实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或其任何混合物。
[0332]
可以使用本领域技术人员已知的许多方法从溶液中蒸发溶剂，例如，在惰性气体(例如，氮气)流下蒸发，闪蒸(即，在减压下蒸发)，在升高的温度下蒸发温度，或其组合。在某些实施方案中，在惰性气体(例如，氮气)流下蒸发溶剂。在某些实施方案中，在减压下蒸发溶剂。在某些实施方案中，在减压下加热溶液的同时蒸发溶剂。溶液被加热到的温度可以取决于溶剂的沸点。在某些实施方案中，将溶液加热至至少溶剂的沸点。在某些实施方案中，将溶剂加热至低于溶剂的沸点。在某些实施方案中，将溶液加热至约30℃至约170℃之间。在某些实施方案中，将溶液加热至约50℃至约150℃之间，或约70℃至约120℃之间，或约80℃至约110℃之间。在某些实施方案中，将溶液加热至至少80℃。溶剂蒸发的程度可以变化。在某些实施方案中，将溶剂蒸发至干燥(即，使得至多仅残留痕量的溶剂)。在某些实施方案中，蒸发溶剂直至形成沉淀物。
[0333]
所述方法进一步包含回收所述沉淀物以提供化合物1的结晶形式(即，无水结晶形式a)。可以使用本领域技术人员已知的方法收集沉淀物，例如用刮勺收集、过滤剩余的溶剂、倾析剩余的溶剂或用移液器从沉淀物中除去剩余的溶剂。
[0334]
在另一个实施方案中，本公开内容提供了一种生产化合物1的甲醇化物结晶形式即形式c的方法，所述方法包含：
[0335]
a.将所述化合物组合在甲醇中以形成混合物；
[0336]
b.将所述混合物混合一段时间；
[0337]
c.任选地从所述混合物蒸发所述甲醇；和
[0338]
d.回收所述沉淀物以提供所述化合物的甲醇化物结晶形式即形式c。
[0339]
可以使用本领域技术人员已知的许多方法将甲醇加入到化合物1中。例如，可以通过将甲醇倾倒、移液或用导管转移到含有化合物1的容器中，将溶剂加入到化合物1中。作为另一个例子，可以将化合物1加入到已经装有甲醇的容器中。在某些实施方案中，将甲醇和化合物1组合以形成浆液。
[0340]
可以将混合物混合30分钟至1天的时间段。在某些实施方案中，将混合物混合30分
钟或1天。
[0341]
在某些实施方案中，在已经将混合物混合一段时间后蒸发甲醇。可以使用本领域技术人员已知的许多方法蒸发甲醇。例如，通过在减压下或在惰性气体(例如，氮气)流下除去溶剂，可以干燥混合物。可替换地，可以在减压和升高的温度下干燥混合物。在某些实施方案中，将混合物在至少40℃的温度下在减压下干燥。在某些这样的实施方案中，所述温度是在约40℃至约70℃之间。在某些实施方案中，所述混合物未被干燥。在某些实施方案中，将溶剂蒸发至干燥(即，使得至多残留痕量的甲醇)。在其它实施方案中，除去溶剂以浓缩混合物以诱导沉淀，即通过形成饱和溶液。
[0342]
可以使用本领域技术人员已知的任何方法回收沉淀物。例如，通过过滤溶液以分离沉淀物，可以回收沉淀物。可替换地，通过倾析母液或用移液器移出母液，可以回收沉淀物。
[0343]
在另一个实施方案中，本公开内容提供了一种生产化合物1的去溶剂化结晶形式即形式b的方法，所述方法包含：
[0344]
a.得到所述化合物的甲醇化物形式c；
[0345]
b.将所述化合物加热一段时间以形成所述化合物的去溶剂化结晶形式即形式b。
[0346]
使用本文所述的方法，可以得到化合物1的甲醇化物形式c。
[0347]
所述方法包含加热甲醇化物形式c以驱除溶剂以产生去溶剂化物形式b。在某些实施方案中，将甲醇化物形式c加热到环境温度以上。在某些实施方案中，将甲醇化物形式c加热到至少60℃。在某些实施方案中，将甲醇化物形式c加热到约60℃至约150℃之间。在某些实施方案中，将甲醇化物形式c加热到约60℃至约100℃之间。在某些实施方案中，将甲醇化物形式c加热到至少80℃。
[0348]
在某些实施方案中，将甲醇化物形式c加热至少1小时、2小时、4小时、3小时、4小时、5小时或6小时。在某些实施方案中，将甲醇化物形式c加热1小时至24小时，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在某些实施方案中，将甲醇化物形式c加热约1小时至约24小时，例如，约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24小时。
[0349]
在另一个实施方案中，本公开内容提供了一种生产化合物1的一水合物结晶形式即形式f的方法，所述方法包含：
[0350]
a.得到所述化合物的盐酸盐；
[0351]
b.将所述化合物的盐酸盐加入溶剂中以形成混合物；
[0352]
c.将所述混合物混合一段时间；
[0353]
d.回收所述沉淀物以提供所述化合物的一水合物结晶形式即形式f。
[0354]
在某些实施方案中，通过使化合物1与盐酸反应获得化合物1的盐酸盐。通过将化合物1溶解在溶剂中并向混合物中加入化学计量的量的或过量的hcl，可以使化合物1与盐酸反应。所述溶剂可以选自由以下成员组成的集合：丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、水或其任何混合物。在某些实施方案中，盐酸盐在其用于生产一水合物结晶形式即形式f之前被分离。可以根据本领域技术人员已知的方法(例如过滤、在减压下干燥、重结晶等)分离盐酸盐。
[0355]
在所述方法的步骤(b)中加入盐酸盐的溶剂可以选自由以下成员组成的集合：丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、水或其任何混合物。在某些实施方案中，所述溶剂是水。然后随后将混合物混合(即搅动或搅拌)1天至14天范围内的一段时间。在某些实施方案中，将所述混合物混合至少1天。在另一个实施方案中，将所述混合物混合至少6天。
[0356]
然后可以使用本领域技术人员已知的任何方法回收沉淀物。例如，通过过滤溶液以分离沉淀物，可以回收沉淀物。可替换地，通过倾析母液或用移液器移走母液，可以回收沉淀物。
[0357]
在另一个实施方案中，本公开内容提供了一种生产化合物1的无水结晶形式即形式e的方法，所述方法包含：
[0358]
a.将所述化合物在第一温度下溶解在四氢呋喃中以形成溶液；
[0359]
b.将所述第一温度调至第二温度以诱导沉淀；
[0360]
c.回收所述沉淀物以提供所述化合物的无水结晶形式即形式e。
[0361]
在某些实施方案中，所述第一温度是环境温度，例如，在约20℃至22℃之间。在某些实施方案中，所述第一温度是至少20℃。在某些实施方案中，所述第一温度是在约20℃至约66℃之间。在某些实施方案中，包含第一溶剂和化合物1的溶液是稀的、浓缩的、几乎饱和的或饱和的。在某些实施方案中，包含第一溶剂和化合物1的溶液是几乎饱和的或饱和的。
[0362]
