一种左卡尼汀粉针剂的制备方法与流程

1.本发明涉及化学药物制剂技术领域，具体涉及一种左卡尼汀粉针剂的制备方法。


背景技术：

2.卡尼汀(carnitine，又称肉毒碱)有左旋(l-)、右旋(d-)和消旋(dl-)三种光学异构体形式，但只有左旋卡尼汀(简称左卡尼汀)具有体内生物活性，右旋(d-)-肉碱和外消旋化(dl-)-肉碱则会竞争性地抑制肉碱乙酰转移酶(cat)和肉碱脂肪酰转移酶(ptc)的活性，阻碍细胞的脂肪代谢过程。左卡尼汀(l—carnitine，lc)：(r)-3-羧基-2-羟基-n，n，n-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐，分子式为c7h15no3，分子量为161.20，是一种白色结晶性粉末，有强引湿性，在水、乙醇中易溶，在丙酮、乙醚、苯中几乎不溶。左卡尼汀(又称左旋肉碱)广泛存在于哺乳类动物肌体组织内的天然物质，是哺乳动物能量代谢必需的营养物质，人类可从动物食品中摄取，也可自身合成，主要分布于人体心肌、骨骼肌中。左卡尼汀主要功能是促进脂类代谢，对于各种组织缺血缺氧，左卡尼汀通过增加脂类代谢、能量产生而提高组织器官的供能，尤其是心肌细胞、脑、肾脏等多组织器官，从而提高缺血缺氧的组织器官功能。
3.目前，市面上的左卡尼汀剂型为注射液和冻干粉针剂，上述剂型存在长期存放后，容易变色，颜色会发黄，多为左卡尼汀的右旋(d-)-肉碱含量增加降解后导致。而且，左卡尼汀制备的药液固含量较高，冷冻干燥的周期也较长，板层温度的逐渐升高，导致骨架及冻干微结构塌陷，影响了产品的质量，并导致长期放置后，骨架及冻干微结构延续塌陷，使得制剂复溶性能变差。
4.cn103976960b，一种注射用左卡尼汀冻干组合物及其制备方法，公开了通过添加果糖二磷酸钠冻干支撑剂，并采用乳酸调节药液ph最大限度的抑制左卡尼汀向右旋体副产物转化，避免了药物的降解，提高了制剂的稳定性。
5.cn110731944b，注射用左卡尼汀组合物的制备方法及其脂质体注射剂,公开了左卡尼汀与果糖二磷酸钠注射液配合使用，以果糖二磷酸钠代替甘露醇，并完整地完成了之后的活性炭吸附工艺及冻干工艺，改善左卡尼汀临床使用中容易变色的问题。通过调整注射用左卡尼汀组合物中左卡尼汀和果糖二磷酸钠的重量比例，减少注射用左卡尼汀组合物随板层温度升高逐渐加剧的骨架及冻干微结构塌陷的发生。
6.上述专利虽然采用果糖二磷酸钠作为支撑剂，以解决左卡尼汀冻干药剂的右旋(d-)-肉碱产物生成的问题。但是，二者采用果糖二磷酸钠完全代替甘露醇作为支撑剂。果糖二磷酸钠为非常用的左卡尼汀支撑剂，工业化大生产，果糖二磷酸钠是否能够达到理想的技术效果，是不确定的。而甘露醇已经经过了大量的生产应用验证，证明其是极好的药物赋形剂和结构改进剂，能够使物料多孔结构在干燥中和干燥后得以很好地保持，发生塌陷的可能性大大降低，从而保证了左卡尼汀药剂的长期稳定性。有鉴于此，为了解决右旋(d-)-肉碱产物生成的问题，以及适用于工业化大生产的问题，尝试将果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂制备左卡尼汀粉针剂，但是又出现左卡尼汀粉针剂平均粒径大，孔隙率
低等问题，长期放置后的左卡尼汀粉针剂复溶性能下降，不溶性微粒增加，澄清度降低导致品质不合格等现象，容易引起临床应用风险发生。对于该问题，需要一种新的解决技术，以提高左卡尼汀粉针剂的应用价值。


技术实现要素：

7.本发明的目的是为了解决左卡尼汀粉针剂制备中存在的果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂，产生的左卡尼汀粉针剂平均粒径大，孔隙率低问题，长期放置后的左卡尼汀粉针剂复溶性能下降，不溶性微粒增加，澄清度降低导致品质不合格等现象，容易引起临床应用风险发生的技术问题，而提供一种左卡尼汀粉针剂的制备方法。
