苯并咪唑类化合物及其医药用途

1.本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及苯并咪唑类化合物及其医药用途。


背景技术：

2.近年来，免疫疗法的出现显示出改变癌症治疗方法的潜力。通过免疫检查点阻断释放抗肿瘤t细胞反应，在无法治疗的肿瘤中产生了显著的反应。扩大免疫治疗方法有效性的主要策略之一是要找到能够将免疫“冷”肿瘤转变到“热”肿瘤的方法，并因此克服局部免疫抑制机制，恢复机体的免疫监视功能。局部免疫刺激的一个策略是激活sting通路，这是一个关键的传感系统，它允许先天免疫系统对感染和肿瘤生长做出反应，协调免疫反应。
3.几十年前，外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶i(enpp1)被鉴定为具有核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶酶活性的ii型跨膜糖蛋白，对嘌呤能传递信号至关重要。最近，enpp1已成为一种重要的磷酸二酯酶，可降解sting的配体cgmp-amp(cgamp)。在细胞质中，环gmp-amp合成酶(cgas)与来自病原体或宿主受损细胞的dsdna结合，催化gtp和atp转化为环状gmp-amp(cgamp)。随后，2
’3’‑
cgamp激活sting，通过tank结合激酶1(tbk1)-干扰素调节因子(irf3)途径引发炎症反应，产生1型干扰素(ifn)和其他细胞因子。cgas
–
sting途径与enpp1之间的联系已经出现，即enpp1对cgamp的水解会减弱cgas
–
sting信号传导，从而减弱机体抗肿瘤免疫能力。
4.据报道，在enpp1基因敲除小鼠中表现出更长的cgamp半衰期，说明其t
1/2
在很大程度上取决于enpp1。另一方面，enpp1催化atp或gtp水解为amp或gmp，cd73将amp脱磷酸化为腺苷，过量腺苷会通过刺激g蛋白偶联的a
2a
和a
2b
腺苷受体关闭先天性和适应性免疫反应，从而导致促炎细胞因子的产生减少和抗炎细胞因子的合成增加，因此抑制enpp1后，可以减少腺苷生成，增强机体抗肿瘤免疫能力。
5.综上所述，开发高效且安全的enpp1抑制剂是十分有必要的。


技术实现要素：

6.本发明目的是提供一种结构新颖的化合物、或其可药用的盐。
7.本发明另一目的是提供一种药物组合物。
8.本发明另一目的是提供所述化合物、其可药用的盐的制备方法。
9.本发明最后一目的提供所述化合物、其可药用的盐的用途，特别是在制备预防和/或治疗enpp1功能紊乱相关疾病的药物中的用途。
10.本发明的第一方面，本发明第一方面，提供一种式(i)化合物、或其药学上可接受的盐或前药：
[0011][0012]
其中，
[0013]
x选自：n或c-r1；
[0014]
y选自：n或c-r2；
[0015]
z选自：n或c-r3；
[0016]
w选自：n或c-r4；
[0017]
r1选自：氢、卤素、氰基、c1～c6烷基或-orf；
[0018]
r2选自：氢、卤素、氰基、被0～4个rh取代的c1～c6烷基、-orf、-nrfrg、-c(o)rf、-co2rf、-c(o)nrfrg或-nrfc(o)rg；
[0019]
r3、r4各自独立地选自：氢、卤素、0～4个rh取代的c1～c6烷基、-orf、-nrfrg、-c(o)rf、-co2rf、-c(o)nrfrg或-nrfc(o)rg；
[0020]
或者，r3和r4与它们连接的原子环化形成0～4个ri取代的饱和或不饱和的4～6元碳环或杂环；
[0021]
l选自：c1～c6亚烷基、-nh-、-nrac(o)(ch2)
n-、-c(o)nrb(ch2)
n-；
[0022]
a选自：氢、取代的c5～c12芳基、取代的5-12元杂芳基；其中，所述取代是指被1-4个rn取代；各rn独立地选自：氢、卤素、氰基、0～4个rh取代的c1～c6烷基、-orf、-nrfrg、-c(o)rf、-co2rf、-c(o)nrfrg、-nrfc(o)rg；
[0023]rt
选自：-(ch2)
n-rs、-(ch2)
n-o-(ch2)
mrs
或-(ch2)
n-n-(ch2)
mrs
；
[0024]rs
选自：取代的c5～c12芳基、取代的5-12元杂芳基、取代的5-12元杂环基；其中，所述取代是指被1-4个r
l
取代；
[0025]
各r
l
独立地选自：氢、c1～c6烷基、卤素、氰基、卤素取代的c1～c6烷基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’、-nr
f’c(o)r
g’、-(ch2)
m’p(＝o)(or
j’)2、-(ch2)
m’p(＝o)(nhr
j’)2、-(ch2)
m’p(or
j’)2、-(ch2)
m’b(or
j’)2、-(ch2)
m’so2nr
f’r
g’、-(ch2)
m’nhso2r
f’、-(ch2)
m’nh2so2nr
f’r
g’；或者在-(ch2)
m’p(＝o)(or
j’)2中两个or
j’与它们连接的p原子共同形成0～4个rm取代的饱和或不饱和的4～6元杂环；
[0026]
m、m’和n分别独立地为0、1、2、3、4、5或6；
[0027]
rf、rg、r
f’和r
g’各自独立地选自：氢、0～4个rh取代的c1～c6烷基、0～4个rh取代的c2～c6炔基、0～4个rh取代的c2～c6烯基、0～4个ri取代的3～6元环烷基或0～4个ri取代的3～6元杂环烷基；
[0028]rj’各自独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、-(ch2)m”‑
co2r
k’、-(ch2)m”‑
ocor
k’；m”分别独立地为1、2、3、4、5或6；
[0029]
rh选自：卤素、-orj、-nr
jrk
、-c(o)rj、-co2rk、-c(o)nr
jrk
、-nrjc(o)rk、0～4个ri取代的3～6元环烷基或0～4个ri取代的3～6元杂环烷基；
[0030]ri
选自：卤素、羟基、氨基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷氨基、卤素取代的c1～c6烷基或氰基；
[0031]rm
选自：卤素、羟基、氨基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷氨基、卤素取代的c1～c6烷基或氰基、苯基、5-6元杂芳基、卤素取代的苯基、c1～c6烷基取代的苯基、卤素取代的5-6元杂芳基、c1～c6烷基取代的5-6元杂芳基；
[0032]
ra、rb、rj、rk和r
k’各自独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基或卤代c1～c6烷基。
[0033]
在另一优选例中，各rn独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基或卤代c1～c6烷基。
[0034]
在另一优选例中，为其中，环b为饱和或不饱和的4～6元碳环或杂环(如呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、环己基等)，p为0、1、2、3或4；ri和r
t
的定义如上所述。
[0035]
在另一优选例中，为p、r1、r2、ri和r
t
的定义如上所述。
[0036]
在另一优选例中，为其中，r1、r2、r3、r4和r
t
的定义如上所述。
[0037]
在另一优选例中，rs选自：取代的c5～c6芳基、取代的5～6元杂芳基、取代的[5+6]芳基、取代的[5+6]杂芳基、取代的6-7元杂环或取代的螺环；其中，所述取代是指被1-4个r
l
取代；r
l
的定义如上所述。
[0038]
在另一优选例中，取代的6-7元杂环或取代的螺环为取代的6-7元单环杂环或取代的8-11元双环螺环，更优选地为取代的6-7元单环杂环或取代的9-10元双环螺环，更优选地为ru和rv的定义同r
l
。
[0039]
在另一优选例中，a选自：氢、取代的c5～c6芳基、取代的5～6元杂芳基、取代的[5+6]芳基、取代的[5+6]杂芳基；优选地，a选自取代的下组基团：苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、所述取代是指被1-4个rn取代；rn的定义如上所述。
[0040]
在另一优选例中，a选自：氢、在另一优选例中，a选自：氢、
[0041]
r5和r6的定义同rn。
[0042]
在另一优选例中，rs选自：选自：优选地为优选地为其中，ru、rv和rw的定义同r
l
。
[0043]
在另一优选例中，所述化合物具有(ii)所示的结构：
[0044][0045]
其中，
[0046]
r1为氢；
[0047]
r2选自：氢、卤素、氰基、0～4个rh取代的c1～c6烷基、-orf、-nrfrg、-c(o)rf、-co2rf、-c(o)nrfrg或-nrfc(o)rg；
[0048]
r3和r4各自独立地选自：氢、卤素、0～4个rh取代的c1～c6烷基、-orf、-nrfrg、-c(o)rf、-co2rf、-c(o)nrfrg或-nrfc(o)rg；
[0049]
或者，r3和r4与它们连接的原子环化形成0～4个ri取代的饱和或不饱和的4～6元碳环或杂环；
[0050]
l选自：-nh-、-nrac(o)(ch2)
n-或-c(o)nrb(ch2)
n-；
[0051]
a选自：氢、
[0052]
r5和r6各自独立地选自：氢、卤素、氰基、0～4个rh取代的c1～c6烷基、-orf、-nrfrg、-c(o)rf、-co2rf、-c(o)nrfrg或-nrfc(o)rg；
[0053]rt
选自：-(ch2)
n-rs、-(ch2)
n-o-(ch2)
mrs
或-(ch2)
n-n-(ch2)
mrs
；
[0054]rs
选自：取代的选自：取代的
[0055]ru
选自：-(ch2)
m’op(or
j’)2、-(ch2)
m’p(＝o)(nhr
j’)2、-(ch2)
m’p(or
j’)2、-(ch2)
m’b(or
j’)2、-(ch2)
m’so2nr
f’r
g’、-(ch2)
m’nhso2r
f’或-(ch2)
m’nh2so2nr
f’r
g’；
[0056]rv
选自：氢、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氰基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’或-nr
f’c(o)r
g’；
[0057]rw
选自：氢、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氰基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’或-nr
f’c(o)r
g’；
[0058]
m、m’和n分别独立地为0、1、2、3、4、5或6；
[0059]
rf、rg、r
f’和r
g’各自独立地选自：氢、0～4个rh取代的c1～c6烷基、0～4个rh取代的c2～c6炔基、0～4个rh取代的c2～c6烯基、被0～4个ri取代的3～6元环烷基、0～4个ri取代的3～6元杂环烷基；
[0060]rj’各自独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、-(ch2)m”‑
co2r
k’、-(ch2)
m”‑
ocor
k’；m”分别独立地为1、2、3、4、5或6；
[0061]
rh选自：卤素、-orj、-nr
jrk
、-c(o)rj、-co2rk、-c(o)nr
jrk
、-nrjc(o)rk、被0～4个ri取代的3～6元环烷基或被0～4个ri取代的3～6元杂环烷基；
[0062]ri
选自：卤素、羟基、氨基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷氨基、卤素取代的c1～c6烷基、氰基；
[0063]
ra、rb、rj、rk和r
k’各自独立地选自：氢或c1～c6烷基。
[0064]
在另一优选例中，r1为氢；
[0065]
r2选自：氢、氰基、-orf、-nrfrg、-c(o)rf、-co2rf、-c(o)nrfrg或-nrfc(o)rg；
[0066]
r3和r4各自独立地选自：氢、卤素、0～4个rh取代的c1～c6烷基、-orf或-c(o)rf、-co2rf；
[0067]
或者，r3和r4与它们连接的原子环化形成0～4个ri取代的饱和或不饱和的4～6元碳环或杂环；
[0068]
l选自：-nh-、-nrac(o)(ch2)
n-或-c(o)nrb(ch2)
n-；
[0069]
a选自：氢、
[0070]
r5和r6各自独立地选自：氢、卤素、氰基、0～4个rh取代的c1～c6烷基、-orf、-nrfrg、-c(o)rf、-co2rf、-c(o)nrfrg或-nrfc(o)rg；
[0071]rt
选自：-(ch2)
n-rs、-(ch2)
n-o-(ch2)
mrs
或-(ch2)
n-n-(ch2)
mrs
；
[0072]rs
选自：
[0073]ru
选自：-(ch2)
m’op(or
j’)2、-(ch2)
m’p(＝o)(nhr
j’)2、-(ch2)
m’p(or
j’)2、-(ch2)
m’b(or
j’)2、-(ch2)
m’so2nr
f’r
g’；
[0074]rv
选自：氢、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氰基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’或-nr
f’c(o)r
g’；
[0075]rw
选自：氢、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氰基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’或-nr
f’c(o)r
g’；
[0076]
m、m’和n分别独立地为0、1、2、3、4、5或6；
[0077]
rf、rg、r
f’和r
g’各自独立地选自：氢、0～4个rh取代的c1～c6烷基、0～4个rh取代的c2～c6炔基、0～4个rh取代的c2～c6烯基、0～4个ri取代的3～6元环烷基、0～4个ri取代的3～6元杂环烷基；
[0078]rj’各自独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、-(ch2)m”‑
co2r
k’、-(ch2)
m”‑
ocor
k’；m”分别独立地为1、2、3、4、5或6；
[0079]
rh选自：卤素、-orj、-nr
jrk
、-c(o)rj、-co2rk、-c(o)nr
jrk
、-nrjc(o)rk、0～4个ri取代的3～6元环烷基、0～4个ri取代的3～6元杂环烷基；
[0080]ri
选自：c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基；
[0081]
ra、rb、rj、rk和r
k’各自独立地选自：氢或c1～c6烷基。
[0082]
在另一优选例中，r1为氢。
[0083]
在另一优选例中，各r
l
独立地选自：氢、c1～c6烷基、卤素、氰基、卤素取代的c1～c6烷基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’、-nr
f’c(o)r
g’、-(ch2)
m’p(＝o)(or
j’)2、-(ch2)
m’p(＝o)(nhr
j’)2、-(ch2)
m’p(or
j’)2、-(ch2)
m’b(or
j’)2或-(ch2)
m’so2nr
f’r
g’；m’、m”、r
f’、r
g’和r
j’的定义如上所述，优选地各r
l
独立地选自：-b(oh)2、p(＝o)(oh)2、p(＝o)(och2ch3)2、p(＝o)(och2cf3)2、p(＝o)(och2cooch3)2、p(＝o)(och2cooch2ch3)2、p(＝o)(och2cooch2ch2ch3)2、p(＝o)(och2cooc(ch3)3)2、p(＝o)(och2ococh3)2、p(＝o)(och2ococh2ch3)2、p(＝o)(och2ococh2ch2ch3)2、p(＝o)(och2ococ(ch3)3)2、p(＝o)(nhch2cooch3)2、p(＝o)(nhch2cooch2ch3)2、p(＝o)(nhch2cooch2ch2ch3)2、so2nh2。
[0084]
在另一优选例中，l选自：-nh-或-nhc(o)-。
[0085]
在另一优选例中，选自：nh2、、
[0086]
在另一优选例中，r1为氢或c1～c6烷基。
[0087]
在另一优选例中，r2选自：氢、卤素、氰基、-co2rf、-c(o)nrfrg；更优选地，r2选自：氢、卤素、氰基、-co2c1～c6烷基、-c(o)nh2。
[0088]
在另一优选例中，r3和r4各自独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基、-orf、-nrfrg；更优选地，r3选自氢、卤素或c1～c6烷基；r4选自：氢、卤素、c1～c6烷基、-oc1～c6烷基。
[0089]
在另一优选例中，所述化合物的前药具有式iii所示的结构
[0090][0091]
式中，
[0092]
e选自：o或nh；
[0093]rx
和ry各自独立地选自：-(ch2)
m”‑
co2r
k’、-(ch2)
m”‑
ocor
k’、c1～c6烷基或卤代c1～c6烷基；或者-er
x
和-ery与它们连接的p原子共同形成0～4个rm取代的饱和或不饱和的4～6元杂环；
[0094]
m”、x、y、z、w、rm、r
k’、l和a的定义如上所述。
[0095]
在另一优选例中，-er
x
和-ery与它们连接的p原子共同形成0～4个rm取代rm选自：卤素、羟基、氨基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷氨基、卤素取代的c1～c6烷基或氰基、苯基、5-6元杂芳基、卤素取代的苯基(如氯苯)、c1～c6烷基取代的苯基、卤素取代的5-6元杂芳基、c1～c6烷基取代的5-6元杂芳基。
[0096]
在另一优选例中，x、y、z、w、r1、r2、r3、r4、r
t
、r
x
、ry、l和a为实施例中各具体化合物所对应基团。
[0097]
在另一优选例中，所述化合物选自以下化合物：
[0098]
[0099]
[0100][0101]
本发明第二方面，提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。
[0102]
本发明第三方面，提供一种第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前
药或第二方面所述的药物组合物在制备免疫佐剂或抑制enpp1药物中的用途。
[0103]
本发明第四方面，提供一种第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药或第二所述的药物组合物在制备治疗与enpp1活性相关的疾病的药物中的用途，所述与enpp1活性相关的疾病是与炎性、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
[0104]
本发明第五方面，提供一种治疗与enpp1活性相关的疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的第一方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药或第二方面所述的药物组合物。
[0105]
在另一优选例中，本发明化合物可以制备成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。
[0106]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0107]
本发明人经过广泛而深入的研究，设计开发了一种结构新颖的化合物，并且实验结果表明，本发明化合物对enpp1具有较好的抑制作用，能够用于制备治疗与抑制enpp1或与enpp1活性相关的疾病的药物。在此基础上完成了本发明。
[0108]
术语
[0109]
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
[0110]
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och
2-。
[0111]
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定的碳原子数的直链或支链烃基(即，c1-c6是指包含1、2、3、4、5或6个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基及其类似烷基。本技术中，烷基还意在包含取代烷基，即烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。
[0112]
术语“烯基”表示含一个或多个双键且通常长度为2至20个碳原子(或c2-c8)的直链或支链的烃基。例如，本发明中，“c2-c6烯基”含有2、3、4、5或6个碳原子的烯基，“c3-c6烯基”。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。本发明中，烯基包括取代的烯基。
[0113]