在某些实施方案中，所述方法任选地进一步包含将所述第一温度调至不同于第一温度的第二温度以便诱导化合物1的结晶形式(例如，无水结晶形式e)的沉淀。在某些实施方案中，所述第二温度低于所述第一温度。在某些实施方案中，所述第二温度小于66℃。在某些实施方案中，所述第二温度小于20℃。在某些实施方案中，所述温度是在约-30℃至约30℃之间。在某些实施方案中，所述第二温度是在0℃至20℃之间，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或19℃。在某些实施方案中，所述第二温度是在约0℃至约20℃之间，例如，约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18或约19℃。本领域技术人员会认识到，所述混合物维持在第二温度的时间长度可以基于溶液的浓度和溶液所保持的温度而变化。在某些实施方案中，将所述混合物在第二温度维持1小时至7天。在某些实施方案中，将所述混合物在第二温度维持至少1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天。在某些实施方案中，将所述混合物在第二温度维持至少1天、2天或3天。在某些实施方案中，将所述混合物在第二温度维持约1小时至约7天之间。
[0363]
本领域普通技术人员应该理解，可以调整和修改本文描述的方法以适于要实现的应用，并且本文描述的方法可以用于其它适合的应用，并且这样的其它添加和改变不脱离其范围。
[0364]
从下面的实施例和实验细节将更好地理解本公开内容。但是，本领域技术人员将容易理解，所讨论的具体方法和结果仅仅是在下文实施方案中更完整地描述的发明的示例。
实施例
[0365]
实施例1:化合物1的合成
[0366][0367]
方案1:化合物1的合成
[0368]
2-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)乙酸(c)的制备.
[0369][0370]
将化合物a(40.0g,240mmol)、化合物b(50.2g,360mmol)和et3n(50.2ml,360mmol)在无水ch2cl2(800ml)中的混合物在室温在n2下搅拌1h。该时间以后，在冷水冷却浴(放热)下历时20分钟逐份加入nabh(oac)3(76.4g,360mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用冰/水浴冷却，并通过缓慢加入饱和nahco3水溶液(约800ml)淬灭。将得到的混合物搅拌30分钟。将各层分离。将水层用ch2cl2(2x 500ml)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液(300ml)和水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物溶解在甲醇(320ml)中。加入naoh水溶液(2n,360ml)。将反应混合物在室温搅拌2h。该时间以后，将反应混合物用冰/水浴冷却，并通过缓慢加入浓hcl(约12n)酸化至ph 4-5。将得到的混合物在减压下浓缩。将残余物加入水(80ml)中并在70℃浴搅拌直到所有固体溶
解。将得到的溶液用冰/水浴冷却并超声处理10分钟。将固体通过过滤收集并在高真空下干燥以产生作为白色固体的化合物c(44.3g,82％):1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.26(d,j＝8.3hz,1h),6.59(d,j＝2.4hz,1h),6.53(dd,j＝8.3,2.4hz,1h),3.92(s,2h),3.80(s,3h),3.77(s,3h),3.04(s,2h)。
[0371]
7-氯-4-(2,4-二甲氧基苄基)-3,4-二氢-1h-苯并[e][1,4]二氮杂-2,5-二酮(e)的制备
[0372][0373]
将化合物c(12.5g,55.5mmol)和化合物d(10.0g,50.6mmol)在二甲苯(140ml)中的悬浮液在n2下在搅拌下加热至回流3h。该时间以后，将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩至干燥。将残余物与etoac/甲醇(10:1，约40ml)一起研磨并过滤。将滤饼在高真空下干燥以产生作为灰白色固体的化合物e(14.0g,77％):esi ms,m/z＝361[m+h]
+
。
[0374]
8-氯-5-(2,4-二甲氧基苄基)-6-氧代-5,6-二氢-4h-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-甲酸乙酯(f)的制备
[0375][0376]
在-20℃在n2下向化合物e(23.0g,63.7mmol)在无水thf(250ml)和无水dmf(125ml)中的搅拌溶液中加入nah(60％在矿物油中,3.82g,95.5mmol)。将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌30分钟。该时间以后，将反应混合物冷却至-20℃并加入(eto)2p(o)cl(13.8ml,95.5mmol)。然后将得到的混合物温热至室温并在室温搅拌2.5h。将反应混合物用冰/水浴冷却并加入cnch2co2et(10.4ml,95.2mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌5分钟，并然后冷却至-78℃。加入nah(60％在矿物油中,3.82g,95.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，并缓慢地温热至室温过夜。该时间以后，将反应混合物用半饱和nahco3水溶液(400ml)淬灭，用etoac(3x 400ml)萃取。将合并的萃取物用10％ licl水溶液(2x 100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速柱色谱法纯化，用80％至100％ etoac/ch2cl2洗脱，以提供作为灰白色固体的化合物f(18.3g,63％):esi ms,m/z＝456[m+h]
+
。
[0377]
8-氯-6-氧代-5,6-二氢-4h-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-甲酸乙酯(g)的制备
[0378][0379]
在0℃向化合物f(18.3g,40.1mmol)在无水ch2cl2(96ml)中的搅拌溶液中加入tfa(48ml)，随后加入tfoh(7.1ml,80.8mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2h。该时间以后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用ch2cl2(300ml)稀释，用冰/水浴冷却，并通过缓慢加入饱和nahco3水溶液碱化至ph》7。将混合物过滤。将滤饼用水(2x 30ml)洗涤。将滤液层分离。将水层用ch2cl2(4x 300ml)萃取。将合并的有机层用水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物与etoac一起研磨并过滤。将合并的滤饼在高真空下干燥以提供作为灰白色固体的化合物g(12.9g，》99％):esi ms,m/z＝306[m+h]