8.本发明的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，所述的制备方法如下：
9.(1)、称取磷酸二氢钠与氢氧化钠，溶于注射用水，得到缓冲液；
10.(2)、将甘露醇、甘氨酸和乳糖溶于注射用水，得到混合溶液；
11.(3)、将左卡尼汀、果糖二磷酸钠与混合溶液混合均匀，得到左卡尼汀混合液，并用缓冲液调节ph值至6.5～7.5；
12.(4)、向左卡尼汀混合液中加入活性炭吸附，除碳过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，分装；
13.(5)、分装后进行真空冷冻干燥：
14.先在-40～-45℃预冻样品，待样品温度降至-40℃以下后，保温2～3小时；然后在5～15min将温度在升至-20～-15℃保温1～3小时后，将温度升至0～10℃保温10～12小时，最后在温度为40～50℃条件下干燥，得到左卡尼汀冻干粉；
15.所述的左卡尼汀与甘露醇、果糖二磷酸钠、甘氨酸和乳糖的质量比为1：1.0～1.2：0.4～0.8：0.1～0.3：0.05～0.2。
16.进一步地，所述的磷酸二氢钠与氢氧化钠的质量比为10：1。
17.进一步地，所述的缓冲液的摩尔浓度为0.02～0.03mol/l。
18.进一步地，所述的左卡尼汀与甘露醇、果糖二磷酸钠、甘氨酸和乳糖的质量比为1：1.1：0.6：0.5：0.1。
19.进一步地，步骤(4)中所述的活性炭加入量为药液量0.1～0.2％的针用活性炭。
20.进一步地，步骤(2)中所述的混合溶液加入0.1～0.3g/ml的活性炭处理5～15min。
21.进一步地，所述的除炭过滤是采用钛棒进行除炭过滤，所述钛棒的孔径为1～5μm，所述搅拌吸附时间为15～30min。
22.进一步地，所述滤芯过滤的滤芯孔径为0.45～1.2μm。
23.进一步地，所述的注射用水温度为60～70℃。
24.进一步地，步骤(3)中所述的将左卡尼汀、果糖二磷酸钠与混合溶液混合均匀是指：先将左卡尼汀与混合溶液混合均匀后，再将果糖二磷酸钠边搅拌边加入到混合溶液中，添加果糖二磷酸钠的同时采用缓冲液调节ph值，直最终溶液的ph值至6.5～7.5。
25.本发明基于现有的研究，为了解决右旋(d-)-肉碱产物生成，在原有工业化生产的工艺中引入了果糖二磷酸钠，经过实验发现，即使调整果糖二磷酸钠、甘露醇与左卡尼汀的用量比例，仍旧存在制备得到的左卡尼汀粉针剂平均粒径大，孔隙率低，复溶速率低技术问题，显然仅仅通过调控物料配比无法解决该问题。本发明研究发现，在果糖二磷酸钠、甘露
醇与左卡尼汀物料混合中，引入甘氨酸和乳糖，并以磷酸二氢钠与氢氧化钠组成的缓冲溶液调节ph值。本发明的真空冷冻干燥对于解决本发明的技术问题同样起到关键的作用。本发明的果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂并非现有常规支撑剂，二者联合使用在实际生产中产生的问题也是全新的。虽然，左卡尼汀真空冷冻干燥提高粉针剂性能已经有大量的研究报道，但是，现有的真空冷冻干燥技术对于解决本发明果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂存在的上述技术问题，并无太多帮助，改善粉针剂的平均粒径，孔隙率，复溶性能，右旋(d-)-肉碱产物效果并不显著。为此，本发明经过大量的调整真空冷冻干燥工艺实验，最终获得的真空冷冻干燥工艺与本发明的支撑剂、甘氨酸和乳糖以及调节ph值缓冲溶液共同形成的方案，能够显著改善左卡尼汀粉针剂上述性能。
26.本发明包含以下有益效果：