术语“炔基”表示含一个或多个三键且通常长度为2至20个碳原子(或c2-c8)的直链或支链的烃基。本发明中，“c2-c6炔基”是指具有2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基或类似基团。本发明中，炔基还包括取代炔基，取代基可以为卤代、羟基、氰基、硝基等。
[0114]
术语"烷氨基"指通过氨基连接于分子的其余部分的烷基，本发明中，“c1～c6烷氨基”具有式c1～c6烷基-nh-。
[0115]
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如-ch2ch2ch2ch
2-。烷基(或亚烷基)通常具有1-24个碳原子，其中本发明优选具有3个或更少碳原
子的那些基团(如c1～c3亚烷基)。类似地，“亚烯基”或“亚炔基”分别指具有双键或三键的不饱和形式的“亚烷基”。“亚烯基”或“亚炔基”的实例包括但不限于：亚乙烯基、亚丙烯基、的实例包括但不限于：亚乙烯基、亚丙烯基、等。
[0116]
本发明中，“c1-c6烷氧基(c1-c6烷基-o-)”是指具有1至6个碳原子的直链或支链或环状烷氧基(如c3-c6环烷氧基)，代表性的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为c1-c3烷氧基。
[0117]
术语“环烷基”是指包括饱和单环或双环(如，稠合双环或螺双环)或多环的环状烷基。本发明中，“3～6元环烷基”指包括3、4、5、6个碳原子的环状烷基。本发明的代表性的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。应理解，取代或未取代的环烷基，例如支化环烷基(如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)，均包括在“环烷基”的定义中。
[0118]
术语“杂环烷基”是指是指含有一至五个选自n、o和s的杂原子的环烷基，其中氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季铵化。杂环烷基可以是单环、双环或多环体系。本发明中，“3～6元杂环烷基”是指c3～6环烷基中的1或2个环c原子被选自n、o和s的杂原子取代的基团，杂环烷基的例子包括但不限于：吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧戊环、苯邻二甲酰亚胺、哌啶、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-s-氧化物、硫代吗啉-s,s-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。杂环烷基可以经环碳或杂原子连接于分子的其余部分。
[0119]
术语“杂环基”是指具有选自n、s和o的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。杂环基优选3-10元杂环基，更优选5-8元，更优选地为4-6元杂环基，更优选地为5-6元杂环基。杂环基的实例包括但不限于：氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基、杂环基或环烷基环上(如形成[5+5]、[6+5]或[6+6]稠合环系等)，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
[0120]
本发明中，术语“芳基”是指在环上不含杂原子的芳香族环基，所述芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。如苯基(即c6芳基或六元芳基)、萘基(即c10芳基或[6+6]芳基)等，其中六元芳基还意在包含六元芳基并5-6元环烷基和六元芳基并5-6元杂环基。术语“[5+6]芳基”是指稠合的6、5双环体系。芳基优选为c6-c12芳基，更优选地为c6-c10芳基。芳基的实例包括苯基、萘基。芳基可以是任选取代的或未取代的。
[0121]
术语“杂芳基”指具有1-3个原子为选自下组n、s和o的杂原子的环状芳香基，其可以是单环，也可以是稠环形式。本发明中，杂芳基优选地为5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。术语“[5+6]杂芳基”是指稠合的6、5双环体系，如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基等。
[0122]
本发明中“碳环或杂环”单独或作为其他基团的一部分是指单环的或双环的饱和的、部分饱和的或芳族的碳环(例如，如上所述的环烷基、环烯基、苯基等)，或者单环的或双
环的的饱和的、部分饱和的或芳族的杂环(例如，如上所述的杂烷基、杂环基、杂芳基等)，其中，4～6元碳环或杂环是指包含4-6个环原子的碳环或杂环，优选地为5-6元碳环或杂环。碳环或杂环的实例包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基、环己二烯基、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
[0123]
在本发明中，“氨基”是指具有-n(r)(r')结构，r和r'可以独立的代表氢、烷基或取代的烷基、环烷基或取代的环烷基、芳基或取代的芳基、杂环或取代的杂环，如上文所定义。r和r'在二烷基胺片段中可以相同或不同。
[0124]
在本发明中，上述的烷基、烷氧基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、烯基、炔基、杂环基、碳环基等中各基团可以是取代的或未取代的。
[0125]
除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。
[0126]
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢、氘、卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含cl3的烷基)、氰基、硝基、氧代(如＝o)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、炔基、杂环、芳环、ora、sra、s(＝o)re、s(＝o)2re、p(＝o)2re、s(＝o)2ore，p(＝o)2ore、nrbrc、nrbs(＝o)2re、nrbp(＝o)2re、s(＝o)2nrbrc、p(＝o)2nrbrc、c(＝o)ord、c(＝o)ra、c(＝o)nrbrc、oc(＝o)ra、oc(＝o)nrbrc、nrbc(＝o)ore、nrdc(＝o)nrbrc、nrds(＝o)2nrbrc、nrdp(＝o)2nrbrc、nrbc(＝o)ra、或nrbp(＝o)2re，其中，ra可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、炔基、碳环或杂环，rb、rc和rd可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、碳环或杂环，或者rb和rc与n原子一起可以形成杂环；re可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、碳环或杂环可以任选取代。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-cooh)、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基、3-12元杂环基、芳基、杂芳基、c1-c8醛基、c2-c10酰基、c2-c10酯基、胺基、c1-c6烷氧基、c1-c10磺酰基、及c1-c6脲基等。
[0127]
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
[0128]
术语“羟基”指-oh。
[0129]
本发明中的-c(o)nrarb、-c(o)or、-c(o)r、-nrc(o)r的-c(o)-表示由碳和氧两种原子通过双键链接而成的羰基(-c＝o-)。
[0130]
活性成分
[0131]
如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式(i)化合物、或其药学上可接受的盐或前药。
[0132]
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含e-和z-几何异构体。
[0133]“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
[0134]
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(r)-或(s)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
[0135]
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见gerald g
ü
bitz and martin g.schmid(eds.),chiral separations,methods and protocols,methods in molecular biology,vol.243,2004；a.m.stalcup,chiral separations,annu.rev.anal.chem.3:341-63,2010；fumiss et al.(eds.),vogel’s encyclopedia of practical organic chemistry 5.sup.th ed.,longman scientific and technical ltd.,essex,1991,809-816；heller,acc.chem.res.1990,23,128。
[0136]
药学上可接受的盐
[0137]
术语“药物上可接受的盐”是指具有类似于母体化合物的功效且在生物学上或其他方面(例如，对受试者既无毒也无害)可接受的盐(包括两性离子等内盐)。因此，本发明的实施例提供了本发明化合物的药学上可接受盐。此处所用术语“盐”表示以下任何由无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及由无机和/或有机碱形成的碱式盐。本发明化合物的盐可以由本领域普通技术人员已知的方法形成，例如，通过将本发明化合物与一定量的酸或碱(例如等当量的酸或碱)，在一种介质(例如，这种介质可以使得盐在其中沉淀；或者以水为介质，然后冻干。)中反应获得。
[0138]
示例性酸式盐包括乙酸酯、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐(“甲磺酸盐”)、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐，琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。合适的酸式盐可通过将化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸)的溶液混合而制得。此外，适用于形成药用盐的酸还选自以下参考文献：
①
p.stahl et al,camille g(eds.)handbook of pharmaceutical salts.properties,selection and use.(2002)；
②
zurich,wiley-vch.s.berge el al,journal of pharmaceutical sciences(1977)66(1),1-19；
③
p.gould,international j.of pharmaceutics(1986)33,201-217；
④
anderson el al,the practice of medicinal chemistry(1996),academic press,new york；
⑤
the orange book (food&drug administration,washing,d.c.on their website).
[0139]
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)、含有机碱(例如有机胺)的盐(例如二环己胺)、叔丁胺、胆碱和含氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸)的盐等。碱性含氮基团可与诸如低烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化
物)和其他等形成季铵盐。携带酸性基团的化合物可与适当的药学上可接受的盐混合制备碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)和由适当的有机配体(例如季铵盐)形成的盐。此外，在存在羧基或羟基的情况下，药学上可接受的酯可用于改善化合物的溶解度或水解特性。
[0140]
所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且为了本发明的目的，所有酸式盐和碱式盐都被认为等同于本发明的相应的母化合物。
[0141]
此外，当本发明化合物同时含有碱性基团(例如但不限于一级、二级、三级脂肪胺或环胺、芳香胺或杂芳基胺、吡啶或咪唑)和酸性基团(例如但不限于四唑或羧酸)时，可形成的两性离子(“内盐”)也包含在本发明专利的术语“盐”中。本发明的某些化合物可能以两性离子形式存在，在同一化合物中具有阴离子和阳离子中心，并且具有净中性电荷，这种两性离子也包含在本发明中。
[0142]
药物组合物和施用方法
[0143]
由于本发明化合物具有优异的enpp1酶的抑制活性，因此本发明化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)enpp1酶相关疾病例如，炎性疾病(寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎)、自身免疫性疾病、感染性疾病(如乙肝病毒，人乳头瘤病毒，鼻咽癌相关eb病毒、单纯疱疹病毒)、癌症(如结肠癌、乳腺癌、肺癌、黑素瘤、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌、脑癌等癌症)、癌前期综合征相关的疾病。
[0144]
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
[0145]“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
[0146]
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
[0147]
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡
醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0148]
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
[0149]
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
[0150]
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
[0151]
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
[0152]
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
[0153]
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如sting激动剂)联合给药。
[0154]
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如sting激动剂)。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗sting激酶的活性或表达量相关的疾病。
[0155]
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0156]
化合物的制备方法
[0157]
以下方案中描述了制备式i所示化合物的方法。在某些情况下，可以改变执行反应方案的步骤的顺序，以促进反应或避免不需要的副反应产物。本发明的化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
[0158]
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于greene,t.w.与p.g.m.wuts,protective groups in organi synthesis,(1999),4th ed.,wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
[0159]
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃-150℃，优选10℃-100℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
[0160]
优选地，所述式i化合物具有式vi所示的结构，其可通过如下方法制备：
[0161][0162]
其中，以上n、a、b＝ru、r1、r2、r3、r4、ru、rv和rw的定义如上所述；
[0163]
s1)在有机溶剂(如正丁醇)中，碱(如碳酸钾、三乙胺)存在下，化合物i与化合物i'反应，得到化合物ii；
[0164]
s2)在有机溶剂中，化合物ii与还原剂(如连二亚硫酸钠)发生还原反应，得到化合物iii；
[0165]
s3)在有机溶剂中，化合物iii与氰化物(如溴化氰)反应，得到化合物iv；
[0166]
s4)在有机溶剂中，化合物iv在缩合剂(如edci和hobt)存在下与羧酸反应，得到化合物v；
[0167]
s5)在有机溶剂中，化合物v经正丁基锂、硼酸三异丙酯处理，或经三甲基溴硅烷处理，或经三氯氧磷处理后得到化合物vi。
[0168]
本发明的主要优点在于：
[0169]
1.本发明的化合物结构新颖且具有优异的enpp1酶抑制作用；
[0170]
2.本发明的化合物作为enpp1抑制剂，能有效减少cgamp的降解，进而促进i型干扰素的分泌；
[0171]
3.本发明化合物为临床上筛选和/或制备与enpp1活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。
[0172]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0173]
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0174]
实施例
3-硝基苯甲腈(1-3)黄色固体1.1克，收率58％。esi-ms(m/z):346.0[m+h]
+
.
[0187]
步骤
④
：3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)苯甲腈(1-4)
[0188][0189]
将1.8克1-3、6.3克连二亚硫酸钠、4毫升氨水和20毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)苯甲腈(1-4)白色固体1克，收率60％。esi-ms(m/z):316.1[m+h]
+
.
[0190]
步骤
⑤
：2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(1-5)
[0191][0192]
将100毫克1-4和40毫克溴化氰溶于2毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(1-5)白色固体95毫克，收率88％。esi-ms(m/z):341.1[m+h]
+
.
[0193]
步骤
⑥
：n-(1-(4-溴苯乙基)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(1-6)
[0194][0195]
将100毫克1-5、52毫克化合物1-2、91毫克edci、13.5毫克hobt、59毫克三乙胺和2毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得n-(1-(4-溴苯乙基)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(1-6)白色固体102毫克，收率72.9％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.90(s,1h),7.78(s,1h),7.70
–
7.55(m,2h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),7.19(d,j＝8.2hz,2h),6.66(s,1h),4.60(q,j＝7.1hz,2h),4.44(t,j＝7.2hz,2h),3.07(t,j＝7.1hz,2h),2.20(s,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h).