+
。
[0380]
3-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲酸乙酯(i)的制备
[0381][0382]
在室温在n2下向化合物g(12.9g，约40.1mmol)和化合物h(23.1ml,160mmol)在氯苯(400ml)中的搅拌悬浮液中加入pocl3(7.5ml,80.5mmol)。将反应混合物在150℃油浴(回流)中在搅拌下加热2.5h。该时间以后，将反应混合物冷却至室温并加入ch3och2c(o)nhnh2(25.0g,240mmol)，随后加入dipea(35ml,201mmol)。将得到的混合物在室温搅拌30分钟，并然后在135℃油浴中加热1.5h。该时间以后，将反应混合物冷却至室温，用ch2cl2(500ml)稀释，用饱和nahco3水溶液(500ml)淬灭。将各层分离。将水层用ch2cl2(4x 300ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速柱色谱法纯化，用0％至8％meoh/etoac洗脱，以提供作为浅黄色固体的化合物i(11.5g,77％):esi ms,m/z＝374[m+h]
+
。也回收了化合物g(1.80g)。
[0383]
(3-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-基)甲醇(j)的制备
[0384][0385]
在0℃在n2下历时10分钟向化合物i(3.74g,10.0mmol)在无水thf(40ml)中的搅拌溶液中逐滴加入dibal-h(1m的在thf中的溶液，30ml,30mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.5h。该时间以后，将反应混合物用饱和rochelle氏盐水溶液(40ml)和水(50ml)淬灭。将得
到的混合物在室温搅拌1.5h。将固体过滤，并用水(10ml)和etoac(10ml)洗涤。将滤液层分离。将水层用etoac(3x 30ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物与etoac(5ml)一起研磨并过滤。将合并的滤饼在高真空下干燥以提供作为浅黄色固体的化合物g(2.95g,89％):esi ms,m/z＝354[m+na]
+
。
[0386]
3-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-甲醛(k)的制备
[0387][0388]
在0℃在n2下向化合物j(2.95g,8.89mmol)在无水ch2cl2(50ml)中的搅拌悬浮液中加入戴斯-马丁氧化剂(dess-martin periodinane)(4.53g,10.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，并然后温热至室温保持3h。该时间以后，将反应混合物用甲醇(5ml)淬灭，并在室温搅拌1h。将得到的混合物加入盐水(50ml)中。将各层分离。将水层用etoac(3x 50ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速柱色谱法纯化，用etoac、然后用0％至10％ meoh/ch2cl2洗脱，以提供作为白色固体的化合物k(2.62g,89％):esi ms,m/z＝330[m+h]
+
。
[0389]
3-氯-10-乙炔基-7-(甲氧基甲基)-9h-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂(l)的制备
[0390][0391]
在室温在n2下向化合物k(2.62g,7.95mmol)在无水meoh(70ml)中的搅拌溶液中加入k2co3(2.20g,15.9mmol)，随后加入bestmann-ohira试剂(2.29g,11.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。该时间以后，将反应混合物用饱和nahco3水溶液淬灭。将得到的混合物用ch2cl2(3x 50ml)萃取。将合并的萃取物在减压下浓缩。将残余物溶解在ch2cl2(200ml)中，用水(30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物与ch2cl2(10ml)一起研磨并过滤。将滤液通过硅胶上的快速柱色谱法纯化，用2％至4％meoh/etoac洗脱。将从柱纯化得到的产物与滤饼组合并在高真空下干燥以提供作为白色固体的化合物l(1.96g,76％):esi ms,m/z＝326[m+h]
+
。
[0392]
5-((3-氯-7-(甲氧基甲基)-9h-苯并[f]咪唑并[1,5-a][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂-10-基)乙炔基)-2-甲氧基噻唑(1)的制备
[0393][0394]
将化合物l(500mg,1.53mmol)、化合物m(参见下面合成)(1.10g,4.60mmol)和cui(87mg,0.460mmol)在无水dmf(15ml)中的悬浮液用氩气鼓泡5分钟。该时间以后，加入et3n(1.07ml,7.65mmol)，随后加入pd(pph3)4(353mg,0.306mmol)。将得到的混合物在室温在氩气下搅拌过夜。然后将反应混合物用水(50ml)稀释，并用etoac(4x50ml)萃取。将合并的萃取物用10％ licl水溶液(2x 20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将得到的残余物通过硅胶上的快速柱色谱法纯化，用0％至5％ meoh/ch2cl2洗脱以提供作为浅灰色固体的化合物1(468mg,69％):1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.36(s,1h),8.08(d,j＝2.3hz,1h),7.97(d,j＝8.7hz,1h),7.87(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.62(s,1h),5.43(s,2h),4.76(s,2h),4.09(s,3h),3.31(s,3h)；esi ms,m/z＝439[m+h]
+
。
[0395]
盐和多晶型物筛选的一般程序
[0396]
反溶剂添加
[0397]
使溶液与反溶剂接触。加入这些反溶剂添加剂有助于降低溶剂系统的溶解度并诱导结晶。
[0398]
冷却和缓慢冷却
[0399]
在选定的溶剂或溶剂/反溶剂系统中制备溶液。将这些溶液在冰箱内冷却到低于室温保持不同的时间长度以试图诱导成核。记录固体的存在或不存在。在观察到足以进行分析的量的固体后，进行物质的分离。如果存在的量不足，则在冰柜中进行进一步冷却。分离样品用于湿法分析或作为干燥粉末。