27.本发明的左卡尼汀粉针剂制备方法，引入甘氨酸和乳糖，并以磷酸二氢钠与氢氧化钠调节ph值缓冲溶液，配合真空冷冻干燥工艺，有效解决果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂，产生的左卡尼汀粉针剂平均粒径大，孔隙率低问题，以及长期放置后的左卡尼汀粉针剂复溶性能下降，不溶性微粒增加，澄清度降低导致品质不合格等现象，容易引起临床应用风险发生的技术问题。本发明实现了左卡尼汀粉针剂的右旋(d-)-肉碱产物降低的同时，还能够保证左卡尼汀粉针剂长期(30个月)放置后的有效复溶，为工业化生产提供有利的支持。
具体实施方式
28.本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
29.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述清楚说明本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。
30.本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
31.实施例1
32.本实施例的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，所述的制备方法如下：
33.(1)、称取磷酸二氢钠与氢氧化钠，溶于水温度为60～70℃注射用水，得到摩尔浓度为0.025mol/l缓冲液；
34.(2)、将1000g甘露醇、200g甘氨酸和100g乳糖溶于水温度为60～70℃注射用水，得到混合溶液；所述的混合溶液加入0.2g/ml的活性炭处理10min；
35.(3)、先将1000g左卡尼汀与混合溶液混合均匀后，再将500g果糖二磷酸钠边搅拌边加入到混合溶液中，同时采用缓冲液调节ph值，直最终溶液的ph值至6.8；
36.(4)、向左卡尼汀混合液中加入活性炭吸附，除碳过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，滤器孔径为0.22μm，药液转至灌装间的贮液罐，药液进行灌装，每瓶7ml，分装于15ml西林瓶中，半压胶塞；所述的活性炭加入量为药液量0.1％的针用活性炭；所述的除炭过滤是采用钛棒进行除炭过滤，所述钛棒的孔径为1μm，所述搅拌吸附时间为15min；所述滤芯过滤的滤芯孔径为0.45μm；
37.(5)、分装后进行真空冷冻干燥：
38.先在-40～-45℃预冻样品，待样品温度降至-40℃以下后，保温2小时；然后在10min内将温度在升至-20～-15℃保温3小时后，将温度升至0～10℃保温11小时，最后在温度为40℃条件下干燥2小时，最后冻干机停机后，压胶塞，出箱，轧铝盖，得到左卡尼汀冻干粉。
39.实施例2
40.本实施例的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，所述的制备方法如下：
41.(1)、称取磷酸二氢钠与氢氧化钠，溶于水温度为60～70℃注射用水，得到摩尔浓度为0.02mol/l缓冲液；
42.(2)、将1200g甘露醇、100g甘氨酸和50g乳糖溶于水温度为60～70℃注射用水，得到混合溶液；所述的混合溶液加入0.2g/ml的活性炭处理10min；
43.(3)、先将1000g左卡尼汀与混合溶液混合均匀后，再将400g果糖二磷酸钠边搅拌边加入到混合溶液中，同时采用缓冲液调节ph值，直最终溶液的ph值至6.5；