[0196]
步骤
⑦
：(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
1)
[0197][0198]
氮气保护下，将100毫克化合物1-6溶于2毫升四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，加入409毫克正丁基锂，在-78℃下搅拌1小时后，加入157毫克硼酸三异丙酯，室温搅拌1小时后，加入3m hcl淬灭。以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
1)淡黄色固体25毫克，收率26.9％。esi-ms(m/z):443.10[m+h]
+
.
[0199]
实施例2(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
2)
[0200][0201]
步骤
①
：4-((4-溴代苄基)氨基)-3-硝基苯甲腈(2-1)
[0202][0203]
1克4-氯-3-硝基苯甲腈、2克4-溴苄胺、1.5克碳酸钾和1毫克三乙胺溶于4毫升正丁醇，在100℃下搅拌2小时。反应液加水，析出固体，抽滤得4-((4-溴代苄基)氨基)-3-硝基苯甲腈(2-1)黄色固体1.5克，收率82.4％。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),8.56(d,j＝2.0hz,1h),7.59(ddd,j＝9.0,2.0,0.7hz,1h),7.56
–
7.52(m,2h),7.25
–
7.21(m,2h),6.85(d,j＝9.0hz,1h),4.58(d,j＝5.7hz,2h).
[0204]
步骤
②
：3-氨基-4-((4-溴代苄基)氨基)苯甲腈(2-2)
[0205][0206]
将1.8克2-1、6.6克连二亚硫酸钠、4毫升氨水和20毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析，得3-氨基-4-((4-溴代
苄基)氨基)苯甲腈(2-2)白色固体1.1克，收率67.1％。esi-ms(m/z):302.0[m+h]
+
.
[0207]
步骤
③
：2-氨基-1-(4-溴代苄基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(2-3)
[0208][0209]
将1.2克2-2和504毫克溴化氰溶于10毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析，得2-氨基-1-(4-溴代苄基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(2-3)白色固体1.1克，收率84.6％。esi-ms(m/z):327.1[m+h]
+
.
[0210]
步骤
④
：n-(1-(4-溴代苄基)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(2-4)
[0211][0212]
将750毫克2-3、424毫克化合物1-2、710毫克edci、105毫克hobt、611微升三乙胺和4毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析，得n-(1-(4-溴代苄基)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(2-4)白色固体610毫克，收率57.4％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.03(s,1h),7.83(s,1h),7.71
–
7.62(m,2h),7.58
–
7.51(m,2h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),6.71(s,1h),5.45(s,2h),4.57(q,j＝7.1hz,2h),2.17(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).
[0213]
步骤
⑤
：(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
2)
[0214][0215]
氮气保护下,将200毫克化合物2-4溶于2毫升四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，加入1毫升正丁基锂，在-78℃下搅拌1小时后，加入398毫克硼酸三异丙酯，室温搅拌1小时后，加入3m hcl淬灭。以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪
唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
2)淡黄色固体42毫克，收率22.7％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.24
–
7.68(m,6h),7.42(dd,j＝53.4,8.1hz,3h),6.69(s,1h),5.48(s,2h),2.19(d,j＝12.9hz,3h),1.32(q,j＝7.6hz,3h).
[0216]
实施例3(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
3)
[0217][0218]
步骤
①
：4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(3-1)
[0219][0220]
2克3-甲氧基-4-羟基苯甲腈溶于20毫升乙酸，冰浴下缓慢加入714微升硝酸，滴加完毕移去冰浴，室温搅拌1小时。反应液加水，以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(3-1)黄色固体1.5克，收率56.7％。esi-ms(m/z):193.0[m-h]-.
[0221]
步骤
②
：4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(3-2)
[0222][0223]
1克3-1溶于10毫升n,n-二甲基甲酰胺，冰浴下缓慢加入1.1毫升草酰氯，滴加完毕移去冰浴，80℃搅拌1小时。反应液加水，以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(3-2)淡黄色固体0.71克，收率64.8％。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.13
–
11.10(m,1h),8.10(d,j＝1.9hz,1h),7.30(d,j＝1.9hz,1h),4.02(s,3h).
[0224]
步骤
③
：4-((4-溴苯乙基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(3-3)
[0225]
[0226]
1克3-2、1.9克4-溴苯乙胺、1.3克碳酸钾和1毫升三乙胺溶于4毫升正丁醇，在100℃下搅拌2小时。反应液加水，析出固体，抽滤得4-((4-溴苯乙基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(3-3)黄色固体1.2克，收率67.8％。esi-ms(m/z):376.1[m+h]
+
.
[0227]
步骤
④
：3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲腈(3-4)
[0228][0229]
将1克3-3、3.2克连二亚硫酸钠、2毫升氨水和10毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析，得3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲腈(3-4)白色固体740毫克，收率80.4％。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.47
–
7.41(m,2h),7.15
–
7.09(m,2h),6.65(d,j＝1.7hz,1h),6.57(d,j＝1.7hz,1h),3.78(s,5h),3.26(t,j＝6.9hz,2h),2.77(t,j＝6.9hz,2h).
[0230]
步骤
⑤
：2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(3-5)
[0231][0232]
将220毫克3-4和74毫克溴化氰溶于2毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(3-5)白色固体206毫克，收率87.3％。esi-ms(m/z):371.1[m+h]
+
.
[0233]
步骤
⑥
：n-(1-(4-溴苯乙基)-5-氰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(3-6)
[0234][0235]
将1.18克3-5、588毫克化合物1-2、1.48克edci、147毫克hobt、846微升三乙胺和10毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得n-(1-(4-溴苯乙基)-5-氰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(3-6)白色固体920毫克，收率57％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.92(s,1h),7.48(d,j＝1.3hz,1h),7.46
–
7.40(m,2h),7.33(d,j＝1.4hz,1h),7.16
–
7.08(m,2h),6.63(s,1h),4.63
–
4.46(m,4h),3.95(s,3h),3.01(t,j＝7.3hz,2h),2.20(s,
3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h).
[0236]
步骤
⑦
：(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
3)
[0237][0238]
氮气保护下，将100毫克化合物3-6溶于2毫升四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，加入473微升正丁基锂，在-78℃下搅拌1小时后，加入788微升硼酸三异丙酯，室温搅拌1小时后，加入3m hcl淬灭。以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
3)淡黄色固体20毫克，收率21.5％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.86(s,1h),7.99(d,j＝6.2hz,2h),7.81
–
7.71(m,2h),7.40(s,1h),7.22
–
7.17(m,1h),6.67(d,j＝11.3hz,1h),4.69
–
4.48(m,4h),4.02(d,j＝6.3hz,3h),3.06
–
2.99(m,2h),2.20(s,3h),1.35(dd,j＝9.1,4.9hz,3h).
[0239]
实施例4(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
4)
[0240][0241]
步骤
①
：4-((4-溴代苄基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(4-1)
[0242][0243]
1克3-2、1.75克4-溴苄胺、1.3克碳酸钾和1毫升三乙胺溶于4毫升正丁醇，在100℃下搅拌2小时。反应液加水，析出固体，抽滤得4-((4-溴代苄基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(4-1)黄色固体1.5克，收率88％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.47(t,j＝6.7hz,1h),8.03(d,j＝1.9hz,1h),7.55
–
7.45(m,2h),7.40(d,j＝1.9hz,1h),7.19(d,j＝8.1hz,2h),4.70(d,j＝6.6hz,2h),3.79(s,3h).
[0244]
步骤
②
：3-氨基-4-((4-溴代苄基)氨基)-5-甲氧基苯甲腈(4-2)
[0245][0246]
将1.6克4-1、5.3克连二亚硫酸钠、2毫升氨水和15毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得3-氨基-4-((4-溴代苄基)氨基)-5-甲氧基苯甲腈(4-2)白色固体1克，收率68％。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.49
–
7.43(m,2h),7.22
–
7.16(m,2h),6.69(d,j＝1.7hz,1h),6.56(d,j＝1.7hz,1h),4.12(s,2h),3.92(d,j＝25.4hz,2h),3.73(s,3h).
[0247]
步骤
③
：2-氨基-1-(4-溴代苄基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(4-3)
[0248][0249]
将940毫克4-2和360毫克溴化氰溶于5毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得2-氨基-1-(4-溴代苄基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(4-3)白色固体900毫克，收率89％。esi-ms(m/z):357.1[m+h]
+
.
[0250]
步骤
④
：n-(1-(4-溴代苄基)-5-氰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(4-4)
[0251][0252]
将936毫克4-3、485毫克化合物1-2、1.22毫克edci、121毫克hobt、698微升三乙胺和6毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得n-(1-(4-溴代苄基)-5-氰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(4-4)白色固体720毫克，收率55.7％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.06(s,1h),7.55
–
7.49(m,3h),7.35(d,j＝1.3hz,1h),7.31
–
7.25(m,2h),6.66(s,1h),5.52(s,2h),4.55(q,j＝7.1hz,2h),3.90(s,3h),2.16(s,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
[0253]
步骤
⑤
：(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
4)
[0254][0255]
氮气保护下，将100毫克化合物4-4溶于2毫升四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，加入486微升正丁基锂，在-78℃下搅拌1小时后，加入187微升硼酸三异丙酯，室温搅拌1小时后，加入3m hcl淬灭。以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
4)淡黄色固体16毫克，收率17.2％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.01(s,2h),7.83(s,1h),7.72(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.26(d,j＝7.7hz,2h),6.65(s,1h),5.57(s,2h),3.91(s,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
[0256]
实施例5(4-((5-(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
5)
[0257][0258]
步骤
①
：4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(5-1)
[0259][0260]
5克香草酸乙酯溶于42毫升乙酸，冰浴下缓慢加入4.2毫升硝酸，滴加完毕移去冰浴，室温搅拌1小时。反应液加水，以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(5-1)棕色固体3.2克，收率52.1％。esi-ms(m/z):264.1[m+na]
+
.
[0261]
步骤
②
：4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(5-2)
[0262]
[0263]
5克5-1溶于45毫升n,n-二甲基甲酰胺，冰浴下缓慢加入5.3毫升草酰氯，滴加完毕移去冰浴，80℃搅拌1小时。反应液加水，以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(5-2)灰白色固体3.5克，收率65％。esi-ms(m/z):282.0[m+na]
+
.
[0264]
步骤
③
：4-((4-溴代苄基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(5-3)
[0265][0266]
1克5-2、1.43克4-溴苯乙胺、1克碳酸钾和1毫升三乙胺溶于4毫升正丁醇，在100℃下搅拌2小时。反应液加水，析出固体，抽滤得4-((4-溴代苄基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(5-3)黄色固体1.2克，收率76％。esi-ms(m/z):409.1[m+h]
+
.
[0267]
步骤
④
：3-氨基-4-((4-溴代苄基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5-4)
[0268][0269]
将200毫克5-3、595毫克连二亚硫酸钠、0.5毫升氨水和2毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得3-氨基-4-((4-溴代苄基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5-4)白色固体130毫克，收率70.1％。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝2.5hz,1h),7.43(d,j＝1.9hz,1h),7.24
–
7.18(m,2h),7.14(d,j＝1.8hz,1h),7.02(d,j＝1.7hz,1h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),4.15(s,2h),3.89(d,j＝16.7hz,2h),3.76(s,3h),1.40(t,j＝7.1hz,3h).
[0270]
步骤
⑤
：2-氨基-1-(4-溴代苄基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(5-5)
[0271][0272]
将510毫克5-4和170毫克溴化氰溶于4毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得2-氨基-1-(4-溴代苄基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(5-5)白色固体470毫克，收率86.5％。esi-ms(m/z):404.1[m+h]
+
.
[0273]
步骤
⑥
：1-(4-溴代苄基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(5-6)
[0274][0275]
将530毫克5-5、222毫克化合物1-2、611毫克edci、61毫克hobt、350微升三乙胺和5毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得1-(4-溴代苄基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(5-6)白色固体370毫克，收率52％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.00(s,1h),7.83(dd,j＝5.8,1.3hz,1h),7.57
–
7.48(m,2h),7.36(dd,j＝2.7,1.4hz,1h),7.29(d,j＝8.4hz,2h),6.65(s,1h),5.53(s,2h),4.56(q,j＝7.1hz,2h),4.38
–
4.24(m,2h),3.90(d,j＝1.1hz,3h),2.16(s,3h),1.31(dt,j＝9.7,7.1hz,5h).
[0276]
步骤
⑦
：(4-((5-(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
5)
[0277][0278]
氮气保护下，将100毫克化合物5-6溶于2毫升四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，加入473微升正丁基锂，在-78℃下搅拌1小时后，加入788微升硼酸三异丙酯，室温搅拌1小时后，加入3m hcl淬灭。以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得(4-((5-(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
5)淡黄色固体23毫克，收率24.6％。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ12.16(s,1h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.02
–
6.66(m,5h),5.53(s,2h),4.70(q,j＝7.2hz,2h),3.96(s,3h),2.30(s,3h),1.41(t,j＝7.0hz,3h),0.86(q,j＝7.4,6.9hz,6h).
[0279]
实施例6(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
6)
[0280][0281]
步骤
①
：4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(6-1)
[0282][0283]
将5克4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯和70毫升氨水放入封管中，于50℃加热搅拌5小时。反应液倒入水中搅拌1小时，过滤干燥得黄色固体(6-1)3.77克，收率80.4％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:231.5.
[0284]
步骤
②
：4-((4-溴苯乙基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(6-2)
[0285][0286]
1克6-1、2.6克4-溴苯乙胺、1.3克碳酸钾和1毫升三乙胺溶于4毫升正丁醇，在100℃下搅拌2小时。反应液加水，析出固体，抽滤得4-((4-溴苯乙基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(6-2)黄色固体1.3克，收率60.1％。lcms(esi)m/z[m+na]
+
:418.0.
[0287]
步骤
③
：3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺(6-3)
[0288][0289]
将1.4克6-2、5克连二亚硫酸钠、2毫升氨水和15毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺(6-3)白色固体850毫克，收率65.5％。lcms(esi)m/z:364.1[m+h]
+
.
[0290]
步骤
④
：2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(6-4)
[0291][0292]
将850毫克6-3和247毫克溴化氰溶于2毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(6-4)白色固体560毫克，收率95.8％。lcms(esi)m/z[m+na]
+
:389.1.
[0293]
步骤
⑤
：1-(4-溴苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(6-5)
[0294][0295]
将300毫克6-4、220毫克化合物1-2、370毫克edci、37毫克hobt、210微升三乙胺和2毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得1-(4-溴苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(6-5)白色固体240毫克，收率58.8％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.83(s,1h),8.02(s,1h),7.66(d,j＝1.3hz,1h),7.46(d,j＝1.8hz,1h),7.44(d,j＝1.9hz,1h),7.42
–
7.34(m,2h),7.17
–
7.12(m,2h),6.62(s,1h),4.66
–
4.50(m,4h),3.97(s,3h),3.08
–
3.00(m,2h),2.20(s,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h).