[0400]
快速蒸发
[0401]
在选定的溶剂中制备溶液并在等分试样添加之间搅拌以帮助溶解。一旦混合物达到完全溶解(如通过目视观察所判断)，将溶液穿过0.2-μm尼龙过滤器过滤，并允许在环境温度在未加盖的管形瓶中或在环境温度在氮气下蒸发。分离形成的固体用于评价。
[0402]
缓慢蒸发
[0403]
在选定的溶剂中制备溶液并在等分试样添加之间搅拌以帮助溶解。一旦混合物达到完全溶解(如通过目视观察所判断)，就将溶液穿过0.2-μm尼龙过滤器过滤到样品管形瓶中。将管形瓶开口用箔纸覆盖并刺穿3次以减慢并允许在环境下蒸发。分离形成的固体用于评价。
[0404]
浆化
[0405]
通过将足够的固体添加到给定的溶剂中使得存在过量的固体，制备溶液。然后将混合物在环境温度或升高的温度下在密封管形瓶中搅拌。在给定量的时间后，分离固体用于分析。
[0406]
溶解度估计
[0407]
将各种溶剂的等分试样加入到测量的量的给定材料中，在规定的温度搅拌(通常声处理)，直到实现完全溶解，如通过目视观察所判断的。如果在添加第一个等分试样后发生溶解，则将值报告为“》”。如果没有发生溶解，则将值报告为“《”。
[0408]
用于盐和多晶型物筛选的一般仪器技术
[0409]
差示扫描量热法(dsc)
[0410]
使用mettler-toledo dsc3+差示扫描量热仪进行dsc。用铟、锡和锌进行tau滞后调整。用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌调节温度和焓。然后用辛烷、水杨酸苯酯、铟、锡和锌验证调整。将样品放入气密密封的铝dsc盘中，准确记录重量，并将样品插入dsc池中。将被配置为样品盘的称重铝盘放置在池的参考侧。在样品分析之前刺穿盘盖。以10℃/min从-25℃至250℃分析样品。
[0411]
动态蒸汽吸附(dvs)
[0412]
在surface measurement system dvs intrinsic仪器上收集动态蒸汽吸附数据。在分析前没有干燥样品。在氮气吹扫下以10％ rh增量在从5％至95％ rh的范围内收集吸附和解吸数据。用于分析的平衡标准是在5分钟内0.001dm/dt重量变化，最小步长时间为30分钟，最大平衡时间为180分钟，数据记录间隔为3分钟。没有针对样品的初始水分含量校正数据。基于下表中的定义，样品被鉴定为具有低的、有限的或显著的吸湿性。
[0413][0414][0415]
热重法(tga或tga/dsc)
[0416]
使用mettler-toledo tga/dsc3+分析仪进行热重量分析。使用草酸钙、铟、锡和锌进行温度校准。将样品置于铝盘中。将盘气密密封，刺穿盖子，并然后将盘插入tg炉中。将配置为样品盘的称重铝盘放置在参考平台上。在氮气下加热炉子。从25℃至350℃以10℃/min分析样品。
[0417]
热重量分析通常在每次分析开始时经历一个平衡阶段，由热分析图上的红色括号指示。为了准确度，在该区域以外的某个点(通常高于35℃)选择相关重量损失计算的起始温度。
[0418]
在该仪器上的dsc分析不如在dsc3+差示扫描量热仪上敏感。因此，通过两种仪器分析了具有足够固体的样品，并且仅报告了来自该仪器的tga热分析图。
[0419]
x-射线粉末衍射(xrpd)
[0420]
透射几何形状(大多数样品)
[0421]
使用optix长细焦距光源产生的cu辐射入射光束，用panalytical x'pert pro mpd或panalytical empyrean衍射仪收集xrpd图样。使用椭圆渐变多层镜将cu kαx-射线聚焦穿过样本并到达检测器。在分析之前，对硅样本(nist srm 640e)进行了分析以验证观察
到的si111峰位置与nist认证的位置一致。将样品的1个样本夹在3-μm厚薄膜之间，并在透射几何形状中进行分析。使用光束挡块、短防散射延伸和防散射刀刃使空气产生的背景最小化。将用于入射光束和衍射光束的索拉狭缝用于使轴向发散引起的展宽最小化。使用距离样本240mm的扫描位置敏感检测器(x'celerator)和数据收集器软件v.5.5收集衍射图样。每个图样的数据采集参数显示在图像上方本报告的数据部分。无论使用何种仪器，所有图像都将仪器标记为x'pert pro mpd。
[0422]
实施例2:化合物1的盐筛选
[0423]
除非另有说明，否则在以下程序中提及的化合物1的使用表示形式a和形式b的混合物，在某些情况下，所述混合物可在进行化合物1的合成(参见图19)以后观察到，在本文中被称作“粗制物”。
[0424]
基于化合物1的弱碱性pka值，选择强酸来形成盐。使用的八种强酸为盐酸、硫酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸和甲苯磺酸。
[0425]
这些实验通常包含将0.5、1或2摩尔当量的酸性溶液直接添加到化合物1的游离碱形式的溶液或悬浮液中。如果发生足够量的沉淀，则立即收获材料。如果必要的话，进行另外步骤，包括(但不限于)冷却、反溶剂添加、熔化/冷却、蒸发和/或浆化，以试图增加所得材料的收率或结晶度。
[0426]
通过偏振光显微术(plm)和/或x-射线粉末衍射(xrpd)对产物的结晶度进行定性评价。使用所用的全部八种强酸成功分离出结晶物质。但是，如1h nmr所确定的，发现乙二磺酸盐分解。除乙二磺酸盐外，分离出来自每种抗衡离子的至少一种代表性结晶性盐。
[0427]
实施例3:化合物1游离碱多晶型物筛选
[0428]
除非另有说明，否则在以下程序中提及的化合物1的使用表示形式a和形式b的混合物，在某些情况下，所述混合物可在进行化合物1的合成(参见图19)以后观察到，在本文中被称作“粗制物”。
[0429]
在表1中总结了为鉴定化合物1的结晶形式而设计的基于溶剂的筛选。进行了超过60次蒸发、浆化、快速沉淀(crash precipitation)和冷却实验。在某些情况下，有目的地对湿固体进行分析以进一步增加鉴定水合形式或溶剂化形式的可能性。利用水活度浆评价化合物1形成水合物的倾向，并帮助确定它们可能发生的稳定性范围。还包括由热诱导的转化组成的基于非溶剂的方法。此外，还进行了有助于确定在各种温度在无水形式之间的相对热力学稳定性的实验(参见实施例4)。
[0430]
表1.化合物1的多晶型物实验
[0431][0431]
[0432][0433]
[0434][0435]
[0436]
[0437][0438]
[0439]
[0440][0441]
形式a、b、物质d和形式e是化合物1的无水形式；形式f是水合物；且形式c是甲醇化物。在图1和2中对比了这些形式的x-射线粉末图样。化合物1的结晶形式a无水化物表现出有限的吸湿性，在207℃开始分解，并且被鉴定为相对于化合物1的其它无水形式热力学上最稳定的。化合物1的晶结晶形式b是亚稳定的去溶剂化物，并通过结晶形式c甲醇化物在暴露于80℃过夜后去溶剂化获得。化合物1的结晶形式e是亚稳定无水化物，并最频繁地通过化合物1的各种盐在水中的歧化反应观察到。化合物1的结晶形式f是一种水合物，并通过将化合物1的hcl盐在水中浆化而生成。水合物可能源自cl-从晶体结构中的置换，如果没有hcl盐作为中间体，这种情况不可能发生。水合物显示在环境温度在真空下保持5天不变，但在暴露于100℃后会脱水并伴随分解。在下面更详细地讨论表征数据。