44.(4)、向左卡尼汀混合液中加入活性炭吸附，除碳过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，滤器孔径为0.22μm，药液转至灌装间的贮液罐，药液进行灌装，每瓶7ml，分装于15ml西林瓶中，半压胶塞；所述的活性炭加入量为药液量0.1％的针用活性炭；所述的除炭过滤是采用钛棒进行除炭过滤，所述钛棒的孔径为1μm，所述搅拌吸附时间为15min；所述滤芯过滤的滤芯孔径为0.45μm；
45.(5)、分装后进行真空冷冻干燥：
46.先在-40～-42℃预冻样品，待样品温度降至-35℃以下后，保温2小时；然后在15min内将温度在升至-18～-15℃保温3小时后，将温度升至0～5℃保温11小时，最后在温度为40℃条件下干燥2小时，最后冻干机停机后，压胶塞，出箱，轧铝盖，得到左卡尼汀冻干粉。
47.实施例3
48.本实施例的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，所述的制备方法如下：
49.(1)、称取磷酸二氢钠与氢氧化钠，溶于水温度为60～70℃注射用水，得到摩尔浓度为0.03mol/l缓冲液；
50.(2)、将1000g甘露醇、200g甘氨酸和100g乳糖溶于水温度为60～70℃注射用水，得到混合溶液；所述的混合溶液加入0.2g/ml的活性炭处理10min；
51.(3)、先将1000g左卡尼汀与混合溶液混合均匀后，再将800g果糖二磷酸钠边搅拌边加入到混合溶液中，同时采用缓冲液调节ph值，直最终溶液的ph值至6.8；
52.(4)、向左卡尼汀混合液中加入活性炭吸附，除碳过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，滤器孔径为0.22μm，药液转至灌装间的贮液罐，药液进行灌装，每瓶7ml，分装于15ml西林瓶中，半压胶塞；所述的活性炭加入量为药液量0.1％的针用活性炭；所述的除炭过滤是采用钛棒进行除炭过滤，所述钛棒的孔径为1μm，所述搅拌吸附时间为15min；所述滤芯过滤的滤芯孔径为0.45μm；
53.(5)、分装后进行真空冷冻干燥：
54.先在-40～-42℃预冻样品，待样品温度降至-35℃以下后，保温2小时；然后在15min内将温度在升至-18～-15℃保温3小时后，将温度升至0～5℃保温11小时，最后在温
度为40℃条件下干燥2小时，最后冻干机停机后，压胶塞，出箱，轧铝盖，得到左卡尼汀冻干粉。
55.对比例1
56.本对比例与实施例1不同的是：省去甘露醇，并将果糖二磷酸钠的加入量调整为1200g。其他与实施例1相同。
57.对比例2
58.本对比例与实施例1不同的是：省去果糖二磷酸钠，并将甘露醇的加入量调整为1200g。其他与实施例1相同。
59.对比例3
60.本对比例与实施例1不同的是：省去甘氨酸和乳糖。其他与实施例1相同。
61.对比例4
62.本对比例与实施例1不同的是：真空冷冻干燥采用cn 110731944 b的干燥工艺：将样品置于冻干机内，迅速降温至低于25℃后，预冻2小时，：利用压缩机对冻干机的后箱冷阱制冷，使后箱冷阱温度低于-70℃，抽真空，将真空度抽至10pa以下，迅速将导热油温度升至50℃，开始高速升温升华干燥当样品温度达到(共熔点-15℃)时，迅速将导热油温度降至20℃，并保持该温度匀速升温升华干燥，当制品温度达到10℃时，再将导热油温度升至50℃，在此温度下干燥5小时。其他与实施例1相同。
63.对比例5
64.本对比例与实施例1不同的是：真空冷冻干燥工艺：预冻：温度为-40℃，预冻2小时，
65.升华：温度为-45℃～-15℃下升华15小时，然后在温度为-15℃～0℃下升温11小时；干燥：温度40℃保持2小时。其他与实施例1相同。
66.对比例6
67.本对比例与实施例1不同的是：省去步骤(2)中混合溶液加入0.2g/ml的活性炭处理10min。其他与实施例1相同。
68.对比例7