[0296]
步骤
⑥
：(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
6)
[0297][0298]
氮气保护下，将100毫克化合物
ⅰ‑
6溶于2毫升四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，加入473微升正丁基锂，在-78℃下搅拌1小时后，加入788微升硼酸三异丙酯，室温搅拌1
小时后，加入3m hcl淬灭。以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
6)淡黄色固体15毫克，收率16.1％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.83(d,j＝5.1hz,1h),8.01(s,1h),7.67(d,j＝1.5hz,1h),7.49
–
7.42(m,1h),7.41
–
7.11(m,5h),6.63(d,j＝8.0hz,1h),4.61(td,j＝16.3,15.0,8.1hz,4h),3.99(d,j＝6.2hz,3h),3.04(q,j＝6.0,3.6hz,2h),2.20(s,3h),1.38
–
1.31(m,3h).
[0299]
实施例7(4-(2-(5-(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
7)
[0300][0301]
步骤
①
：4-((4-溴苯乙基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(7-1)
[0302][0303]
1克5-2、1.5克4-溴苯乙胺、1.0克碳酸钾和1毫升三乙胺溶于4毫升正丁醇，在100℃下搅拌2小时。反应液加水，析出固体，抽滤得4-((4-溴苯乙基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(7-1)黄色固体1.15克，收率70.5％。lcms(esi)m/z:423.1[m+h]
+
.
[0304]
步骤
②
：3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯(7-2)
[0305][0306]
将1.6克3-3、4.6克连二亚硫酸钠、3毫升氨水和20毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸乙酯(7-2)白色固体950毫克，收率63.9％。lcms(esi)m/z:339.1[m+h]
+
.
[0307]
步骤
③
：2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(7-3)
[0308][0309]
将860毫克7-2和278毫克溴化氰溶于8毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(7-3)白色固体800毫克，收率87.5％。lcms(esi)m/z:418.1[m+h]
+
.
[0310]
步骤
④
：1-(4-溴苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(7-4)
[0311][0312]
将1克3-5、481毫克化合物1-2、1.2克edci、120毫克hobt、536微升三乙胺和10毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得1-(4-溴苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(7-4)白色固体870毫克，收率61.8％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.87(s,1h),7.79(d,j＝1.3hz,1h),7.47
–
7.40(m,2h),7.36(d,j＝1.4hz,1h),7.17
–
7.08(m,2h),6.62(s,1h),4.66
–
4.47(m,4h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),3.96(s,3h),3.08
–
2.97(m,2h),2.20(s,3h),1.34(td,j＝7.0,1.7hz,6h).
[0313]
步骤
⑤
：(4-(2-(5-(乙氧基羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
7)
[0314][0315]
氮气保护下，将100毫克化合物7-4溶于2毫升四氢呋喃中，在-78℃下搅拌20分钟后，加入433微升正丁基锂，在-78℃下搅拌1小时后，加入166微升硼酸三异丙酯，室温搅拌1
小时后，加入3m hcl淬灭。以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得(4-(2-(5-(乙氧基羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)硼酸(
ⅰ‑
7)淡黄色固体17毫克，收率18.1％。1h nmr(300mhz,cdcl3)δ12.16(s,1h),7.74(d,j＝7.6hz,1h),7.54
–
7.39(m,1h),7.24
–
7.07(m,1h),7.06
–
6.64(m,3h),4.88
–
4.48(m,4h),4.04(d,j＝14.5hz,3h),3.35
–
2.99(m,2h),2.34(d,j＝5.7hz,2h),1.48(d,j＝15.0hz,3h),0.86(d,j＝7.1hz,6h).
[0316]
实施例8(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(
ⅰ‑
8)
[0317][0318]
步骤
①
：二乙基(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸酯(8-1)
[0319][0320]
200毫克1-6、204毫克碳酸铯、48毫克四三苯基膦钯和115微升亚磷酸二乙酯和2毫升四氢呋喃混合，100℃回流搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得二乙基(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸酯(8-1)白色固体120毫克，收率53.6％。esi-ms(m/z):535.3[m+h]
+
.
[0321]
步骤
②
：(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(
ⅰ‑
8)
[0322][0323]
50毫克8-1溶于2毫升二氯甲烷，冰浴，加入62微升三甲基溴硅烷，滴加完毕移去冰浴，室温搅拌过夜；反应液浓缩至干，加入甲醇，80℃回流过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝10：1柱层析纯化，得(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(
ⅰ‑
8)白色固体21毫克，收率29.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.92(s,1h),7.56(t,j＝63.5hz,7h),6.70(s,1h),4.53(d,j＝38.3hz,4h),2.21(s,3h),1.35(s,3h).
[0324]
实施例9(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(
ⅰ‑
9)
[0325][0326]
操作过程和反应条件同实施例8相同，不同的是步骤
①
中原料为2-4，白色固体，收率56.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.05(s,1h),7.84(s,1h),7.64(dq,j＝19.5,8.0,6.6hz,4h),7.50
–
7.39(m,2h),6.70(s,1h),5.52(s,2h),4.56(q,j＝7.1hz,2h),2.17(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).
[0327]
实施例10(4-(2-(5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(
ⅰ‑
10)
[0328][0329]
操作过程和反应条件同实施例8相同，不同的是步骤
①
中原料为3-6，白色固体，收
率43.2％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),7.71
–
7.15(m,7h),4.49(d,j＝47.5hz,4h),3.91(d,j＝19.5hz,3h),2.19(s,3h),1.33(t,j＝6.9hz,3h).
[0330]
实施例11(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(
ⅰ‑
11)
[0331][0332]
操作过程和反应条件同实施例8相同，不同的是步骤
①
中原料为
ⅰ‑
8，白色固体，收率36.1％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.08(s,1h),7.67
–
7.52(m,3h),7.35(dd,j＝9.0,2.4hz,3h),6.65(s,1h),5.58(s,2h),4.54(q,j＝7.1hz,2h),3.88(s,3h),2.15(s,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
[0333]
实施例12(4-((5-(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(
ⅰ‑
12)
[0334][0335]
操作过程和反应条件同实施例8相同，不同的是步骤
①
中原料为5-6，白色固体，收率29.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.04(s,1h),8.00
–
7.26(m,6h),6.67(d,j＝24.1hz,1h),5.60(s,2h),4.55(s,2h),4.30(s,2h),2.14(s,3h),1.28(s,6h).
[0336]
实施例13(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(
ⅰ‑
13)
[0337]
(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(i-14)37毫克，收率43％。esi-ms(m/z):555.3[m+h]
+
.
[0347]
实施例15(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(i-15)
[0348][0349]
步骤
①
：3-硝基-4-((4-溴苯乙基)氨基)苯甲酰胺(15-1)
[0350][0351]
将700毫克4-氯-3-硝基苯甲酰胺、1.4克4-溴苯乙胺、965毫克碳酸钾、1毫升的三乙胺和3毫升正丁醇的混合物于100℃搅拌过夜。加水，析出固体，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝5:1柱层析纯化，得黄色固体3-硝基-4-((4-溴苯乙基)氨基)苯甲酰胺(15-1)920毫克，收率72％。esi-ms(m/z):364.1[m+h]
+
.
[0352]
步骤
②
：3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)苯甲酰胺(15-2)
[0353][0354]
将920毫克3-硝基-4-((4-溴苯乙基)氨基)苯甲酰胺、3.08克连二亚硫酸钠、2毫升氨水和10毫升甲醇的混合物于45℃加热搅拌0.5小时。反应液浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝2：1柱层析纯化，得类黄色类固体3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)苯甲酰胺(15-2)500毫克，收率59％。esi-ms(m/z):334.1[m+h]
+
.
[0355]
步骤
③
：2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(15-3)
[0356][0357]
将500毫克3-氨基-4-((4-溴苯乙基)氨基)苯甲酰胺、191毫克溴化氰和5毫升甲醇
于室温下搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝20：1柱层析纯化，得白色固体2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(15-3)450毫克，收率84％。lcms(esi)m/z:359.1[m+h]
+
.
[0358]
步骤
④
：1-(4-溴苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(15-4)
[0359][0360]
在冰浴下将322毫克1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸、539毫克edci、81毫克hobt、482微升三乙胺和5毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物搅拌0.5小时。将624毫克2-氨基-1-(4-溴苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺加入混合物中室温搅拌过夜。加水，析出固体，残余物以二氯甲烷：甲醇＝20:1柱层析纯化，得1-(4-溴苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(15-4)白色固体720毫克，收率84％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.81(s,1h),8.08
–
7.86(m,2h),7.75(dd,j＝8.4,1.7hz,1h),7.51
–
7.30(m,4h),7.21(d,j＝8.1hz,2h),6.64(s,1h),4.61(q,j＝7.1hz,2h),4.44(t,j＝7.2hz,2h),3.09(t,j＝7.1hz,2h),2.20(s,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h).
[0361]
步骤
⑤
：二乙基(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸酯(15-5)
[0362][0363]
氮气气氛下，将200毫克1-(4-溴苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺、197毫克碳酸铯、47毫克四(三苯基膦)钯、112微升亚磷酸二乙脂和5毫升无水四氢呋喃的混合物于110℃加热搅拌36小时。反应液浓缩至干，残余物加水以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝20:1柱层析纯化，得类白色类固体二乙基(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸酯(15-5)85毫克，收率38％。lcms(esi)m/z:553.4[m+h]
+
.
[0364]
步骤
⑥
：二乙基(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸酯(i-15)
[0365][0366]
在氮气氛围下，将85毫克二乙基(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸酯、142微升三甲基溴硅烷和2毫升无水二氯甲烷的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物加2毫升甲醇，混合物于80℃加热搅拌16小时。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝60：6制备薄层，得白色固体二乙基(4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸酯(i-15)32毫克，收率42％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.99(d,j＝5.1hz,1h),7.84
–
7.22(m,8h),6.71(d,j＝6.7hz,1h),3.94
–
3.52(m,4h),3.15(d,j＝7.3hz,2h),2.21(s,3h),1.35(t,j＝7.0hz,3h).
[0367]
实施例16 4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基磷酸二氢(
ⅰ‑
16)
[0368][0369]
步骤
①
：(4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(16-1)
[0370][0371]
将1克叔丁基(4-羟基苯乙基)氨基甲酸酯溶于10毫升无水二氯甲烷中，加入670毫克咪唑，冰浴搅拌十分钟后，加入2.31克稀释一倍的叔丁基二苯基氯硅烷，室温下搅拌1小时。向反应液中加水，然后用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩至干，得淡黄色油状物(16-1)2克，收率100％。lcms(esi)m/z[m+na]
+
:498.8.
[0372]
步骤
②
：2-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)苯基)乙-1-胺(16-2)
[0373][0374]
将2克16-1溶于25毫升二氯甲烷中，加入10毫升三氟乙酸，室温搅拌1小时。将反应液浓缩后加入少量二氯甲烷和大量正己烷，浓缩至干。加入少量二氯甲烷和大量石油醚，旋蒸除去二氯甲烷，产物析出。过滤干燥得白色固体(16-2)1.03克，收率50.2％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:376.2.
[0375]
步骤
③
：4-((4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)苯乙基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(16-3)
[0376][0377]
在氩气氛下，将840毫克的6-1溶于15毫升无水n,n-二甲基甲酰胺中，加入2毫升n,n-二异丙基乙胺，室温搅拌20分钟后加入430毫克的16-2，于110℃加热搅拌过夜。反应完成后向反应液中加水，析出橙黄色固体，过滤干燥得橙黄色固体(16-3)860毫克，收率88.8％。lcms(esi)m/z[m+na]
+
:592.6.
[0378]
步骤
④
：3-氨基-4-((4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)苯乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺(16-4)
[0379][0380]
将113毫克16-3溶于10毫升甲醇中，加入173毫克连二亚硫酸钠，1.5毫升氨水，于55℃加热搅拌3小时。反应液抽滤，滤液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝99:1柱层析纯化，得黄色油状物(16-4)60毫克，收率56％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:540.7.
[0381]
步骤
⑤
：2-氨基-1-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)苯乙基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(16-5)
[0382][0383]
氩气氛下，将850毫克的16-4溶于15毫升无水甲醇中，超声溶解后加入800毫克的溴化氰，室温搅拌2小时。析出白色固体。向反应液中加入乙酸乙酯，继续搅拌1小时，将反应液过滤，浓缩干燥得白色固体(16-5)518毫克，收率58.5％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:565.4.
[0384]
步骤
⑥
：1-(4-((叔丁基二苯基硅基)氧基)苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(16-6)
[0385][0386]
氩气氛下，将5.64克16-5溶于80毫升无水n,n-二甲基甲酰胺中，加入2.16克1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸、4.56克n,n,n
′
,n
′‑
四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(hatu)和8.3毫升n,n-二异丙基乙胺，室温搅拌过夜。反应完成后将反应液倒入水中，析出白色固体，搅拌30分钟，过滤干燥得白色固体(16-6)5.7克，收率81.4％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:701.8.
[0387]
步骤
⑦
：2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1-(4-羟基苯乙基)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(16-7)
[0388][0389]
氩气氛下，将5.7克16-6溶于100毫升的无水四氢呋喃中，在冰浴下搅拌10分钟后将15毫升四丁基氟化铵稀释三倍后缓慢滴入反应液中，室温搅拌1小时。将反应液倒入水中，产物逐渐析出。过滤干燥得灰白色固体(16-7)3.76克，收率100％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:463.5.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.29(s,1h),8.05(s,1h),7.66(s,1h),7.38(d,j＝9.5hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),6.78
–
6.55(m,3h),4.62(q,j＝7.1hz,2h),4.47(t,j＝7.6hz,
2h),4.00(s,3h),2.92(t,j＝7.9hz,2h),2.19(s,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h).
[0390]
步骤
⑧
：4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基磷酸二氢(
ⅰ‑
16)
[0391][0392]
氮气保护下，将100毫克16-7溶于1毫升无水吡啶，混合物冷却至-15℃搅拌10分钟，滴加100微升三氯氧磷，滴加完毕后室温搅拌30分钟，将混合物倒入碳酸氢钠水溶液。以二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝10：1柱层析纯化，得4-(2-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基磷酸二氢(
ⅰ‑
16)淡黄色固体12毫克，收率10.23％。lcms(esi)m/z[m+k]
+
:581.2.
[0393]
实施例17 4-((2-氨基-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯磺酰胺(
ⅰ‑
17)
[0394][0395]
步骤
①
：4-(((4-氰基-2-硝基苯基)氨基)甲基)苯磺酰胺(17-1)
[0396][0397]
500毫克4-氯-3-硝基苯甲腈、1克磺胺米隆、758毫克碳酸钾和1毫升三乙胺溶于4毫升正丁醇，在100℃下搅拌2小时。反应液加水，析出固体，抽滤得4-(((4-氰基-2-硝基苯基)氨基)甲基)苯磺酰胺(17-1)黄色固体400毫克，收率43.9％。lcms(esi)m/z[m-h]-:331.0.
[0398]
步骤
②
：4-(((2-氨基-4-氰基苯基)氨基)甲基)苯磺酰胺(17-2)
[0399][0400]
将1克17-1、3.67克连二亚硫酸钠、3毫升氨水和10毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得4-(((2-氨基-4-氰基苯基)氨基)甲基)苯磺酰胺(17-2)白色固体630毫克，收率69.2％。lcms(esi)m/z[m+
h]
+
:303.1.