[0442]
无水形式
[0443]
形式a，稳定的无水化物
[0444]
结晶形式a是化合物1的无水化物，分解起点为207℃(图3a和图3b)。在环境温度，形式a相对于其它无水形式是热力学上最稳定的(参见实施例4)。
[0445]
形式a从各种溶剂中常规观察到，并且可以如下产生：在具有适当溶解度的溶剂中制浆，蒸发，冷却饱和溶液，和添加溶剂/反溶剂(参见表1)。例如，将化合物1溶解在二氯甲烷(dcm)中，然后在80℃或在n2下闪蒸，从而分离出化合物1的形式a。进一步用化合物1的形式e接种dcm溶液，然后在n2下快速蒸发，也导致化合物1的纯形式a的分离。在二甲基甲酰胺(dmf)、四氢呋喃(thf)、乙醇(etoh)和水dmf混合物中的各种其它实验也导致化合物1的纯形式a的分离。
[0446]
化合物1的形式a的xrpd图样和峰值罗列分别显示在图5(实验部分，顶部)和表2中。
[0447]
表2.观察到的化合物1的形式a的峰。
[0448][0449][0450]
确定了形式a的单晶结构(图4)。如下获得适用于形式a的x-射线衍射的单晶：将化合物1溶解在二甲基甲酰胺中，将溶液过滤到乙醇中，并将混合物在冰箱(4℃)中冷却3天的阶段以诱导形式a的结晶。晶系为单斜的，且空间群为c2/c。晶胞参数和计算体积为：α＝90
°
，β＝90.261(2)
°
，γ＝90
°
，
分子量为438.89g mol-1
，z＝8，产生1.450g cm-3
的计算密度。在表3中总结了晶体数据和晶体学数据收集参数的其它细节。不对称单元含有一个化合物1分子。将噻唑和乙醚旋转180
°
，在主要方向上精制到88％的占有率。化合物1形式a在主要方向上的原子置换椭圆体图如图4所示。将来自单晶数据的计算xrpd图样与图5中的实验图样进行对比。
[0451]
表3.形式a的晶体数据和数据收集参数
[0452][0453]
[0454][0455]
形式a的热分析图显示在图3a和图3b中。tga在直到207℃时未显示重量损失，与无水形式一致。由于开始于约207℃的分解，dsc曲线表现出放热。
[0456]
动态蒸汽吸附(dvs)等温线表明，形式a表现出低吸湿性(图6)。部分地根据参考文献中提出的概念，吸湿性可以描述为低、有限或显著(参见动态蒸汽吸收实验)。通过吸附/解吸循环的重量变化是可忽略的，为约0.3％，没有滞后。从dvs实验中回收的材料通过xrpd鉴定为与起始材料相同。
[0457]
形式b，亚稳定的去溶剂化物
[0458]
形式b是化合物1的亚稳定无水化物，其通过化合物1的多晶型形式c甲醇化物在暴露于80℃过夜后去溶剂化获得。根据形式c的热分析图，去溶剂化形式(形式b)表现出在约190℃开始的分解。在环境温度进行的溶剂介导的实验(参见实施例4)中，形式b被证明转化为形式a，证实形式b在该条件下相对于形式a是亚稳定的。
[0459]
化合物1的形式b的xrpd图样及其峰值罗列分别如图7和表4所示。形式b的xrpd图样被成功索引，并提供了通过试验性结晶晶胞参数对结晶形式的稳健描述和该图样代表单晶相的有力证据(图7)。该形式具有单斜晶胞，可能含有四个化合物1分子。结果，从索引结果计算的的式单位体积将与无水形式一致。
[0460]
表4.观察到的化合物1的形式b的峰.
[0461][0462]
[0463]
物质d，亚稳定无水化物
[0464]
化合物1的物质d被暂时鉴定为无水化物。物质d仅作为与形式a(和另外的未鉴定的峰)的混合物从失败的尝试中获得以通过旋转蒸发从dcm中分离无定形化合物1。尽管在环境储存7周后在xrpd衍射图中的另外的未鉴定峰不再明显，但物质d仍然存在(图8)。这意味着物质d在环境温度表现出一定的动力学稳定性。无论如何，在环境温度在溶剂介导的实验(参见实施例4)中，物质d被证实转化为形式a，证实物质d在该条件下相对于形式a是亚稳定的。
[0465]
物质d(作为与形式a的混合物)的热分析图显示在图9a和图9b中。tga在直到237℃时未显示重量损失，与无水形式的混合物一致。由于在接近174℃开始的分解，dsc表现出放热。
[0466]
形式e，亚稳定无水化物
[0467]
形式e是化合物1的无水化物，分解起点为201℃(图12a和图12b)。形式e相对于形式a是亚稳定的；通过在环境温度、55℃和77℃进行的相互转化浆化实验证实了相对热力学关联(参见实施例4)。最频繁地通过化合物1的各种盐在水中的歧化作用观察到形式e。通过缓慢冷却用无定形化合物1饱和的thf溶液，获得适用于单晶x-射线衍射的晶体。
[0468]
化合物1的形式e的xrpd图样和峰值罗列分别显示在图11(实验部分，顶部)和表5中。
[0469]
表5.观察到的化合物1的形式e的峰
[0470]
[0471][0472]
成功地确定了形式e的单晶结构(图10)。晶系为单斜的，且空间群为p21/n。晶胞参数和计算体积为：数和计算体积为：α＝90
°
，β＝101.5333(11)
°
，γ＝90
°
，分子量为438.89g mol-1
，z＝8，产生1.475g cm-3
的计算密度。在表6中总结了晶体数据和晶体学数据收集参数的其它细节。化合物1形式e的原子置换椭圆体图如图10所示。所示的不对称单元含有两个化合物1分子。将计算的粉末图样与图11中的实验图样进行对比。
[0473]
表6.形式e的晶体数据和数据收集参数
[0474][0475]
[0476]
形式e的热分析图显示在图12a和图12b中。tga直到约200℃没有显示重量损失，与无水形式一致。由于接近201℃开始的分解，dsc曲线表现出放热。
[0477]
水合形式
[0478]
形式f水合物
[0479]
形式f可能是化合物1的水合物。通过将化合物1的hcl盐在水中浆化，生成形式f(参见实施例2和表1)。证实该水合物在真空下在环境温度保持5天不变，但在暴露于100℃后脱水。热表征表明，在升高的温度脱水后立即发生分解。
[0480]
化合物1的hcl盐和游离碱形式f水合物的xrpd图样是相似的(图13)，从而提示，晶体结构也是相似的。水合物很可能源自cl-从结构中的置换。直接从游离碱中结晶出水合形式的多次尝试均未成功—即使接种量高达50重量％。相反，游离碱的凝胶会保留在高水活度的水性溶剂系统中，或在水活度为0.7及以下时最终结晶为形式a。因此，如果没有hcl盐作为中间体，则游离碱的水合物形成不太可能发生。
[0481]
化合物1的形式f的xrpd图样及其峰值罗列分别显示在图14和表7中。xrpd图样被成功索引，并提供了该图样代表单晶相的有力证据(图14)。该形式具有三斜晶胞，可能含有两个化合物1分子。结果，从索引结果计算出的的式单位体积与理论上可以容纳至多1mol/mol的水的水合物一致。
[0482]
表7.观察到的化合物1的形式f的峰.
