SSRI/5-HT的制作方法

ssri/5-ht
1a
双靶点抗抑郁甲酰哌啶类化合物及其制备方法和应用
技术领域
1.本发明涉及抗抑郁药物技术领域，尤其涉及一种ssri/5-ht
1a
双靶点抗 抑郁甲酰哌啶类化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.抑郁症是一种常见的精神障碍疾病，其特征是快感缺乏、能量下降、认 知功能受损，甚至出现自杀行为，全球估计有3.5亿人受到影响，根据世界卫 生组织的数据，到2030年，抑郁症将成为第二大影响人类生活质量的疾病。
3.迄今为止，抗抑郁症药物的作用机制尚未完全明确，近年来，其发病机 制研究重点多集中在单胺类神经递质及受体、炎症反应、神经营养因子等方 面。有明确疗效的药物基本作用于神经末梢突触部位，通过调节突触间隙神 经递质的水平而发挥治疗作用。其病因学的生化研究表明抑郁症主要与中枢 5-羟色胺(5-ht)、去甲肾上腺素(na)、多巴胺(da)、乙酰胆碱(ach)和γ-氨基 丁酸(gaba)这5种神经递质相关。
4.抗抑郁药可以分为早期的非选择性抗抑郁药和新型选择性再摄取抑制 剂两大类。非选择性抗抑郁药主要包括单胺氧化酶抑制剂(maois)和三环类 抗抑郁药(tcas)；选择性再摄取抑制剂主要有(1)选择性5-羟色胺(5-ht)再摄 取抑制剂(ssris)，如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)；(2)去甲肾上 腺素(na)再摄取抑制剂(nris)，如瑞波西汀(reboxitine)；(3)去甲肾上腺素能 和特异性5-ht再摄取抑制剂(ndris)，如米氮平(mirtazapine)；(4)5-ht和na 双重再摄取抑制剂(snris)，如文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀 (duloxetine)；(5)5-ht再吸收促进剂，如噻奈普汀(tianeptine)等。
5.由于目前临床使用的一线抗抑郁药物多为5-羟色胺再摄取抑制剂 (ssris)，但其存在副作用较大，起效迟缓，有效性差以及个体差异性较 大等不足，致使很多患者在治疗过程中终止用药。因此，仍需要开发安全、 高效的抗抑郁治疗药物。
6.为了弥补上述缺陷，同时作用于5-ht再摄取与5-ht受体亚型的策略， 被认为是缩短起效时间，提高药效的有效方法。feiger和wilcox证明丁螺环 酮和吉吡隆是临床上有效的5-ht
1a
部分激动剂 (feiger,a.psychopharmacol.bull.1996,32:659-65)。标准ssri治疗中加入丁 螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善 (dimitriou,e.j.clin.psychopharmacol.,1998,18:465-9)。已上市抗抑郁药物维 拉佐酮具有ssri/5-ht
1a
双靶点作用(j.med.chem.2004,47,4684-4692)，其相对 于传统抗抑郁药物的抗抑郁起效加快，副作用降低，但仍存在较多的不足， 如药效偏低、临床代谢吸收较差等 (chin.j.clin.pharmacol.2014,30,862-864；j.clin.psychiatry,2011,72,1166
–
1173； p.l.mccormack,vilazodone:a review in major depressive disorder inadults,drugs 75(2015)1915e1923)。


技术实现要素：

7.为了解决上述问题，本发明提供了一种具有选择性抑制5-th再摄取和 50th
1a
受体双靶点的新型抗抑郁化合物及其制备方法和应用，能够克服现有 抗抑郁药物临床药效低、代谢稳定性差、安全性差的问题，是一种具有高效、 稳定、低毒的抗抑郁作用的化合物。
8.为了实现上述发明目的，本发明的第一方面提供了一种甲酰哌啶类化合 物，结构通式如式(ⅰ)所示，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或 前药；
[0009][0010]
其中，
[0011]
r1选自卤素或氰基；
[0012]
r2选自氢、取代或非取代烃基；
[0013]
a选自取代或非取代的六元环，所述六元环含有0-2个n、o和s中的 一种或多种杂原子；
[0014]
m、n独立地选自0、1、2、3或4。
[0015]
优选的，a所述六元环选自取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基、 取代或非取代吡啶或取代或非取代吡嗪。
[0016]
优选的，a选自下述基团：
[0017][0018]
其中r3、r4、r5、r6、r7、r3’
、r4’
、r5’
、r6’
、r
3”独立地选自h、卤 素、取代或非取代烃基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代酰胺基或氰基；
[0019]
r3、r4、r5、r6、r7中不同时存在两个以上的取代或非取代酰胺基或氰 基；r3’
、r4’