[0401]
步骤
③
：4-((2-氨基-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯磺酰胺(
ⅰ‑
17)
[0402][0403]
将100毫克17-2和42毫克溴化氰溶于2毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得4-((2-氨基-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯磺酰胺(
ⅰ‑
17)白色固体75毫克，收率69.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.15(s,2h),7.89(d,j＝1.5hz,1h),7.84
–
7.78(m,2h),7.71(dd,j＝8.4,1.5hz,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.47(d,j＝8.3hz,2h),7.40(s,2h),5.58(s,2h).
[0404]
实施例18 2-氨基-1-(4-氨磺酰苄)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(
ⅰ‑
18)
[0405][0406]
操作过程和反应条件同实施例17相同，不同的是步骤
①
中原料为4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯，白色固体，收率65.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.16(s,2h),7.98(d,j＝1.5hz,1h),7.88
–
7.79(m,3h),7.53
–
7.44(m,3h),7.40(s,2h),5.60(s,2h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),1.33(t,j＝7.1hz,3h).
[0407]
实施例19 2-氨基-7-甲氧基-1-(4-氨磺酰苄)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(
ⅰ‑
19)
[0408][0409]
操作过程和反应条件同实施例17相同，不同的是步骤
①
中原料为6-1，白色固体，收率53.6％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.95(s,2h),8.14(s,1h),7.80(d,j＝8.1hz,2h),7.60
–
7.55(m,1h),7.40(dt,j＝8.6,4.8hz,6h),5.64(s,2h),3.82(s,3h).
[0410]
实施例20 2-氨基-7-甲氧基-1-(4-氨磺酰苄)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(
ⅰ‑
20)
[0411][0412]
操作过程和反应条件同实施例17相同，不同的是步骤
①
中原料为5-2，白色固体，
收率58.4％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.98(s,2h),7.89
–
7.73(m,2h),7.64(d,j＝1.3hz,1h),7.40(d,j＝8.4hz,5h),5.61(s,2h),4.34(q,j＝7.1hz,2h),3.84(s,3h),1.33(t,j＝7.1hz,3h).
[0413]
实施例21n-(5-氰基-1-(4-氨磺酰苄)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(
ⅰ‑
21)
[0414][0415]
将100毫克
ⅰ‑
17、56毫克化合物1-2、142毫克edci、14毫克hobt、81微升三乙胺和2毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得n-(5-氰基-1-(4-氨磺酰苄)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(
ⅰ‑
21)白色固体74毫克，收率52.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.06(s,1h),7.87
–
7.75(m,3h),7.69(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.34(s,2h),6.70(s,1h),5.56(s,2h),4.56(q,j＝7.1hz,2h),2.17(s,3h),1.30(t,j＝7.0hz,3h).
[0416]
实施例22 2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1-(4-氨磺酰苄)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(
ⅰ‑
22)
[0417][0418]
操作过程和反应条件同实施例21相同，不同的是步骤中原料为
ⅰ‑
18，白色固体，收率60.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.00(s,1h),8.14(d,j＝1.6hz,1h),7.88
–
7.76(m,3h),7.53(dd,j＝8.5,2.0hz,3h),7.34(s,2h),6.69(s,1h),5.56(s,2h),4.57(q,j＝7.0hz,2h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),2.16(s,3h),1.32(q,j＝7.1hz,6h).
[0419]
实施例23 2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1-(4-氨磺酰苄)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(
ⅰ‑
23)
[0420][0421]
操作过程和反应条件同实施例21相同，不同的是步骤中原料为
ⅰ‑
20，白色固体，收率60.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.02(s,1h),7.87
–
7.73(m,3h),7.48(d,j＝8.1hz,2h),7.35(d,j＝14.8hz,3h),6.64(s,1h),5.63(s,2h),4.55(q,j＝7.1hz,2h),4.33(q,j＝7.1hz,2h),3.89(s,3h),2.16(s,3h),1.31(dt,j＝13.8,7.2hz,6h).
[0422]
实施例24 4-(2-(2-氨基-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯磺酰胺(
ⅰ‑
24)
[0423][0424]
操作过程和反应条件同实施例17相同，不同的是步骤中原料为4-(2-氨乙基)苯磺酰胺，白色固体，收率64.6％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.77(s,2h),12.58(d,j＝1.4hz,1h),12.54
–
12.36(m,4h),12.26(d,j＝8.1hz,2h),12.09(s,2h),9.19(t,j＝7.6hz,2h),7.83(t,j＝7.7hz,2h).
[0425]
实施例25 2-氨基-1-(4-氨磺酰苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(
ⅰ‑
25)
[0426][0427]
操作过程和反应条件同实施例17相同，不同的是步骤
①
中原料为
ⅰ‑
18和4-(2-氨乙基)苯磺酰胺，白色固体，收率58.4％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.12(d,j＝3.9hz,2h),7.93(d,j＝1.5hz,1h),7.84(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.73(d,j＝7.9hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,2h),7.35(s,2h),4.47(t,j＝7.6hz,2h),4.38
–
4.24(m,2h),3.09(t,j＝7.7hz,2h),1.41
–
1.09(m,2h).
[0428]
实施例26 2-氨基-7-甲氧基-1-(4-氨磺酰苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(
ⅰ‑
26)
[0429][0430]
操作过程和反应条件同实施例17相同，不同的是步骤
①
中原料为6-1和4-(2-氨乙基)苯磺酰胺，白色固体，收率49.5％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.73(s,2h),8.12(s,1h),7.84
–
7.71(m,2h),7.56
–
7.41(m,5h),7.35(s,2h),4.46(t,j＝7.6hz,2h),3.97(s,3h),3.09(t,j＝7.7hz,2h).
[0431]
实施例27 2-氨基-7-甲氧基-1-(4-氨磺酰苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(
ⅰ‑
27)
[0432][0433]
操作过程和反应条件同实施例17相同，不同的是步骤
①
中原料为5-2和4-(2-氨乙基)苯磺酰胺，白色固体，收率54.6％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.84(d,j＝3.6hz,2h),7.76(d,j＝8.1hz,2h),7.59(d,j＝1.3hz,1h),7.51
–
7.27(m,5h),4.46(t,j＝7.5hz,2h),4.33(dt,j＝15.5,6.9hz,2h),3.96(s,3h),3.09(t,j＝7.7hz,2h),1.34(t,j＝7.1hz,1h).
[0434]
实施例28n-(5-氰基-1-(4-氨磺酰苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(
ⅰ‑
28)
[0435][0436]
操作过程和反应条件同实施例21相同，不同的是步骤中原料为
ⅰ‑
24，白色固体，收率63.5％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.94(s,1h),7.78(d,j＝1.4hz,1h),7.71(d,j＝8.2hz,2h),7.67
–
7.58(m,2h),7.48(d,j＝8.3hz,2h),7.31(s,2h),6.72(s,1h),4.61(q,j＝7.1hz,2h),4.48(t,j＝7.3hz,2h),3.23
–
3.12(m,2h),2.21(s,3h),1.35(t,j＝7.1hz,
3h).
[0437]
实施例29 2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1-(4-氨磺酰苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(
ⅰ‑
29)
[0438][0439]
操作过程和反应条件同实施例21相同，不同的是步骤中原料为
ⅰ‑
25，白色固体，收率55.3％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.87(s,1h),8.13
–
8.07(m,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.72(d,j＝8.0hz,2h),7.53(dd,j＝18.8,8.2hz,3h),7.30(s,2h),6.70(s,1h),4.62(q,j＝7.1hz,2h),4.48(t,j＝7.4hz,2h),4.31(dt,j＝16.1,6.9hz,2h),2.21(s,3h),1.35(q,j＝6.9hz,6h).
[0440]
实施例30 2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1-(4-氨磺酰苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(
ⅰ‑
30)
[0441][0442]
操作过程和反应条件同实施例21相同，不同的是步骤中原料为
ⅰ‑
27，白色固体，收率57.6％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.90(s,1h),7.81(t,j＝3.5hz,1h),7.75(d,j＝7.9hz,2h),7.41(d,j＝8.0hz,2h),7.33(d,j＝5.5hz,3h),6.68(s,1h),4.61(dt,j＝15.6,7.7hz,4h),4.31(dt,j＝17.5,6.7hz,2h),3.94(s,3h),2.20(s,3h),1.39
–
1.19(m,6h).
[0443]
实施例31 4-((2-氨基-5-氰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯磺酰胺(
ⅰ‑
31)
[0444][0445]
步骤
①
：4-(((4-氰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)甲基)苯磺酰胺(31-1)
[0446][0447]
1克3-2、1.75克磺胺米隆、1.3克碳酸钾和1毫升三乙胺溶于4毫升正丁醇，在100℃下搅拌2小时。反应液加水，析出固体，抽滤得4-(((4-氰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)甲基)苯磺酰胺(31-1)黄色固体0.9克，收率52.8％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.97(s,2h),7.84
–
7.75(m,2h),7.54(d,j＝1.2hz,1h),7.44
–
7.34(m,5h),5.59(s,2h),3.82(s,3h).
[0448]
步骤
②
：4-(((2-氨基-4-氰基-6-甲氧基苯基)氨基)甲基)苯磺酰胺(31-2)
[0449][0450]
将955毫克31-1、3.21克连二亚硫酸钠、2毫升氨水和10毫升甲醇的混合物室温搅拌1小时。抽滤得滤液，浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝4：1柱层析纯化，得4-(((2-氨基-4-氰基-6-甲氧基苯基)氨基)甲基)苯磺酰胺(31-2)白色固体580毫克，收率66.2％。esi-ms(m/z):333.0[m+h]
+
.
[0451]
步骤
③
：4-((2-氨基-5-氰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯磺酰胺(
ⅰ‑
31)
[0452][0453]
将500毫克31-2和191毫克溴化氰溶于5毫升甲醇，室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝200：1柱层析纯化，得4-((2-氨基-5-氰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯磺酰胺(
ⅰ‑
31)白色固体420毫克，收率78.1％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.97(s,2h),7.84
–
7.75(m,2h),7.54(d,j＝1.2hz,1h),7.44
–
7.34(m,5h),5.59(s,2h),3.82(s,3h).
[0454]
实施例32 4-(2-(2-氨基-5-氰基-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯磺酰胺(
ⅰ‑
32)
[0455][0456]
操作过程和反应条件同实施例31相同，不同的是步骤
①
中原料为4-(2-氨乙基)苯磺酰胺，白色固体，收率71.4％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.90(s,2h),7.80
–
7.71(m,2h),7.51
–
7.31(m,6h),4.45(t,j＝7.5hz,2h),3.94(s,3h),3.08(t,j＝7.6hz,2h).
[0457]
实施例33 2-氨基-1-(4-氨磺酰苄)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(
ⅰ‑
33)
[0458][0459]
操作过程和反应条件同实施例31相同，不同的是步骤
①
中原料为4-氯-3-硝基苯甲酰胺，白色固体，收率64.2％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.98(d,j＝23.2hz,3h),7.84
–
7.77(m,3h),7.64(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),7.42
–
7.25(m,6h).
[0460]
实施例34 2-氨基-1-(4-氨磺酰苯乙基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(
ⅰ‑
34)
[0461][0462]
操作过程和反应条件同实施例31相同，不同的是步骤
①
中原料为4-氯-3-硝基苯甲酰胺和4-(2-氨乙基)苯磺酰胺，白色固体，收率57.7％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ8.91(s,2h),8.09(s,1h),7.87(d,j＝1.5hz,1h),7.81(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.76
–
7.71(m,2h),7.60
–
7.52(m,3h),7.43(s,1h),7.35(s,2h),4.45(t,j＝7.7hz,2h),3.09(t,j＝7.6hz,2h).
[0463]
实施例35二乙基(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸酯(i-35)
[0464][0465]
步骤
①
：(e)-4-溴-2,6-二氟苯甲醛肟(35-1)
[0466][0467]
室温下，将2克4-溴-2，6-二氟苯甲醛溶于30毫升乙醇中，加入880毫克盐酸羟胺和1.04克醋酸钾,22℃下反应30分钟。反应完成后，冰浴下加冰水，搅拌一小时，抽滤，滤饼以乙醇：水＝1:1冷过滤和洗涤，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝10：1柱层析纯化，得类白色固体(e)-4-溴-2,6-二氟苯甲醛肟(35-1)1.4克，收率66％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),8.10(s,1h),7.65
–
7.52(m,2h).
[0468]
步骤
②
：(4-溴-2,6-氟代苯基)甲胺(35-2)
[0469][0470]
将1.4克(e)-4-溴-2,6-二氟苯甲醛肟溶于10毫升乙酸，与65℃下加入2.9克锌粉，加热搅拌两小时。反应液浓缩至干，残余物加水，以乙酸乙酯萃取；水相用碳酸氢钠固体处理，调节ph至8-9。抽滤，滤液以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，得黄色油状物(4-溴-2,6-氟代苯基)甲胺(35-2)680毫克，收率56％。esi-ms(m/z):222.0[m+h]
+
.
[0471]
步骤
③
：4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)-3-对硝基苯氰基(35-3)
[0472][0473]
将1克4-氯-3-硝基苯甲腈、1.28克(4-溴-2,6-氟代苯基)甲胺、1.51克碳酸钾、1毫升的三乙胺和3毫升正丁醇的混合物于100℃搅拌过夜。加水，析出固体，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝2:1柱层析纯化，得黄色固体4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)-3-对硝基苯氰基
(35-3)1.1克，收率55％。
[0474]
步骤
④
：3-氨基-4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)苯甲腈(35-4)
[0475][0476]
将1.1克4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)-3-对硝基苯氰基、3.9克连二亚硫酸钠和10毫升甲醇的混合物于45℃加热搅拌0.5小时。反应液浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝1：1柱层析纯化，得浅黄色类固体3-氨基-4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)苯甲腈(35-4)560毫克，收率56％。esi-ms(m/z):338.0[m+h]
+
.
[0477]
步骤
⑤
：2-氨基-1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(35-5)
[0478][0479]
将560毫克3-氨基-4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)苯甲腈、211毫克溴化氰和5毫升甲醇于室温下搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝20：1柱层析纯化，得类白色固体2-氨基-1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(35-5)490毫克，收率81％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.16(d,j＝9.3hz,2h),7.85(s,1h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝7.9hz,1h),7.54
–
7.10(m,2h),5.55(d,j＝11.2hz,2h).
[0480]
步骤
⑥
：n-(1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(35-6)
[0481][0482]
在冰浴下将221毫克1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸、371毫克edci、56毫克hobt、332微升三乙胺和4毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物搅拌0.5小时。将490毫克2-氨基-1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈加入混合物中室温搅拌过夜。加水，析出固体，残余物以二氯甲烷：甲醇＝20:1柱层析纯化，得白色固体n-(1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(35-6)450毫克，收率67％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),7.86
–
7.64(m,3h),7.54(d,j＝7.5hz,2h),6.63(s,1h),5.47(s,2h),4.54(q,j＝7.0hz,2h),2.19(s,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h).