[0483]
[0484][0485]
溶液1h nmr谱与化合物1的化学结构一致。可归因于残留有机溶剂的峰并不明显。尽管源自hcl盐，但离子色谱法定量可忽略的量的cl-，证实形式f是游离碱的结晶形式。
[0486]
形式f的热分析图提供于图15a和图15b中。tga显示直到135℃的初始3.2％重量损失和从135到187℃另外的0.8％损失。假设水是唯一的挥发物(残留有机溶剂在1h nmr谱中不明显，如上所述)，初始步骤中的重量损失相当于每摩尔化合物1约0.8摩尔水。dsc曲线表现出广泛的脱水吸热，在120℃以上立即导致放热。dsc放热提示，分解在脱水后立即发生。因此，将样品暴露于100℃几分钟会导致通过xrpd确定的结晶度损失。
[0487]
dvs等温线指示，形式f表现出有限的吸湿性(图16)。观察到从5-95％ rh的1.8％重量增加和在解吸后明显滞后的1.5％重量损失。根据xrpd，回收的dvs后样品仍然是形式f。
[0488]
溶剂化形式
[0489]
形式c甲醇化物
[0490]
形式c是从涉及甲醇的实验中观察到的甲醇化物。具体地，在n2下在环境温度将无定形化合物1在甲醇溶液中浆化30分钟。随后在60℃除去溶剂，导致形式c的分离(表1)。该溶剂化物在动力学上是稳定的，并证实在环境条件下保持9周不变。但是，在暴露于80℃过夜后，该甲醇化物将去溶剂化成形式b(参见形式b)
[0491]
化合物1的形式f的xrpd图样及其峰值罗列分别显示在图17和表8中。xrpd图样被成功索引，并提供了该图样代表单晶相的有力证据(图17)。该形式具有单斜晶胞，可能含有四个化合物1分子。结果，从索引结果计算的的式单位体积与在理论上可以容纳至多1mol/mol的甲醇的溶剂化物一致。
[0492]
表8.观察到的化合物1的形式c的峰
[0493][0494][0495]
形式c的热分析图提供于图18a和图18b中。tga显示了直到196℃的3.2％重量损失。假设meoh是唯一的挥发物，重量损失相当于0.5摩尔meoh/摩尔化合物1。在dsc中在60℃
之前的宽吸热是由于去溶剂化和向形式b的形式转化。由于去溶剂化形式的分解，放热表现出190℃的起点。
[0496]
实施例4:相对热力学稳定性
[0497]
进行相互转化实验以鉴定化合物1的热力学上最稳定的无水形式(表9)。相互转化或竞争性浆化实验是一种溶液介导的过程，其为较低溶解度(更稳定)的晶体提供了一条以牺牲更高溶解度的晶体形式为代价进行生长的途径。除了溶剂化物的形成或降解之外，从相互转化实验产生的更稳定的多晶型物与所用的溶剂无关，因为热力学更稳定的多晶型物具有更低的能量并因此具有更低的溶解度。溶剂的选择影响多晶型物转化的动力学，而不影响多晶型形式之间的热力学关系。
[0498]
表9.结晶形式之间的竞争性相互转化浆化实验
[0499][0500][0501][0502]
[0503]
在环境温度和升高的温度，将形式b、e、f和物质d的各种组合与形式a一起浆化(对于涉及形式e的实验)。使用了不同的溶剂系统，并且其包括各种水活度。生成饱和溶液，并然后将其添加到由大约等量的形式组成的混合物中。将混合物浆化特定的持续时间，并且收获固体并通过xrpd分析。
[0504]
不管使用的混合物如何，形式a在每个实验中占优势。这表明形式a在环境温度比形式b和物质d热力学上更稳定，以及在环境温度、55℃和77℃比形式e热力学上更稳定。
[0505]
结论
[0506]
基于化合物1的弱碱性pka值，选择较强的酸用于盐形成。用使用的所有八种强酸成功地分离出结晶物质，并且从据称的苯磺酸盐、hcl、甲磺酸酯、萘二磺酸盐、萘磺酸盐、硫酸盐和甲苯磺酸盐中分离出至少一种代表性的结晶性样品。
[0507]
化合物1的游离碱形式、形式a、b、物质d和形式e是无水形式；形式f是水合物；且形式c是甲醇化物。形式a无水化物表现出有限的吸湿性，在207℃开始分解，并且看起来相对于其它无水形式在热力学上最稳定。通过形式c甲醇化物在暴露于80℃过夜后去溶剂化，获得形式b亚稳定的去溶剂化物。最频繁地通过化合物1的各种盐在水中的歧化作用观察到形式e亚稳定无水化物。通过将hcl盐(即hcl形式a)在水中浆化而产生形式f水合物。不希望受理论的约束，该水合物可能源自cl-从晶体结构中的置换，如果没有hcl盐作为中间体，这种情况不太可能发生。该水合物被证实在真空下在环境温度保持5天不变，但在暴露于100℃后会脱水并伴随分解。从这些实验，确定化合物1的形式a与所研究的其它多晶型物相比具有更优的稳定性。
[0508]
实施例5:化合物1对老年受损害的大鼠的作用
[0509]
受试者
[0510]
从charles river laboratories(raleigh,nc)得到9个月龄的老年雄性long-evans大鼠，并将其圈养在约翰霍普金斯大学(the johns hopkins university)的动物饲养所中直到在24个月龄在水迷宫中进行背景行为评估。从同一来源获得的年幼大鼠被圈养在相同动物饲养所中，并被包括在6个月龄的背景评估中，但是没有被用于在径向臂迷宫任务中的药物试验。将所有大鼠都单独圈养在25℃，并维持在12小时光照/黑暗周期。除非另外指出，否则随意提供食物和水。在整个实验过程中检查大鼠的健康和无病原体状态，以及在处死时尸检。所有程序根据nih指南使用由约翰霍普金斯大学(the johns hopkins university)的机构动物护理和使用委员会批准的方案。
[0511]
背景行为评估
[0512]
在药物研究开始之前，在空间认知的标准化评估中筛选所有大鼠。该背景评估使用了如别处详细描述的非常确定的莫里斯水迷宫方案(gallagher等人,1993)。简而言之，将大鼠训练八天(每天三次试验)以定位一个隐蔽的逃逸平台，该平台在整个水迷宫训练过程中都保持在同一位置。每个第六次试验由探索试验(没有逃逸平台的自由游泳)组成，所述探索试验用于评估对逃逸平台的空间定位搜寻的发展。在这些探索试验过程中，从大鼠与逃逸平台的接近程度生成学习指数，并将其用于定义老年大鼠中的损害。学习指数是在探索试验期间获得的加权接近度评分的总和，低评分反映了在逃逸平台附近的搜寻，而高评分反映了远离平台的搜寻(gallagher等人,1993)。线索训练(看得见的逃逸平台)发生在训练的最后一天，以试验独立于空间学习的感觉运动和动机因素。具有受损空间记忆性能
the national academy of sciences usa,105,10601-10606)中描述的空间学习-活化方案相同。该任务要求大鼠在有空间线索存在下游到在固定位置的看得见的逃逸平台，进行8次训练试验，试验间隔为8分钟。在最后一次训练试验后1小时，大鼠在没有逃逸平台的情况下(自由游泳)接受了探索试验，以评估平台位置的记忆，如通过在目标位置搜寻所花费的时间所测量的。
[0522]
为了评估化合物1处理的急性和慢性效应，大鼠接受15-16天的药物注射，并在处理的第一天(急性效应)和最后一天(慢性效应)在水迷宫上进行评估。在水迷宫中不同的周围空间线索和逃逸位置用于初始和后续评估。使用腹膜内注射(ip)以1ml/kg的体积以10mg/kg施用化合物1。在水迷宫评估当天，在第一次训练试验前30-40分钟施用药物。用于递送化合物1的媒介物由10％ n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、45％peg-400、11.25％的2-羟基丙基-β-环糊精(hpcd)(在25％浓度)和33.75％的蒸馏水组成。
[0523]
结果证实，用10mg/kg剂量的化合物1处理的大鼠在莫里斯水迷宫的目标象限中花费更多时间(图21)。结果指示，化合物1改善了老年受损害的大鼠的认知。

技术特征：
1.具有结构的化合物的结晶形式，其中所述结晶形式是形式a。2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)包含至少一个选自3.0和21.0度2θ
±
0.2度2θ的峰。3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：9.1、10.7、13.8、22.0、23.1、23.9、24.4和27.1度2θ
±