69.本对比例与实施例1不同的是：步骤(3)将1000g左卡尼汀、800g果糖二磷酸钠同时加入到混合溶液中，然后采用缓冲液调节ph值至6.8。其他与实施例1相同。
70.对比例8
71.本对比例与实施例1不同的是：采用盐酸和氢氧化钠替代步骤(1)的缓冲液调节ph值至6.8。其他与实施例1相同。
72.对上述实施例以及对比例制得的产品进行性能考察：
73.1.1左卡尼汀含量测定
74.参照中国药典(2015年版通则0512)方法对左卡尼汀含量进行测定。
75.1.2右旋(d-)-肉碱含量测定
76.采用高效液相色谱仪对样品进行测定：
77.标准品溶液：采用无水乙醇溶解2.5g左旋肉碱标准品，并定容至100ml，稀释，过滤后，备用；
78.样品处理：用无水乙醇溶解8g样品，混匀后，并定容至100ml，离心，取上清液进行
衍生化反应：
79.称取dl-肉碱标准品，加入等体积的2g/l氯甲酸乙酯三氯甲烷溶液、5g/l三乙胺三氯甲烷溶液、5g/l l-ala-β-na乙醇溶液，至总体积为2～3ml；混匀后，在35～40℃水浴锅内反应1小时，然后加入50mmol/l碳酸氢钠水溶液停止反应，离心后，将液相采用入50mmol/l碳酸氢钠水溶液定容，过滤后，备用。
80.高效液相色谱测定：色谱柱：c18色谱柱；流动相a：浓度为50mmol/l的ph＝2.4的四氢呋喃-磷酸二氢钠缓冲液；流动相a：乙腈：四氢呋喃：磷酸二氢钠＝10：5：80；流速：1ml/min；进样量：10μl；检测波长244nm。柱温：30℃。
81.1.3有关物质检测
82.供试品溶液：称取左卡尼汀加入浓度为50mmol/l的ph＝2.4的四氢呋喃-磷酸二氢钠缓冲液溶解，定容至1ml。
83.对照品溶液：称取供试品溶液1ml，加入浓度为50mmol/l的ph＝2.4的四氢呋喃-磷酸二氢钠缓冲液，定容至100ml。
84.取对照溶液20μl注入到液相色谱仪中，调节仪器检测灵敏度，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如含杂质峰，最大单个杂质峰面积不得大于对照品主峰面积的0.2％。
85.色谱检测条件：色谱柱：c18色谱柱；流动相a：浓度为50mmol/l的ph＝2.4的四氢呋喃-磷酸二氢钠缓冲液；流动相a：乙腈：四氢呋喃：磷酸二氢钠＝10：5：80；流速：1ml/min；进样量：20μl；检测波长244nm。柱温：30℃。
86.在温度为60～70℃，相对湿度为85～90％的条件，考察实施例1至3,以及对比例1至8的产品在0、1d、15d、30d的左卡尼汀含量、右旋(d-)-肉碱含量、有关物质，结果见表1至表2。
87.表1左卡尼汀、右旋(d-)-肉碱含量
88.89.表2有关物质(％)
[0090][0091][0092]
由上述左卡尼汀含量、右旋(d-)-肉碱含量、有关物质的考察结果可知，实施例1至3通过甘露醇与果糖二磷酸钠的复配同样能够达到较好的降低右旋(d-)-肉碱物质产生的作用，与对比例1单独使用果糖二磷酸钠对于右旋(d-)-肉碱物质产生的效果几乎相当。通过对比例3可知，本发明选用的甘氨酸和乳糖对于甘露醇与果糖二磷酸钠共同作为支撑剂，降低右旋(d-)-肉碱物质产生也有着重要的作用。对比例6显示，本发明的混合溶液加入0.2g/ml的活性炭处理，对于提高左卡尼汀含量有着显著作用。
[0093]
由表2可知，实施例1至3的方案有关物质的含量显著改善。同样由对比例3本发明选用的甘氨酸和乳糖对于降低有关物质的含量有着显著作用，对比例6可知，本发明的混合溶液加入0.2g/ml的活性炭处理，对于降低有关物质的含量也有一定作用。
[0094]
1.4平均粒径、孔隙率、不溶性微粒、复溶性考察
[0095]
采用3h-2000td-k孔隙率测定仪测定计算其平均粒径及孔隙率。同时进行复溶性及长期放置稳定性考察。