[0483]
步骤
⑦
：二乙基(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并
[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸酯(i-35)
[0484][0485]
氮气气氛下，将200毫克n-(1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺、196毫克碳酸铯、47毫克四(三苯基膦)钯、111微升亚磷酸二乙脂和5毫升无水四氢呋喃的混合物于110℃加热搅拌36小时。反应液浓缩至干，残余物加水以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝20:1柱层析纯化，得类白色类固体二乙基(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸酯(i-35)54毫克，收率24％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),7.82(t,j＝1.1hz,1h),7.76(d,j＝1.1hz,2h),7.43(dd,j＝14.1,7.0hz,2h),6.57(d,j＝0.6hz,1h),5.57(s,2h),4.52(q,j＝7.1hz,2h),4.07
–
3.97(m,4h),2.18(s,3h),1.25
–
1.16(m,9h).
[0486]
实施例36(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸(i-36)
[0487][0488]
步骤
①
：(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸(i-36)
[0489]
[0490]
在氮气氛围下，将54毫克二乙基(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸酯、101微升三甲基溴硅烷和2毫升无水二氯甲烷的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物加2毫升甲醇，混合物于80℃加热搅拌16小时。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝60：6制备薄层，得白色固体(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸(i-36)24毫克，收率50％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),7.75(d,j＝30.6hz,3h),7.27(s,2h),6.63(d,j＝7.2hz,1h),5.50(s,2h),4.51(s,2h),2.16(d,j＝5.1hz,3h),1.27(q,j＝9.4,8.1hz,3h).
[0491]
实施例37 1-(4-(二乙氧基磷酰基)-2,6-二氟苄溴)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(i-37)
[0492][0493]
步骤
①
：4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(37-1)
[0494][0495]
将1克4-氯-3-硝基苯甲酸乙酯、1.2克化合物6-4、1.25克碳酸钾、1毫升的三乙胺和3毫升正丁醇的混合物于100℃搅拌过夜。加水，析出固体，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝5:1柱层析纯化，得黄色固体4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯(37-1)1.03克，收率57％。lcms(esi)m/z:295.2[m+h]
+
.
[0496]
步骤
②
：3-氨基-4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)苯甲酸乙酯(37-2)
[0497][0498]
将1.03克4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)-3-硝基苯甲酸乙酯、3.1克连二亚硫酸钠和10毫升甲醇的混合物于45℃加热搅拌0.5小时。反应液浓缩至干，残余物以石油醚：
[0499]
乙酸乙酯＝3：1柱层析纯化，得浅黄色类固体3-氨基-4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)苯甲酸乙酯(37-2)520毫克，收率54％。1h nmr(300mhz,cdcl
3-d)δ7.61(dd,j＝8.3,
1.9hz,1h),7.43(d,j＝1.9hz,1h),7.16
–
7.10(m,2h),6.76(d,j＝8.4hz,1h),4.46(s,2h),4.27(t,j＝6.6hz,2h),1.36(s,3h).
[0500]
步骤
③
：2-氨基-1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(37-3)
[0501][0502]
将520毫克3-氨基-4-((4-溴-2,6-二氟苄溴)氨基)苯甲酸乙酯、171.6毫克溴化氰和5毫升甲醇于室温下搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝20：1柱层析纯化，得类白色固体2-氨基-1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(37-3)460毫克，收率83％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.13(s,2h),7.93(d,j＝1.5hz,1h),7.87(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.69
–
7.51(m,2h),7.29(d,j＝8.5hz,1h),5.53(s,2h),4.28(t,j＝6.4hz,2h),0.93(t,j＝7.4hz,3h).
[0503]
步骤
④
：1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(37-4)
[0504][0505]
在冰浴下，将208毫克1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸、348毫克edci、52毫克hobt、311微升三乙胺和4毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物搅拌0.5小时。将460毫克2-氨基-1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯加入混合物中室温搅拌过夜。加水，析出固体，残余物以二氯甲烷：甲醇＝20:1柱层析纯化，得白色固体1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(37-4)467毫克，收率76％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.91(s,1h),8.15(d,j＝1.6hz,1h),7.92(dd,j＝1.7,8.4hz,1h),7.62(d,j＝8.5hz,1h),7.55(d,j＝7.5hz,2h),6.65(s,1h),5.49(s,2h),4.58(q,j＝7.1hz,2h),4.31(t,j＝6.4hz,2h),2.21(s,3h),
[0506]
1.40
–
1.19(m,6h).
[0507]
步骤
⑤
:1-(4-(二乙氧基磷酰基)-2,6-二氟苄溴)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(i-37)
[0508][0509]
氮气气氛下，将200毫克1-(4-溴-2,6-二氟苄溴)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯、179毫克碳酸铯、43毫克四(三苯基膦)钯、101微升亚磷酸二乙脂和5毫升无水四氢呋喃的混合物于110℃加热搅拌36小时。反应液浓缩至干，残余物加水以乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干；残余物以二氯甲烷：甲醇＝20:1柱层析纯化，得类白色类固体1-(4-(二乙氧基磷酰基)-2,6-二氟苄溴)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(i-37)96毫克，收率43％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ12.18(s,1h),8.06
–
7.94(m,2h),7.44
–
7.34(m,2h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),6.82(s,1h),5.52(s,2h),4.69(q,j＝7.2hz,2h),4.36(t,j＝6.6hz,2h),4.30
–
4.02(m,4h),2.33(s,3h),1.83
–
1.71(m,3h),1.52
–
1.47(m,3h),1.32
–
1.23(m,6h).
[0510]
实施例38(4-((5-(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸(i-38)
[0511][0512]
步骤
①
：(4-((5-(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸(i-38)
[0513][0514]
在氮气氛围下，将54毫克1-(4-(二乙氧基磷酰基)-2,6-二氟苄溴)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯、97微升三甲基溴硅烷和2毫升无
水二氯甲烷的混合物室温搅拌过夜。反应液浓缩至干，残余物加2毫升甲醇，混合物于80℃加热搅拌16小时。反应液浓缩至干，残余物以二氯甲烷：甲醇＝10：1制备薄层，得白色固体(4-((5-(乙氧羰基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-3,5-氟代苯基)膦酸(i-38)27毫克，收率55％。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ13.14
–
12.61(m,1h),8.11(s,1h),7.97
–
7.76(m,1h),7.57(s,1h),7.27(s,2h),6.63(s,1h),5.51(s,2h),4.53(s,2h),4.26(s,2h),2.16(s,3h),1.37(d,j＝42.8hz,6h).
[0515]
实施例39(4-(2-(5-氰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨甲酰)-1h苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(i-39)
[0516][0517]
步骤
①
：5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-羧酸(39-1)
[0518][0519]
氩气氛下，将1克3,4-二氨基苯腈分散于10毫升无水二氯甲烷中，加入1.25毫升2,2,2-三氯乙酸甲酯，冰浴下加入1.5毫升三氟乙酸，搅拌1小时。反应液过滤，向滤液中加入15毫升1.5m的氢氧化钠，浓缩除去二氯甲烷。向残余物中加入15毫升的甲醇，搅拌4小时。向反应液中缓慢滴加1m的盐酸，逐渐析出固体，干燥得淡黄色固体(39-1)800毫克，收率57.1％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:188.1.
[0520]
步骤
②
：1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-胺(39-2)
[0521][0522]
氩气氛下，将2克(z)-3-氨基-2-烯腈溶于40毫升无水乙醇中，加入4.8克乙肼草酸盐和8.5毫升三乙胺，于80℃加热搅拌4小时。反应液过滤，滤液浓缩至干得淡黄色液体。残余物以二氯甲烷：甲醇＝50:1柱层析纯化，得淡黄色固体(39-2)2.7克，收率88.5％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:126.1.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ5.04(s,1h),5.00(s,2h),3.75(q,j＝7.1hz,2h),1.95(s,3h),1.17(t,j＝7.1hz,3h).
[0523]
步骤
③
：5-氰基-n-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(39-3)
[0524][0525]
氩气氛下，将400毫克39-1溶于15毫升n,n-二甲基甲酰胺中，加入450毫克39-2、1.2克n,n,n
′
,n
′‑
四甲基-o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(hatu)和2毫升n,n-二异丙基乙胺，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，用二氯甲烷萃取，有机相用水和饱和食盐水充分洗涤，水相用乙酸乙酯反萃，合并有机相。有机相浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝3:2柱层析纯化，得淡黄色固体(39-3)330毫克，收率48.5％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:295.2.
[0526]
步骤
④
：1-(4-溴苯乙基)-5-氰基-n-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(39-4)
[0527][0528]
将180毫克39-3溶于10毫升二甲基亚砜中，加入50毫克氢氧化钾，250毫克对溴苯乙基溴，室温下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水充分洗涤，除去二甲基亚砜。有机相浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝7:3柱层析纯化，得淡黄色固体(39-4)150毫克，收率51.5％。lcms(esi)m/z[m+h]+:477.1，479.1.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.98(s,1h),8.42(d,j＝9.3hz,1h),7.97(d,j＝8.6hz,1h),7.77(dd,j＝9.0,8.5hz,1h),7.41(dd,j＝8.2,4.1hz,2h),7.09(dd,j＝9.7,8.0hz,2h),6.00(d,j＝3.7hz,1h),4.92(s,2h),4.03
–
3.82(m,2h),3.08(s,2h),2.15(s,3h),1.28(t,j＝7.2hz,3h).
[0529]
步骤
⑤
：(4-(2-(5-氰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨甲酰)-1h苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸二乙酯(39-5)
[0530][0531]
氩气氛下，将50毫克39-4溶于6毫升无水四氢呋喃中，加入15毫克四(三苯基膦)钯、85微升三乙胺、34微升亚磷酸二乙酯，于100℃加热搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩。残余物加水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干。残余物以二氯甲烷：甲醇＝50:1制备薄层，得白色固体(39-5)30毫克，收率53.6％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:535,2.
[0532]
步骤
⑥
：(4-(2-(5-氰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨甲酰)-1h苯并[d]
咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(i-39)
[0533][0534]
氩气氛下，将30毫克39-5溶于5毫升无水二氯甲烷中，冰浴下搅拌10分钟后缓慢加入70微升三甲基碘硅烷，随后室温搅拌过夜。向反应液中加入3毫升甲醇和3毫升的水，搅拌至析出固体后，继续搅拌3个小时。反应液过滤，得灰白色固体(i-39)10毫克，收率37.3％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:479.1.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),8.39(d,j＝1.5hz,1h),7.96(d,j＝8.5hz,1h),7.78(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),7.56(d,j＝7.9hz,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.29(d,j＝3.4hz,1h),7.27(d,j＝3.4hz,1h),6.04(s,1h),4.92(t,j＝7.6hz,2h),3.94(q,j＝7.2hz,2h),3.14(t,j＝7.7hz,2h),2.16(s,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
[0535]
实施例40(4-((5-氰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨甲酰)-1h苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(i-40)
[0536][0537]
步骤
①
：1-(4-溴苯基)-5-氰基-n-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺(40-1)
[0538][0539]
将200毫克39-3溶于10毫升二甲基亚砜中，加入60毫克氢氧化钾，250毫克化合物对溴苄溴，室温下搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水充分洗涤，除去二甲基亚砜。有机相浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝7：3柱层析纯化，得淡黄色固体(40-1)80毫克，收率25.5％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:463，465.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),8.46(d,j＝9.3hz,1h),8.02(d,j＝8.6hz,1h),7.78(dd,j＝9.0,8.5hz,1h),7.45(dd,j＝8.2,4.1hz,2h),7.06(dd,j＝9.7,8.0hz,2h),6.04(d,j＝3.7hz,1h),4.88(s,2h),4.03
–
3.82(m,2h),2.18(s,3h),1.32(t,j＝7.2hz,3h).
[0540]
步骤
②
：(4-((5-氰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨甲酰)-1h苯并[d]咪
唑-1-基)甲基)苯基)膦酸二乙酯(40-2)
[0541][0542]
氩气氛下将40毫克40-1溶于5毫升无水四氢呋喃中，加入15毫克四(三苯基膦)钯、85微升三乙胺、50微升亚磷酸二乙酯，于100℃加热搅拌12小时。反应液过滤，滤液浓缩。残余物加水后用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干。残余物以二氯甲烷：甲醇＝50:1制备薄层，得淡黄色油状物(40-2)20毫克，收率44.4％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:521.2.
[0543]
步骤
③
：(4-((5-氰基-2-((1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-基)氨甲酰)-1h苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(i-40)
[0544][0545]
氩气氛下，将20毫克40-2溶于4毫升无水二氯甲烷中，冰浴下搅拌10分钟后缓慢滴加60微升三甲基碘硅烷，随后室温搅拌过夜。向反应液中加入3毫升甲醇和3毫升的水，搅拌至析出固体后，继续搅拌3个小时。反应液过滤，得灰白色固体(i-40)7毫克，收率39.3％。lcms(esi)m/z[m-h]
+
:463.1.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.45(s,1h),7.96
–
7.93(m,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.64
–
7.55(m,2h),7.25(dt,j＝8.5,4.5hz,2h),6.07(s,1h),6.02(t,j＝2.3hz,2h),3.98
–
3.82(m,2h),2.13(s,3h),1.24(t,j＝7.2hz,3h).
[0546]
实施例41 4-(2-(5-氨甲酰-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基二乙基磷酸酯(i-41)
[0547][0548]
在氩气氛下，将4克16-7溶于40毫升干燥二氯甲烷和40毫升干燥二甲基亚砜的混合液中，于冰浴下搅拌10分钟后，加入1.7克氰基磷酸二乙酯，随后缓慢加入2.4毫升三乙胺，冰浴搅拌30分钟后，放于室温搅拌过夜。反应液用水和二氯甲烷萃取，有机相用水充分洗涤后，浓缩至干。依次用乙醚和乙酸乙酯打浆，干燥得棕黄色固体(i-41)3.9克，收率为75.4％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:599.3.1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.54(s,1h),7.27(s,1h),7.10
–
6.97(m,4h),6.60(s,1h),4.60(d,j＝7.3hz,2h),4.49(d,j＝8.6hz,2h),4.15(ddt,j＝12.0,7.1,3.5hz,4h),3.92(s,3h),3.31(s,1h),3.05
–
2.95(m,2h),2.66(s,1h),2.21(s,
3h),1.42
–
1.27(m,9h).
[0549]
实施例42(4-((5-氨甲酰-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(i-42)
[0550][0551]
步骤
①
：4-乙酰氨基-2-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(42-1)
[0552][0553]
将30克对乙酰氨基-邻甲氧基苯甲酸甲酯溶于300毫升三氟乙酸，冰浴下加入16.6克硝酸钾于室温搅拌4小时。反应液过滤，滤饼水洗至中性，干燥得橘黄色固体(42-1)27克，收率74％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:255.0.
[0554]
步骤
②
：4-乙酰胺基-5-硝基-2-(丙-2-炔-1-基氧)苯甲酸甲酯(42-2)
[0555][0556]
氩气氛下，将27克42-1、19.98克碳酸钾、13.5毫升3-溴丙炔和200毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物80度搅拌2小时。反应液加水搅拌1小时，过滤干燥得黄色固体(42-2)28克，收率98％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:293.0.