0.2度2θ。4.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于基本上如在图5中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样。5.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于c2/c单晶x-射线衍射空间群。6.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝90.261(2)
°
，γ＝90
°
，7.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于基本上如在图3b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线。8.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于具有在约207℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。9.根据权利要求1所述的结晶形式，其特征在于以下中的两项或更多项：a.基本上如在图5中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；b.c2/c单晶x-射线衍射空间群；c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝90.261(2)
°
，γ＝90
°
，d.基本上如在图3b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和e.具有在约207℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。10.具有结构的化合物的结晶形式，其中所述结晶形式是形式b。
11.根据权利要求10所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)包含至少一个选自13.0和15.3度2θ
±
0.2度2θ的峰。12.根据权利要求10所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：7.0、9.3、10.2、10.4、12.5、13.6、14.0、22.0、23.0、23.6和27.3度2θ
±
0.2度2θ。13.根据权利要求10所述的结晶形式，其特征在于基本上如在图7中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样。14.根据权利要求10所述的结晶形式，其特征在于单斜单晶x-射线衍射晶胞。15.根据权利要求10所述的结晶形式，其特征在于约的单晶x-射线衍射式单位体积。16.根据权利要求10所述的结晶形式，其特征在于具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。17.根据权利要求10所述的结晶形式，其特征在于以下中的两项或更多项：a.基本上如在图7中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和d.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。18.具有结构的化合物的结晶形式，其中所述结晶形式是形式c。19.根据权利要求18所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)包含至少一个选自8.5和18.9度2θ
±
0.2度2θ的峰。20.根据权利要求18所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：7.1、9.4、10.3、12.3、12.5、14.2、20.7、22.1、23.2、23.7、24.0和26.4度2θ
±
0.2度2θ。21.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于基本上如在图17中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样。22.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于单斜单晶x-射线衍射晶胞。23.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于约的单晶x-射线衍射式单位体积。24.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于基本上如在图18b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线。25.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。26.根据权利要求18所述的结晶形式，其特征在于以下中的两项或更多项：
a.基本上如在图17中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；b.单斜单晶x-射线衍射晶胞；c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；d.基本上如在图18b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和e.具有在约190℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。27.具有结构的化合物的结晶形式，其中所述结晶形式是形式e。28.根据权利要求27所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)包含至少一个峰，所述峰选自由以下成员组成的集合：11.4、18.1和21.6度2θ
±
0.2度2θ。29.根据权利要求27所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：7.2、22.0、23.0、24.2、25.0和26.6度2θ
±
0.2度2θ。30.根据权利要求27所述的结晶形式，其特征在于基本上如在图11中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样。31.根据权利要求27所述的结晶形式，其特征在于p21/n单晶x-射线衍射空间群。32.根据权利要求27所述的结晶形式，其特征在于具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：胞：α＝90
°
，β＝101.5333(11)
°
，γ＝90
°
，33.根据权利要求27所述的结晶形式，其特征在于基本上如在图12b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线。34.根据权利要求27所述的结晶形式，其特征在于具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。35.根据权利要求27所述的结晶形式，其特征在于以下中的两项或更多项：a.基本上如在图11中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；b.p21/n单晶x-射线衍射空间群；c.具有以下参数的单晶x-射线衍射晶胞：射线衍射晶胞：α＝90
°
，β＝101.5333(11)
°
，γ＝90
°
，d.基本上如在图12b中所示的差示扫描量热法(dsc)曲线；和e.具有在约201℃的起点放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。36.具有结构
的化合物的结晶形式，其中所述结晶形式是形式f。37.根据权利要求36所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)包含至少一个峰，所述峰选自由以下成员组成的集合：9.9、11.9、17.3、19.4和25.7度2θ
±
0.2度2θ。38.根据权利要求36所述的结晶形式，其中所述结晶形式表现出的x-射线衍射图样(xrpd)进一步包含至少一个另外峰，所述另外峰选自由以下成员组成的集合：9.7、12.1、20.8、23.2、23.7、24.2、25.0和26.4度2θ
±