[0096]
测定不溶性微粒。
[0097]
表3平均粒径、孔隙率、不溶性微粒、复溶性
[0098][0099]
依据表3可知，实施例1至3的方案有效解决了果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂，产生的左卡尼汀粉针剂平均粒径大，孔隙率低问题，以及长期放置后的左卡尼汀粉针剂复溶性能下降，不溶性微粒增加，澄清度降低导致品质不合格等现象，容易引起临床应用风险发生的技术问题。获得的平均粒径较低，孔隙率大，复溶性快，不溶性微粒显著降低。通过对比例1可以确定，单独使用果糖二磷酸钠与甘氨酸和乳糖配合，并不能降低平均粒径。提高孔隙率，增强复溶性。对比例3说明了，仅以果糖二磷酸钠与甘露醇作为支撑剂，存在本发明所述的平均粒径大，孔隙率低，复溶性差，不溶性微粒增加的问题，也反映出本发明加入的甘氨酸和乳糖能够解决上述问题。而采用现有真空干燥工艺的对比例4和5并没有解决上述问题。对比例7反映出本发明在实际应用中发现，左卡尼汀与果糖二磷酸钠加入顺序，以及ph调节方式对于平均粒径，孔隙率，复溶性也有着一定的改善作用。同样，对比例6也是基于本发明实际研究发现，表明步骤(2)中混合溶液加入0.2g/ml的活性炭处理，能够有效解决以果糖二磷酸钠与甘露醇作为支撑剂存在的上述问题，效果显著。而采用常规的调节ph方式，并不能解决以果糖二磷酸钠与甘露醇作为支撑剂存在的上述问题。综上，可以确定，本发明基于实际生产中发现的以果糖二磷酸钠与甘露醇作为支撑剂存在的上述问题，经过深入研究，最终确定，只有通过引入甘氨酸和乳糖，并以磷酸二氢钠与氢氧化钠调节ph值缓冲溶液，配合真空冷冻干燥工艺，采用得到有效解决。
[0100]
1.5长期稳定性考察
[0101]
依据《中国药典》附录《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》长期稳定性试验要求，对实施例1至3，以及对比例1至8的产品，在温度25℃
±
2℃，相对湿度60％
±
10％的条件下放置0、3、6、12、24、36个月，考察产品的平均粒径、孔隙率以及的不溶性微粒，结果如表4和5所示。
[0102]
表4平均粒径、孔隙率长期稳定性
[0103]
[0104]
[0105][0106]
由实施例3可知，过多的果糖二磷酸钠不利于产品的平均粒径、孔隙率长期稳定性。实施例1与实施例2的方案平均粒径、孔隙率长期稳定性与对比例相比具有很大的优势，尤其是与对比例1取消甘露醇，仅采用果糖二磷酸钠相比，优势显著。这取决于本发明通过引入甘氨酸和乳糖，并以磷酸二氢钠与氢氧化钠调节ph值缓冲溶液，配合真空冷冻干燥工艺实现的。对比例2采用甘露醇长期稳定性变化并不显著。而对比例3省去甘氨酸和乳糖长期稳定性很差。对比例4和5改变真空冷冻干燥工艺后，长期稳定性达不到理想目标，对比例8采用盐酸、氢氧化钠调节ph值同样达不到理想目标。由此可知，本发明的上述“甘氨酸和乳糖，磷酸二氢钠与氢氧化钠调节ph值缓冲溶液，真空冷冻干燥工艺”相互配合作用十分重要，缺一不可。另外，对比例6和7也反映出步骤(2)中混合溶液加入0.2g/ml的活性炭处理，以及左卡尼汀与果糖二磷酸钠加入顺序，以及ph调节方式对于长期稳定性有着重要影响。
[0107]
不溶性微粒的长期稳定性考察如表5所示。
[0108]
表5不溶性微粒的长期稳定性
[0109]
[0110]
[0111][0112]
由上表可以确定，实施例1至3能够很好的保证产品长期放置中不溶性微粒保持在较低范围内，质量优势显著。而对比例1至8的不溶性微粒稳定性相对较差，得不到较佳质量的产品。

技术特征：