[0557]
步骤
③
：4-乙酰氨基-2-甲基-5-硝基苯并呋喃-7-甲酸甲酯(42-3)
[0558][0559]
氩气氛下，将28克42-2和150毫升n-甲基吡咯烷酮的混合物210℃搅拌2小时。反应液搅水搅拌1小时，过滤干燥得棕黄色固体(42-3)14克，收率50％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:293.0.
[0560]
步骤
④
：4-氨基-2-甲基-5-硝基苯并呋喃-7-甲酸甲酯(42-4)
[0561][0562]
将14克42-3、33克碳酸钾和180毫升甲醇的混合物室温搅拌过夜。反应液加水搅拌30分钟，过滤干燥得橘黄色固体(42-4)7.6克，收率63％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:251.0.
[0563]
步骤
⑤
：4-氯-2-甲基-5-硝基苯并呋喃-7-甲酸甲酯(42-5)
[0564][0565]
氩气氛下，将7.6克42-4、5.34克氯化亚铜、6.5毫升亚硝酸叔丁酯和70毫升乙腈的混合物搅拌1小时。反应液抽滤，滤饼用50毫升乙酸乙酯洗3次，滤液浓缩，残余物以乙酸乙酯和水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干燥得类黄色固体(42-5)6.7克，收率82％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:270.0.
[0566]
步骤
⑥
：4-氯-2-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃-7-甲酰胺(42-6)
[0567][0568]
将6.7克42-5和80毫升氨水的混合物于50度搅拌过夜。反应液过滤，干燥得土黄色固体(42-6)5.3克，收率84％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:255.0.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(s,1h),8.11-8.05(m,1h),7.97(s,1h)6.99(s,1h),2.58(d,j＝1.1hz,3h).
[0569]
步骤
⑦
：4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-5-硝基苯并呋喃-7-甲酰胺(42-7)
[0570][0571]
将1克42-6、1.1克对溴苄胺、3毫升n,n-二异丙基乙胺和10毫升n,n-二甲基甲酰胺混合物于100℃加热搅拌1小时。反应液加水搅拌1小时，过滤干燥得黄色固体(42-7)1.4克，收率89％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:404.0.
[0572]
步骤
⑧
：5-氨基-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-7-甲酰胺(42-8)
[0573][0574]
将1.4克42-7、5克连二亚硫酸钠、6毫升氨水和25毫升甲醇的混合溶液于室温搅拌3小时。反应液抽滤，滤液浓缩，残余物以乙酸乙酯：石油醚＝1:1柱层析纯化，得淡黄色固体(42-8)600毫克，收率47％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:374.0.
[0575]
步骤
⑨
：2-氨基-1-(4-溴苯基)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-甲酰胺(42-9)
[0576][0577]
将600毫克42-8、700毫克溴化氰和10毫升甲醇混合物于室温搅拌4小时。反应液加石油醚：乙酸乙酯＝1:1溶液200毫升搅拌1小时，过滤干燥得白色固体(42-9)517毫克，收率81％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:399.0.
[0578]
步骤
⑩
：1-(4-溴苯基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-甲酰胺(42-10)
[0579][0580]
将517毫克42-9、301毫克1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸、743毫克2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、570微升n,n-二异丙基乙胺和6毫升n,n-二甲基甲酰胺混合物于室温搅拌4小时。反应液加水搅拌后过滤，干燥得棕色固体(42-10)395毫克，收率57％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:535.0.
[0581]
步骤二乙基(4-((5-氨甲酰-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)苯基)膦酸酯(42-11)
[0582]
[0583]
氩气氛下，将395毫克42-10、86毫克四三苯基膦钯、204毫克亚磷酸二乙酯、374毫克三乙胺和5毫升无水四氢呋喃混合物于110℃搅拌4小时。反应液过滤，滤液浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝1:1柱层析纯化，得白色固体(42-11)320毫克，收率73％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:593.0.
[0584]
步骤(4-((5-氨甲酰-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(i-42)
[0585][0586]
将50毫克42-11溶于二氯甲烷，氩气氛冰浴条件下，缓慢滴加85毫克碘代三甲基硅烷，滴加完毕于室温搅拌2小时。反应液中加入甲醇和水，搅拌4小时过滤得淡黄色固体(i-42)13毫克，收率29％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:537.0.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.06(s,1h),7.95(s,1h),7.80(s,1h),7.66-7.55(m,3h),7.33(s,2h),6.79(s,1h),6.63(s,1h),5.68(s,2h),4.57(q,j＝7.3hz,2h),2.48(s,3h),2.14(s,3h),1.29(t,j＝7.1hz,3h).
[0587]
实施例43二乙基(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸酯(i-43)
[0588][0589]
步骤
①
：4-((4-溴苄基)氨基)-3-硝基苄腈(43-1)
[0590][0591]
将10克4-氯-3-硝基苯腈、12毫升4-溴苄胺、48毫升n,n-二异丙基乙胺和100毫升n.n-二甲基甲酰胺于100度搅拌1小时。反应液加水搅拌一小时，过滤干燥得黄色固体(43-1)15克，收率82％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:332.0.
[0592]
步骤
②
：3-氨基-4-((4-溴苄基)氨基)苯腈(43-2)
[0593][0594]
将15克43-1、43克连二亚硫酸钠、40毫升氨水和150毫升甲醇混合物于室温搅拌2小时。反应液抽滤，滤液浓缩，残余物以乙酸乙酯：石油醚＝1:1柱层析纯化，得淡黄色固体(43-2)7克，收率51％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:302.0.
[0595]
步骤
③
：2-氨基-1-(4-溴苄基)-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(43-3)
[0596][0597]
将7克43-2、12.5克溴化氰和70毫升甲醇混合物于室温搅拌4小时。反应液加石油醚：乙酸乙酯＝1:1溶液200毫升搅拌1小时，过滤干燥得白色固体(43-3)6.5克，收率86％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:327.0.
[0598]
步骤
④
：n-(1-(4-溴苯基)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(43-4)
[0599][0600]
将6.6克43-3、3.7克1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸、9.2克2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、7.2毫升n,n-二异丙基乙胺和60毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物于室温搅拌4小时。反应液加水搅拌，过滤干燥得棕色固体(43-4)5.3克,收率57％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:463.1.
[0601]
步骤
⑤
：二乙基(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸酯(i-43)
[0602][0603]
氩气氛下，将5.3克43-4、1.4克四三苯基膦钯、2.4毫升亚磷酸二乙酯、6毫升三乙胺和50毫升无水四氢呋喃混合物于110度搅拌4小时。反应液过滤，滤液浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝1:1柱层析纯化，得白色固体(i-43)3.5克，收率56％。lcms(esi)m/z[m+
h]
+
:521.0.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.06(s,1h),7.84(d,j＝1.5hz,1h),7.75
–
7.60(m,4h),7.51(dd,j＝8.1,3.7hz,2h),6.68(s,1h),5.56(s,2h),4.55(q,j＝7.1hz,2h),4.09
–
3.87(m,4h),2.16(s,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),1.19(t,j＝7.0hz,6h).
[0604]
实施例44(4-(2-(5-氨甲酰-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(i-44)
[0605][0606]
步骤
①
：4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-5-硝基苯并呋喃-7-甲酰胺(44-1)
[0607][0608]
将1.5克化合物42-6、1.76克对溴苯乙胺、3.8克n,n-二异丙基乙胺和20毫升n,n-二甲基甲酰胺混合溶液于100℃搅拌1小时。反应液加水搅拌，过滤干燥得黄色固体(44-1)1.83克，收率74％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:418.0.
[0609]
步骤
②
：5-氨基-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-7-甲酰胺(44-2)
[0610][0611]
将1.83克44-1、5克连二亚硫酸钠、4毫升氨水和20毫升甲醇混合物于室温搅拌2小时。反应液抽滤，滤液浓缩，残余物以乙酸乙酯：石油醚＝1:1柱层析纯化，得淡黄色固体(44-2)1.03克，收率61％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:388.0.
[0612]
步骤
③
：2-氨基-1-(4-溴苯基)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-甲酰胺(44-3)
[0613][0614]
将1.03克44-2、2.3克溴化氰和10毫升甲醇混合物于室温搅拌4小时。反应液加石
油醚：乙酸乙酯＝1:1溶液80毫升搅拌1小时，抽滤得白色固体(44-3)0.85克，收率80％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:413.0.
[0615]
步骤
④
：1-(4-溴苯基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-甲酰胺(44-4)
[0616][0617]
将0.85克44-3、0.47克1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸、1.55克2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯、1.32克n,n-二异丙基乙胺和10毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物于室温搅拌4小时。反应液加水搅拌，过滤干燥得棕色固体(44-4)820毫克,收率72％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:551.0.
[0618]
步骤
⑤
：二乙基(4-(2-(5-氨甲酰-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸酯(44-5)
[0619][0620]
氩气氛下，将380毫克44-4、73毫克四三苯基膦钯、173毫克亚磷酸二乙酯、190毫克三乙胺和5毫升无水四氢呋喃混合溶液110℃下搅拌4小时。反应液过滤，滤液浓缩至干，残余物以石油醚：乙酸乙酯＝1:1柱层析纯化，得白色固体(44-5)320毫克，收率76％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:607.0.
[0621]
步骤
⑥
：(4-(2-(5-氨甲酰-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)苯基)膦酸(i-44)
[0622][0623]
将100毫克44-5溶于二氯甲烷，氩气氛冰浴条件下滴加330毫克碘代三甲基硅烷于室温搅拌2小时。反应液依次加入甲醇和水，搅拌2小时，过滤，得灰白色固体(i-44)55毫克，收率60％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:551.0.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.91(s,1h),7.91(s,1h),7.81(s,1h),7.64(s,1h),7.62
–
7.52(m,2h),7.39(dd,j＝8.1,3.3hz,2h),7.03(d,j＝1.3hz,1h),6.68(s,1h),4.62(m,4h),3.17(t,j＝7.4hz,2h),2.61
–
2.55(m,3h),2.21(s,3h),1.35(t,j＝7.1hz,3h).
[0624]
实施例45(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(i-45)
[0625][0626]
步骤
①
：4-氯-2-甲基-5-硝基苯并呋喃-7-腈(45-1)
[0627][0628]
将450毫克42-6、645微升二氯亚砜和5毫升的n,n-二甲基甲酰胺混合于封管加热至120℃搅拌3小时。反应液加水搅拌，过滤干燥，得棕黄色固体(45-1)180毫克，收率43％。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j＝1.2hz,1h),7.13
–
7.07(m,1h),2.60(s,3h).
[0629]
步骤
②
：4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基-5-硝基苯并呋喃-7-碳腈(45-2)
[0630][0631]
将180毫克45-1、284毫克对溴苄胺、1.2毫升n,n-二异丙基乙胺和3毫升n,n-二甲基甲酰胺混合溶液于110℃搅拌30分钟。反应液加水搅拌1小时，过滤干燥得黄色固体(45-2)270毫克，收率91％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:386.0.
[0632]
步骤
③
：5-氨基-4-((4-溴苯基)氨基)-2-甲基苯并呋喃-7-碳腈(45-3)
[0633][0634]
将270毫克45-2、1克连二亚硫酸钠、2毫升氨水和10毫升甲醇的混合液室温搅拌4小时。反应液抽滤，滤液浓缩，残余物以乙酸乙酯：石油醚＝1:1柱层析纯化，得淡黄色固体(45-3)136毫克，收率55％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:356.0.
[0635]
步骤
④
：2-氨基-1-(4-溴苯基)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-5-碳腈(45-4)
[0636][0637]
将80毫克45-3、100毫克溴化氰和800微升甲醇的混合溶液室温搅拌2小时。反应液加石油醚：乙酸乙酯＝1:1溶液80毫升搅拌1小时，抽滤得白色固体(45-4)50毫克，收率58％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:381.0.
[0638]
步骤
⑤
：n-(1-(4-溴苯基)-5-氰基-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(45-5)
[0639][0640]
将50毫克45-4、41毫克1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-羧酸、100毫克2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n,n-四甲基脲六氟磷酸酯、35毫克n,n-二异丙基乙胺和500微升n,n-二甲基甲酰胺的混合物于室温搅拌4小时。反应液加水搅拌，过滤干燥得棕色固体(45-5)37毫克，收率55％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:517.0.
[0641]
步骤
⑥
：二乙基(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)苯基)膦酸酯(45-6)
[0642][0643]
氩气氛下，将37毫克45-5、8.3毫克四三苯基膦钯、20毫克亚磷酸二乙酯、14.5毫克三乙胺和1毫升无水四氢呋喃混合溶液110℃下搅拌4小时。反应液过滤，滤液浓缩至干，残
余物以石油醚：乙酸乙酯＝1:1柱层析纯化，得白色固体(45-6)27毫克，收率66％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:575.0.
[0644]
步骤
⑦
：(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲基-1h-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)甲基)苯基)膦酸(i-45)
[0645][0646]
将10毫克45-6溶于二氯甲烷，氩气氛冰浴条件下缓慢滴加35毫克碘代三甲基硅烷，滴加完毕于室温搅拌2小时。反应液中加入甲醇和水，敞口搅拌4小时过滤，得灰色固体(i-45)6毫克，收率66％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:519.0.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.12(s,1h),7.79(s,1h),7.64
–
7.53(m,2h),7.32(s,2h),6.85(s,1h),6.63(s,1h),5.64(s,2h),4.53(s,2h),2.46(s,3h),2.12(s,3h).1.27(t,j＝7.1hz,3h)
[0647]
实施例46前药的制备
[0648]
n-(1-(4-(4-(3-氯苯基)-2-氧化-1,3,2-二氧膦杂环己烷-2-基)苄基)-5-氰基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺(i-46)
[0649][0650]
氩气氛下，将30毫克i-9、37毫克(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇、117微升吡啶、40毫克n,n'-二环己基碳二亚胺和1毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物于封管中，加热至80℃搅拌10小时。反应液制备薄层(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得类白色固体(i-46)13毫克，收率34％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:615.3.1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.82(d,j＝49.4hz,3h),7.48(d,j＝46.2hz,2h),7.30(d,j＝15.5hz,6h),6.67(d,j＝7.6hz,1h),5.74(s,1h),5.56(s,2h),4.52(d,j＝50.5hz,4h),2.18(s,3h),1.30(dt,j＝15.0,7.2hz,3h).
[0651]
(4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)双(2,2,2-三氟乙基)膦酸酯(i-47)
[0652][0653]
氩气氛下，将50毫克i-9、87毫克2,2,2-三氟乙醇、222微升吡啶、133毫克n,n'-二环己基碳二亚胺和1毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物于封管中，加热至80℃搅拌10小时。反
应液制备薄层(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得类白色固体(i-47)20毫克，收率30％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:629.3.1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.90
–
7.77(m,3h),7.58(t,j＝8.0hz,3h),7.47(d,j＝8.3hz,1h),6.68(s,1h),5.60(s,2h),4.59(q,j＝8.3hz,6h),2.21(s,3h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).