、r5’
、r6’
中不同时存在两个以上的取代或非取代酰胺基或氰基。
[0020]
优选的，所述卤素选自f或cl；和/或，所述取代或非取代烃基选自含6 个碳原子以下的烃基。
[0021]
优选的，所述药学上可接受的盐包括式(ⅰ)所示化合物与下列酸中的 一种多种形成的酸加成盐：盐酸、草酸盐、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟醋 酸、苯磺酸、磷酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、 乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。
[0022]
优选的，甲酰哌啶类化合物包括下述化合物及其盐：
[0023]
[0024]
[0025]
[0026][0027]
本发明的第二方面提供了一种上述技术方案所述甲酰哌啶类化合物的 制备方法，包括以下步骤：
[0028]
式(
ⅴ
)中间体化合物与式(ⅵ)中间体化合物经缩合反应得到式(ⅰ) 化合物；
[0029][0030]
其中，
[0031]
r1、r2、a、m、n如上述技术方案所定义；
[0032]
y选自卤素或对甲苯磺酰氧基。
[0033]
优选的，所述式(
ⅴ
)中间体化合物的制备方法包括如下步骤：
[0034]
式(ⅱ)中间体化合物与式(ⅲ)中间体化合物进行第一反应，生成式(ⅳ) 中间体化合物；式(ⅳ)中间体化合物脱boc保护，得到式(
ⅴ
)中间体化 合物；
[0035][0036]
其中，x选自卤素或羟基。
[0037]
优选的，式(ⅵ)中间体化合物的制备方法包括：
[0038]
(a)当y为卤素时，式(ⅵ)中间体化合物的制备方法包括下述步骤：
[0039]
在保护气保护下，式(
ⅷ
)中间体化合物与式(
ⅸ
)中间体化合物发生 第二反应得到式(ⅶ)中间体化合物；还原式(ⅶ)中间体化合物得到式(ⅵ) 中间体化合物；
[0040][0041]
(b)当y为对甲苯磺酰氧基时，式(ⅵ)中间体化合物的制备方法包 括下述步骤：
[0042]
4-氟苯肼盐酸盐溶液与3,4-二氢-2h-吡喃发生第三反应得到式(
ⅹ
)中 间体化合物；式(
ⅹ
)中间体化合物与4-对甲苯磺酰氯发生取代反应，得到 式(ⅵ)中间体化合物；
[0043][0044]
优选的，所述缩合反应的反应温度为80℃～105℃。
[0045]
优选的，所述第一反应中，将式(ⅲ)中间体化合物加入到过量的式(ⅱ) 中间体化合物中，在-5℃～5℃下反应。
[0046]
优选的，所述第二反应中，将式(
ⅷ
)中间体化合物加入到过量的式(ⅶ) 中间体化合物中；和/或，所述第三反应中，将3,4-二氢-2h-吡喃加入到过量 的4-氟苯肼盐酸盐中，在90℃～120℃下反应。
[0047]
本发明的第三方面提供了一种药物组合物，包括至少一种活性组分以及 一种或多种药学上可接受的辅料；所述活性组分包括前述技术方案所述甲酰 哌啶类化合物或上述技术方案所述制备方法得到的甲酰哌啶类化合物。
[0048]
本发明的第四方面提供了一种前述技术方案所述甲酰哌啶类化合物的 中间体化合物，包括下述结构的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、酯 或前药：
[0049]
式(
ⅴ
)中间体化合物
[0050]
和/或，式(ⅵ)中间体化合物
[0051]
和/或，式(ⅱ)中间体化合物
[0052]
和/或，式(ⅲ)中间体化合物
[0053]
和/或，式(ⅳ)中间体化合物
[0054]
和/或，式(ⅶ)中间体化合物
[0055]
和/或，式(
ⅷ
)中间体化合物
[0056]
和/或，式(
ⅸ
)中间体化合物
[0057]
和/或，式(
ⅹ
)中间体化合物
[0058]
其中，
[0059]
r1、r2、a、m、n如第一方面所述甲酰哌啶类化合物中所定义；
[0060]
y选自卤素或对甲苯磺酰氧基；
[0061]
x选自卤素或羟基。
[0062]
本发明的第五方面提供了前述技术方案所述甲酰哌啶类化合物、前述技 术方案所述方法制备得到的甲酰哌啶类化合物、前述技术方案所述药物组合 物或上述技术方案所述中间体化合物在制备抗抑郁药物中的应用。
[0063]
优选的，所述抗抑郁药物为具有抑制ssri和5-ht
1a
靶点的抗抑郁药物。
[0064]
与现有技术相比，本发明的有益效果：
[0065]
本发明所述甲酰哌啶类化合物是一类新型结构的ssri/5-ht
1a
双靶点抑 制剂，对
5-th再摄取和5-ht
1a
受体均具有良好的抑制活性；其肝微粒体稳定 性高；动物实验显示本发明所述甲酰哌啶类化合物的体内抗抑郁活性更为显 著，且有效剂量浓度相对于阳性药物维拉佐酮更低；急性毒性实验显示本发 明所述甲酰哌啶类化合物的ld
50
更高，安全性更好，且无诱发突变作用遗传 毒性风险较低。可见，本发明提供的甲酰哌啶类化合物是一种高效、稳定、 低毒的ssri/5-ht
1a
双靶点抗抑郁化合物，可用于制备抗抑郁药物。
具体实施方式
[0066]
在本发明中，所称“异构体”包括但不限于对映异构体、非对映异构体、 对映异构体和非对映异构体的混合物、互变异构体、外消旋混合物与非对映 异构体的混合物，及其药学上可接收的盐。除非另做说明，当未具体指明异 构体组分时，包括所有可能的异构体。