1.一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：(1)、称取磷酸二氢钠与氢氧化钠，溶于注射用水，得到缓冲液；(2)、将甘露醇、甘氨酸和乳糖溶于注射用水，得到混合溶液；(3)、将左卡尼汀、果糖二磷酸钠与混合溶液混合均匀，得到左卡尼汀混合液，并用缓冲液调节ph值至6.5～7.5；(4)、向左卡尼汀混合液中加入活性炭吸附，除碳过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，分装；(5)、分装后进行真空冷冻干燥：先在-40～-45℃预冻样品，待样品温度降至-40℃以下后，保温2～3小时；然后在5～15min将温度在升至-20～-15℃保温1～3小时后，将温度升至0～10℃保温10～12小时，最后在温度为40～50℃条件下干燥，得到左卡尼汀冻干粉；所述的左卡尼汀与甘露醇、果糖二磷酸钠、甘氨酸和乳糖的质量比为1：1.0～1.2：0.4～0.8：0.1～0.3：0.05～0.2。2.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于所述的磷酸二氢钠与氢氧化钠的质量比为10：1。3.根据权利要求1或2所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于所述的缓冲液的摩尔浓度为0.02～0.03mol/l。4.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于所述的左卡尼汀与甘露醇、果糖二磷酸钠、甘氨酸和乳糖的质量比为1：1.1：0.6：0.5：0.1。5.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的活性炭加入量为药液量0.1～0.2％的针用活性炭。6.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的混合溶液加入0.1～0.3g/ml的活性炭处理5～15min。7.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于所述的除炭过滤是采用钛棒进行除炭过滤，所述钛棒的孔径为1～5μm，所述搅拌吸附时间为15～30min。8.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于所述滤芯过滤的滤芯孔径为0.45～1.2μm。9.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于所述的注射用水温度为60～70℃。10.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的将左卡尼汀、果糖二磷酸钠与混合溶液混合均匀是指：先将左卡尼汀与混合溶液混合均匀后，再将果糖二磷酸钠边搅拌边加入到混合溶液中，添加果糖二磷酸钠的同时采用缓冲液调节ph值，直最终溶液的ph值至6.5～7.5。

技术总结
一种左卡尼汀粉针剂的制备方法，它涉及化学药物制剂技术领域，本发明的目的是为了解决左卡尼汀粉针剂制备中存在的果糖二磷酸钠与甘露醇共同作为支撑剂，产生的左卡尼汀粉针剂平均粒径大，孔隙率低问题。制备方法：制备缓冲液；将甘露醇、甘氨酸和乳糖溶于注射用水；加入左卡尼汀、果糖二磷酸钠，调节pH值至6.5～7.5；加入活性炭吸附，除碳过滤，再经过滤芯过滤，药液搅拌后除菌过滤，分装；真空冷冻干燥，得到左卡尼汀冻干粉。本发明实现了左卡尼汀粉针剂的右旋(D-)-肉碱产物降低的同时，还能够保证左卡尼汀粉针剂长期放置后的有效复溶，为工业化生产提供有利的支持。生产提供有利的支持。


技术研发人员：刘万成
受保护的技术使用者：哈尔滨松鹤制药有限公司
技术研发日：2023.05.05
技术公布日：2023/7/25