[0654]
(((4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)磷酰胍基)二(氧代))二(亚甲基)二(2,2-二甲基丙酯)(i-48)
[0655][0656]
氩气氛下，将50毫克i-9、113微升n,n-二异丙基乙胺和1毫升乙腈混合物于冰浴条件下搅拌10分钟，缓慢加入156毫克特戊酸碘甲酯，恢复至室温反应6小时，反应液浓缩至干后制备薄层(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到类白色固体(i-48)14毫克，收率19％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:693.4.1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.81(s,1h),7.76(dd,j＝13.9,7.9hz,2h),7.64
–
7.49(m,4h),6.74(s,1h),5.71(d,j＝1.9hz,2h),5.68(s,2h),5.58(s,2h),4.64(q,j＝7.2hz,2h),2.24(s,3h),1.37(t,j＝7.1hz,3h),0.97(s,19h).
[0657]
二乙基2,2'-(((4-((5-氰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)苯基)磷酰胍基)双(氮杂二烷基))二乙酸酯(i-49)
[0658][0659]
氩气氛下，将20毫克i-9、16毫克2-胺基乙酸乙酯、68毫克1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、60微升n,n-二异丙基乙胺和1毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物于室温条件下搅拌5小时。反应液制备薄层(二氯甲烷：甲醇＝12:1)得类白色固体(i-49)5毫克，收率19％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:635.3.
[0660]
1-(4-((4-(3-氯苯基)-2-氧化-1,3,2-二氧膦杂环己烷-2-基)氧代)苯乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(i-50)
[0661][0662]
氩气氛下，将20毫克i-16、21毫克(s)-1-(3-氯苯基)-1,3-丙二醇、67微升吡啶、23毫克n,n'-二环己基碳二亚胺和1毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物于封管中，加热至80℃搅拌10小时。反应液制备薄层(二氯甲烷：甲醇＝15:1)，得白色固体(i-50)8毫克，收率32％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:693.3.1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.59(s,1h),7.38
–
7.33(m,3h),7.27(s,1h),7.23(d,j＝4.6hz,1h),7.18(d,j＝8.2hz,2h),7.06(d,j＝7.9hz,2h),6.69(s,1h),5.80
–
5.66(m,1h),4.68(q,j＝7.6,7.1hz,6h),4.00(s,3h),3.15(t,j＝7.2hz,2h),2.25(s,3h),2.17(s,2h),1.40(t,j＝7.0hz,3h).
[0663]
((4-((2-(5-氨甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)磷酰胍基)二(氧代))二(亚甲基)二(2,2-二甲基丙酯)(i-51)
[0664][0665]
氩气氛下，将100毫克i-16、195微升n,n-二异丙基乙胺和2毫升乙腈混合物于冰浴条件下搅拌10分钟，缓慢加入166毫克特戊酸碘甲酯，恢复至室温反应6小时，反应液浓缩至干后制备薄层(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到类白色固体(i-51)28毫克，收率20％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:771.5.
[0666]
二乙基2,2'-((4-((2-(5-氨甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1h-吡唑-5-甲酰胺)-7-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)苯基)磷酰胍基)二(氨叉基))二乙酸酯(i-52)
[0667][0668]
氩气氛下，将20毫克i-16、13毫克2-胺基乙酸乙酯、58毫克1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、52微升n,n-二异丙基乙胺和1毫升n,n-二甲基甲酰胺的混合物于室温条件下搅拌5小时。反应液制备薄层(二氯甲烷：甲醇＝12:1)，得类白色固体(i-52)5毫
克，收率19％。lcms(esi)m/z[m+h]
+
:713.3.
[0669]
实施例47化合物对enpp1酶的抑制活性测试
[0670]
1、实验方法
[0671]
将384孔板置于冰上，将5μl reaction buffer(20mm tris(ph 7.4),250nm nacl,500μm cacl2,1μm zncl2)和1μl化合物溶液(用pbs溶液稀释)，2μl enpp1蛋白溶液(150nm，用pbs溶液配制)混合均匀，各设2或3个复孔，并设置阴性和阳性化合物对照。封膜，振荡混匀，500g离心1分钟，置于室温或者37℃的培养箱中孵育1小时；1小时后，每孔中加入2μl 2
’3’‑
cgamp溶液(5μm,lal water稀释)，封膜，振荡混匀，500g离心1分钟，置于室温或者37℃的培养箱中孵育1小时；孵育完成后，将384孔板置于95℃水浴中加热10分钟，终止酶活反应。检测产物amp荧光反应：按照amp-glo
tm assay试剂盒说明，每孔加入10μl reagent i，轻度混匀，离心使液体保持在底部，置于室温或者37℃的培养箱中1小时；1小时后加入20μl ampdetection solution(one solution:reagent ii＝1ml:10μl；冰上配制，现配现用)，振荡混匀，轻度离心，使液体始终保持在底部，置于室温或者37℃培养箱中避光孵育1小时；1小时后使用酶标仪测定荧光值(luminescence:lum)。其中化合物的筛选浓度为10μm和1μm。
[0672]
结果分析：抑制率(％)＝100
×
(amp
average negative control-amp
sample
)/amp
averagenegative control
。
[0673]
2、实验结果
[0674]
测试结果表明化合物
ⅰ‑
8、
ⅰ‑
9、
ⅰ‑
10、
ⅰ‑
11、
ⅰ‑
12、
ⅰ‑
13、
ⅰ‑
15、
ⅰ‑
16等8个化合物在10μm浓度对enpp1抑制率为86-93％，明显优于阳性药enpp1-in-1(wo2019046778 a1实施例55)(表1)；且化合物
ⅰ‑
9、
ⅰ‑
11、
ⅰ‑
12、
ⅰ‑
13、
ⅰ‑
16对enpp1活性抑制ic
50
值为86-647nm，表明其对enpp1的抑制率明显高于阳性药enpp1-in-1(表2)。
[0675]
enpp1-in-1的结构：
[0676]
表1.化合物对enpp1抑制活性(10μm)
[0677][0678]
表2.化合物对enpp1活性抑制ic
50
[0679][0680][0681]
实施例49化合物对人源thp1-dual细胞中i型干扰素通路(isg)的激活
[0682]
1、实验方法
[0683]
200μl(96孔板，透明平底)每孔，包含2μl 2
’3’‑
cgamp溶液或者化合物溶液或者溶剂(阴性对照)，10万人源thp1-dual细胞。2
’3’‑
cgamp的终浓度为10μm(溶剂为lal water)，化合物的终浓度为10μm、1μm两个浓度(溶剂为dmso)，每个浓度设3个重复孔。阳性对照化合物为enpp1-in-1，阴性对照为dmso。体系中dmso终浓度为1％。设置溶剂组、化合物组、2
’3’‑
cgamp组、2
’3’‑
cgamp+化合物组、空白组，调整细胞浓度至5.05
×
105/ml，每孔加入198μl的细胞悬液，空白组加200μl培养液。每孔加2μl溶剂或者2
’3’‑
cgamp溶液或者化合物溶液，细胞培养箱孵育24小时进行检测。检测显色反应：24小时后，每孔取20μl的细胞上清培养液至新的96孔板中(黑色、底透明)，每孔加入50μl显色液quanti-lucia，立即上机测定荧光值,重复实验2次。
[0684]
结果分析：isg fold change(normalize to control)：lum
sample
/lum
control
；foldchange(normalized to cgamp):lum
compound+cgamp
/lum
cgamp
[0685]
2、实验结果
[0686]
实验结果表明，单一化合物对细胞中的sting没有直接激活效果，在加入外源2
’3’‑
cgamp后，细胞中sting通路被激活。
ⅰ‑
9、
ⅰ‑
11、
ⅰ‑
12、
ⅰ‑
16在10μm浓度下对2
’3’‑
cgamp的激活具有一定程度的增强效果；化合物
ⅰ‑
11、
ⅰ‑
12在1μm浓度下对isg的激活效果具有优于阳性药enpp1-in-1。
[0687]
表3.化合物对isg的激活(10μm)
[0688][0689][0690]
表4.化合物对isg的激活(1μm)
[0691][0692]
实施例50药物组合物的制备
[0693]
药片
[0694][0695][0696]
将上述物质混合均匀，通过常规工艺制备1000片药片。可以使用适当的水性或非水性包衣以提高适口程度、改善外观和稳定性或延缓吸收。
[0697]
胶囊
[0698]
化合物i-16
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
90克
[0699]
淀粉
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
135克
[0700]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
85克
[0701]
按常规方法，将上述物质混合均匀，装入普通明胶胶囊，制备1000颗胶囊。
[0702]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。

技术特征：
烷基或氰基；r
m
选自：卤素、羟基、氨基、c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷氨基、卤素取代的c1～c6烷基或氰基、苯基、5-6元杂芳基、卤素取代的苯基、c1～c6烷基取代的苯基、卤素取代的5-6元杂芳基、c1～c6烷基取代的5-6元杂芳基；r
a
、r
b
、r
j
、r
k
和r
k’各自独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基或卤代c1～c6烷基。2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，a选自：氢、取代的c5～c6芳基、取代的5～6元杂芳基、取代的[5+6]芳基、取代的[5+6]杂芳基；优选地，a选自取代的下组基团：苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、恶唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、所述取代是指被1-4个r
n
取代；r
n
的定义权利要求1所述。3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，a选自：氢、于，a选自：氢、r5和r6的定义同权利要求1中r
n
。4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，所述化合物具有(ii)所示的结构：其中，r1为氢；r2选自：氢、卤素、氰基、0～4个r
h
取代的c1～c6烷基、-or
f
、-nr
f
r
g
、-c(o)r
f
、-co2r
f
、-c(o)nr
f
r
g
或-nr
f
c(o)r
g
；r3和r4各自独立地选自：氢、卤素、0～4个r
h
取代的c1～c6烷基、-or
f
、-nr
f
r
g
、-c(o)r
f
、-co2r
f
、-c(o)nr
f
r
g
或-nr
f
c(o)r
g
；或者，r3和r4与它们连接的原子环化形成0～4个r
i
取代的饱和或不饱和的4～6元碳环或杂环；l选自：-nh-、-nr
a
c(o)(ch2)
n-或-c(o)nr
b
(ch2)
n-；
a选自：氢、a选自：氢、r5和r6各自独立地选自：氢、卤素、氰基、0～4个r
h
取代的c1～c6烷基、-or
f
、-nr
f
r
g
、-c(o)r
f
、-co2r
f
、-c(o)nr
f
r
g
或-nr
f
c(o)r
g
；r
t
选自：-(ch2)
n-r
s
、-(ch2)
n-o-(ch2)
m
r
s
或-(ch2)
n-n-(ch2)
m
r
s
；r
s
选自：取代的选自：取代的r
u
选自：-(ch2)
m’op(or
j’)2、-(ch2)
m’p(＝o)(nhr
j’)2、-(ch2)
m’p(or
j’)2、-(ch2)
m’b(or
j’)2、-(ch2)
m’so2nr
f’r
g’、-(ch2)
m’nhso2r
f’或-(ch2)
m’nh2so2nr
f’r
g’；r
v
选自：氢、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氰基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’或-nr
f’c(o)r
g’；r
w
选自：氢、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、卤素、氰基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’或-nr
f’c(o)r
g’；m、m’和n分别独立地为0、1、2、3、4、5或6；r
f
、r
g
、r
f’和r
g’各自独立地选自：氢、0～4个r
h
取代的c1～c6烷基、0～4个r
h
取代的c2～c6炔基、0～4个r
h
取代的c2～c6烯基、被0～4个r
i
取代的3～6元环烷基、0～4个r
i
取代的3～6元杂环烷基；r
j’各自独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、-(ch2)
m”‑
co2r
k’、-(ch2)
m”‑
ocor
k’；m”分别独立地为1、2、3、4、5或6；r
h
选自：卤素、-or
j
、-nr
j
r
k
、-c(o)r
j
、-co2r
k
、-c(o)nr
j
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、-nr
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、被0～4个r
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取代的3～6元环烷基或被0～4个r
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取代的3～6元杂环烷基；r
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k’各自独立地选自：氢或c1～c6烷基。5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，r1为氢；r2选自：氢、氰基、-or
f
、-nr
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、r
g
、r
f’和r
g’各自独立地选自：氢、0～4个r
h
取代的c1～c6烷基、0～4个r
h
取代的c2～c6炔基、0～4个r
h
取代的c2～c6烯基、0～4个r
i
取代的3～6元环烷基、0～4个r
i
取代的3～6元杂环烷基；r
j’各自独立地选自：氢、卤素、c1～c6烷基、卤代c1～c6烷基、-(ch2)
m”‑
co2r
k’、-(ch2)
m”‑
ocor
k’；m”分别独立地为1、2、3、4、5或6；r
h
选自：卤素、-or
j
、-nr
j
r
k
、-c(o)r
j
、-co2r
k
、-c(o)nr
j
r
k
、-nr
j
c(o)r
k
、0～4个r
i
取代的3～6元环烷基、0～4个r
i
取代的3～6元杂环烷基；r
i
选自：c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基；r
a
、r
b
、r
j
、r
k
和r
k’各自独立地选自：氢或c1～c6烷基。6.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，各r
l
独立地选自：氢、c1～c6烷基、卤素、氰基、卤素取代的c1～c6烷基、-or
f’、-nr
f’r
g’、-c(o)r
f’、-co2r
f’、-c(o)nr
f’r
g’、-nr
f’c(o)r
g’、-(ch2)
m’p(＝o)(or
j’)2、-(ch2)
m’p(or
j’)2、-(ch2)
m’b(or
j’)2或-(ch2)
m’so2nr
f’r
g’；m’、r
f’、r
g’和r
j’的定义如权利要求1所述，优选地各r
l
独立地选自：-b(oh)2、p(＝o)(oh)2、p(＝o)(och2ch3)2、p(＝o)(och2cf3)2、p(＝o)(och2cooch3)2、p(＝o)(och2cooch2ch3)2、p(＝o)(och2cooch2ch2ch3)2、p(＝o)(och2cooc(ch3)3)2、p(＝o)(och2ococh3)2、p(＝o)(och2ococh2ch3)2、p(＝o)(och2ococh2ch2ch3)2、p(＝o)(och2ococ(ch3)3)2、p(＝o)(nhch2cooch3)2、p(＝o)(nhch2cooch2ch3)2、p(＝o)(nhch2cooch2ch2ch3)2、so2nh2。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其特征在于，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：
8.一种药物组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药，和药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药或权利要求8所述的药物组合物在制备免疫佐剂或抑制enpp1药物中的用途。10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或前药或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗与enpp1活性相关的疾病的药物中的用途，所述与enpp1活性相关的疾病是与炎性、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。

技术总结
本发明提供了一种苯并咪唑类化合物及其医药用途。具体地，所述化合物具有式(I)所示的结构，也涉及所述化合物的药学上可接受的盐或前药及其制备方法和用途、还涉及包含所述化合物的药物组合物，所述化合物可用于制备治疗与ENPP1活性相关的疾病中的药物。ENPP1活性相关的疾病中的药物。ENPP1活性相关的疾病中的药物。


技术研发人员：段文虎 耿美玉 张惠斌 谢作权 周金培 王玺渊 方林城 徐淋 张凯旋 刘帅达 丁健
受保护的技术使用者：中国药科大学
技术研发日：2022.01.10
技术公布日：2023/7/22