[0067]
在本发明中，所述“药学上可接受的盐”是指通过形成本发明所述与 β-catenin/bcl9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂其酸式或碱式盐修饰的化 合物，包括但不限于无机酸的盐，选自例如，盐酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、 氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐和硝酸盐；以及有机盐的盐，选自例如苹果酸 盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲 磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸 盐、链烷酸盐如乙酸盐，以及hooc-(ch2)n-cooh的盐，其中n可以是0-4 中的任意整数。如果化合物作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过碱化酸式 盐的溶液而获得。相反地，如果产物是游离碱，加成盐(例如药学上可接受 的加成盐)可以通过将游离碱溶于合适的有机溶剂并且用酸处理溶液而制 备，与由碱性化合物制备酸加成盐的常规过程一致。本领域技术人员应了解 无需过度实验而可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。 类似地，所述“药学上可接受的酯”是指通过形成本发明所述小分子抑制剂的 酯类衍生物，所述“药学上可接受的前药”包括具有在体内外形成本发明所述 小分子抑制剂的前体化合物。
[0068]
在本发明中，所述“芳环”或“芳基”是指5-12个碳原子的全碳单环或稠合 多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、联 苯、萘环和蒽环。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基可以选自卤素、 硝基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷 氧基、c3-c6环烷基、卤代c3-c6环烷基。
[0069]
在本发明中，所述“杂芳环”或“杂芳基”是指5-12个环原子的不饱和的碳 环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环， 也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡咯基、 吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基、噻吩基、苯 并噻吩基、吡唑基、苯并吡唑基、吲哚基、二氧戊环基、苯并[1,3]二氧戊环 基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基或苯并噻唑基等。 杂环芳基可以是无取代或取代的。杂环芳基的取代基可以选自卤素、硝基、 氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、卤代c1-c6烷氧基、 c3-c6环烷基、卤代c3-c6环烷基。
[0070]
在本发明中，所述“烷氧基”是指-o-烷基基团，其中烷基如上所定义。本 发明所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可以是无取代或取代的。
[0071]
在本发明中，所述“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
[0072]
本发明所述的甲酰哌啶类化合物，结构通式如式(ⅰ)所示，或其异构 体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；
[0073][0074]
其中，
[0075]
r1选自卤素或氰基；
[0076]
r2选自氢或取代或非取代烃基；
[0077]
a选自取代或非取代的六元环，所述六元环含有0-2个n、o和s中的 一种或多种杂原子；
[0078]
m、n独立地选自0、1、2、3或4。
[0079]
在本发明中，式(ⅰ)所述r1可以是吲哚环上任意一处取代基；在本 发明的一些具体实施方式中，所述r1可以是f、cl或-cn。在本发明的一些 具体实施方式中，式(ⅰ)所述r2可以是h、甲基或丙基。
[0080]
在本发明中，式(ⅰ)所述的a为六元环时，该六元环可以选自取代或 非取代芳基、取代或非取代杂芳基、取代或非取代吡啶或取代或非取代吡嗪； 在本发明的一些具体方式中，a可以选自下述基团：
[0081][0082]
其中，r3、r4、r5、r6、r7、r3’
、r4’
、r5’
、r6’
、r
3”独立地选自h、卤 素、取代或非取代烃基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代酰胺基或氰基； r3、r4、r5、r6、r7中不同时存在两个以上的取代或非取代酰胺基或氰基； r3’