0.2度2θ。39.根据权利要求36所述的结晶形式，其特征在于基本上如在图13中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样。40.根据权利要求36所述的结晶形式，其特征在于三斜单晶x-射线衍射晶胞。41.根据权利要求36所述的结晶形式，其特征在于约的单晶x-射线衍射式单位体积。42.根据权利要求36所述的结晶形式，其特征在于具有在约120℃的放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。43.根据权利要求36所述的结晶形式，其特征在于以下中的两项或更多项：a.基本上如在图13中所示的x-射线粉末衍射(xrpd)图样；b.三斜单晶x-射线衍射晶胞；和c.约的单晶x-射线衍射式单位体积；和d.具有在约120℃的放热的差示扫描量热法(dsc)曲线。44.一种药物组合物，其包含如在权利要求1-43中的任一项中定义的化合物的结晶形式和药学上可接受的载体。45.一种药物组合，其包含：a.如在权利要求44中定义的第一药物组合物；和b.一种或多种另外的药物组合物，其包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自由以下成员组成的集合：抗精神病药、美金刚、sv2a抑制剂和achei、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。46.根据权利要求45所述的药物组合，其中所述一种或多种另外的药物组合物包含一种或多种治疗剂，所述治疗剂选自由以下成员组成的集合：a.sv2a抑制剂，其选自由以下成员组成的集合：左乙拉西坦、塞曲西坦和布瓦西坦、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药；b.抗精神病药，其选自由以下成员组成的集合：阿立哌唑、奥氮平和齐拉西酮、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药；c.美金刚、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药；和d.achei，其选自由以下成员组成的集合：多奈哌齐、加兰他敏、美斯的明和利凡斯的
明、或前述中的任一种的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物或前药。47.根据权利要求45或46中的任一项所述的药物组合，其中所述第一药物组合物和所述一种或多种另外的药物组合物中的至少一种是相同组合物或包装的组成部分。48.一种治疗与cns障碍相关的认知损害的方法，所述方法包含以下步骤：施用如在权利要求1-43中的任一项中定义的化合物的结晶形式、如在权利要求44中定义的药物组合物、或如在权利要求45-47中的任一项中定义的药物组合。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述cns障碍是年龄相关的认知损害。50.根据权利要求48所述的方法，其中所述cns障碍是轻度认知损害(mci)。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述cns障碍是遗忘性轻度认知损害(amci)。52.根据权利要求48所述的方法，其中所述cns障碍是痴呆。53.根据权利要求48所述的方法，其中所述cns障碍是阿尔茨海默氏病。54.根据权利要求48所述的方法，其中所述cns障碍是精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化(als)、创伤后应激障碍(ptsd)、精神发育迟滞、帕金森病(pd)、孤独症、强迫行为、物质成瘾、双相型障碍或与癌症疗法相关的障碍。55.一种在受试者中治疗脑癌的方法，所述方法包含以下步骤：施用如在权利要求1-43中定义的化合物的结晶形式、如在权利要求44中定义的药物组合物、或如在权利要求45-47中的任一项中定义的药物组合。56.一种在受试者中治疗与脑癌相关的认知损害的方法，所述方法包含以下步骤：施用根据权利要求1-43中的任一项所述的化合物的结晶形式、如在权利要求44中定义的药物组合物、或如在权利要求45-47中的任一项中定义的药物组合。57.一种在有此需要的患者中治疗帕金森病精神病的方法，所述方法包含以下步骤：施用如在权利要求1-43中的任一项中定义的化合物的结晶形式、如在权利要求44中定义的药物组合物、或如在权利要求45-47中的任一项中定义的药物组合。58.一种生产具有结构的化合物的无水结晶形式即形式a的方法，所述方法包含：a.将所述化合物溶解在二氯甲烷中以形成溶液；b.蒸发所述二氯甲烷以产生沉淀物；和c.回收所述沉淀物以提供所述化合物的无水结晶形式a。59.根据权利要求58所述的方法，其中在减压下蒸发所述二氯甲烷。60.根据权利要求58或59中的任一项所述的方法，其中在蒸发过程中将所述二氯甲烷加热至至少80℃。61.一种生产具有结构
的化合物的无水结晶形式即形式a的方法，所述方法包含：a.在第一温度将所述化合物溶解在第一溶剂中以产生溶液；b.将第二溶剂加入所述溶液以形成混合物；c.任选地将所述混合物冷却至第二温度；和d.回收得到的沉淀物以提供所述化合物的无水结晶形式即形式a。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述第一溶剂是二甲基甲酰胺或二氯甲烷。63.根据权利要求61或62中的任一项所述的方法，其中所述第一温度是环境温度。64.根据权利要求61-63中的任一项所述的方法，其中所述第二溶剂是乙醇或水。65.根据权利要求61-64中的任一项所述的方法，其中将所述混合物冷却至至少4℃。66.根据权利要求65所述的方法，其中将所述混合物维持在4℃或低于4℃至少1天。67.一种生产具有结构的化合物的甲醇化物结晶形式即形式c的方法，所述方法包含：a.将所述化合物组合在甲醇中以形成混合物；b.将所述混合物混合一段时间；c.任选地从所述混合物中蒸发所述甲醇；和d.回收所述沉淀物以提供所述化合物的甲醇化物结晶形式即形式c。68.根据权利要求67所述的方法，其中将所述混合物混合至少30分钟。69.根据权利要求67或68中的任一项所述的方法，其中将所述混合物混合至少1天。70.根据权利要求67-69中的任一项所述的方法，其中将所述混合物在氮气流下干燥。71.根据权利要求70所述的方法，其中将所述浆在环境温度下或在升高的温度下干燥。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述升高的温度是至少60℃。73.根据权利要求67-72中的任一项所述的方法，其中通过过滤回收所述沉淀物。74.一种生产具有结构的化合物的去溶剂化结晶形式即形式b的方法，所述方法包含：a.得到所述化合物的甲醇化物形式c；
b.将所述化合物加热一段时间以形成所述化合物的去溶剂化结晶形式即形式b。75.根据权利要求74所述的方法，其中将所述化合物的形式c加热至至少80℃。76.根据权利要求74或75中的任一项所述的方法，其中将所述化合物的形式c加热至少6小时。77.一种生产具有结构的化合物的一水合物结晶形式即形式f的方法，所述方法包含：a.得到所述化合物的盐酸盐；b.将所述化合物的盐酸盐加入到溶剂中以形成混合物；c.将所述混合物混合一段时间；d.回收所述沉淀物以提供所述化合物的一水合物结晶形式即形式f。78.根据权利要求77所述的方法，其中通过使所述化合物与盐酸反应而得到所述盐酸盐。79.根据权利要求77或78中的任一项所述的方法，其中所述溶剂是水。80.根据权利要求77-79中的任一项所述的方法，其中将所述混合物混合至少6天。81.根据权利要求77-80中的任一项所述的方法，其中通过过滤回收所述沉淀物。82.一种生产具有结构的化合物的无水结晶形式即形式e的方法，所述方法包含：a.将所述化合物在第一温度下溶解在四氢呋喃中以形成溶液；b.将所述第一温度调至第二温度以诱导沉淀；c.回收所述沉淀物以提供所述化合物的无水结晶形式即形式e。83.根据权利要求82所述的方法，其中所述第一溶液是饱和的。84.根据权利要求82或83中的任一项所述的方法，其中所述第一温度是环境温度。85.根据权利要求82-84中的任一项所述的方法，其中所述第二温度低于所述第一温度。86.根据权利要求82-85中的任一项所述的方法，其中通过过滤或通过倾析母液回收所述沉淀物。

技术总结
GABA


技术研发人员：D
受保护的技术使用者：艾吉因生物股份有限公司
技术研发日：2021.07.09
技术公布日：2023/7/22