、r4’
、r5’
、r6’
中不同时存在两个以上的取代或非取代酰胺基或氰基。
[0083]
在本发的一些具体实施方式中，所述r3、r4、r5、r6、r7的组合可以 是：
[0084]
组合r3r4r5r6r71hclfhh2hclclhh3hffhh4hfclhh5hfhhh6hclhhh7hclfclh
8hh-och3hh9h-ch2fhh10h-och
3-och3hh11h-och
3-och
3-och3h12hh-cnhh13hh磺酰基hh14hhhh磺酰基
[0085]
在本发的一些具体实施方式中，所述r3’
、r4’
、r5’
、r6’
的组合可以是：
[0086]
组合r3’
r4’
r5’
r6’
r7’
1hhfclh2hhf-och3h
[0087]
在本发的一些具体实施方式中，所述r
3”可以是f或cl。
[0088]
在本发明的一些具体实施方式中，式(ⅰ)中的“取代或非取代烃基
”ꢀ
可以是含有6个c原子以下的饱和或非饱和烃基，其取代基包括但不限于卤 素、h、烷氧基、氰基、氨基、羧基。
[0089]
在本发明的一些具体实施方式中，所述甲酰哌啶类化合物药学上可接受 的盐可以是甲酰哌啶类化合物的盐酸盐、富马酸盐、马来酸盐或草酸盐；优 选为甲酰哌啶类化合物的盐酸盐或其草酸盐。
[0090]
本发明所述甲酰哌啶类化合物的制备方法可以按照如下通法制备得到：
[0091][0092]
其中，r1、r2、a、m、n如上述技术方案所定义；y选自卤素或对甲苯 磺酰氧基；x选自卤素或羟基。
[0093]
s1，式(
ⅴ
)中间体化合物的合成
[0094]
s1-1，当式(ⅲ)中间体化合物中的x选自卤素时：
[0095]
将式(ⅱ)中间体化合物(1.0eq)和三乙胺(1.5eq)溶于5-10v二氯 甲烷中，冰浴冷却0℃，向其中缓慢滴加式(ⅲ)中间体化合物(1.0eq)的 二氯甲烷溶液，滴毕，于冰浴下反应30min后置于室温搅拌反应3h，加入 5v饱和柠檬酸溶液，搅拌15min，分液，水相用二氯甲烷萃取(10v
×
3)，合 并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20v
×
3)，无水硫酸钠干燥2h， 抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析得式(ⅳ)中间体化合物。
[0096]
将式(ⅳ)中间体化合物(1.0eq)溶于二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙 酸(2.0-4.0eq)，室温搅拌反应5-8h，tlc监测反应完全，将反应液置于 冰水浴中，以20％naoh水溶
液调其ph≈10-12，搅拌10min，分液，水相 用二氯甲烷萃取(10v
×
3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20v
×
3)，无水硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液减压浓缩至干得式(
ⅴ
)中间体 化合物，收率70-82％。
[0097]
s1-2，当式(ⅲ)中间体化合物中的x选自羟基时：
[0098]
将式(ⅱ)中间体化合物(1.0eq)，式(ⅲ)中间体化合物(1.0eq)， dipea(2.0eq)，edci(2.0eq)，dmap(1.0eq)溶于二氯甲烷(5-10v) 中，室温搅拌反应6-10h，tlc监测反应完全，将反应液依次用水，饱和柠 檬酸溶液，水，20％naoh水溶液，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥 2h，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析得式(ⅳ)中间体化合物。
[0099]
将式(ⅳ)中间体化合物(1.0eq)溶于二氯甲烷中，缓慢加入三氟乙 酸(2.0-4.0eq)，室温搅拌反应5-8h，tlc监测反应完全，将反应液置于 冰水浴中，以20％naoh水溶液调其ph≈10-12，搅拌10min，分液，水相 用二氯甲烷萃取(10v
×
3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20v
×
3)，无水硫酸钠干燥2h，抽滤，滤液减压浓缩至干得式(
ⅴ
)中间体 化合物，收率62-75％。
[0100]
s2，式(ⅵ)中间体化合物的合成
[0101]
s2-1，当式(ⅵ)中间体化合物中y选自卤素时：
[0102]
将三卤化铝(2.0eq)置于二氯甲烷中(5v)，置于冰水浴中，于0℃ 下滴加式(
ⅸ
)中间体化合物(1.5eq)的二氯甲烷溶液(1v)，滴毕，搅 拌至三卤化铝溶解。继续在氮气保护的情况下，于0℃下向上述反应体系中 滴加式(
ⅷ
)中间体化合物(1.0eq)的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌约30min 后至室温反应6～10h，tlc监测反应完全，将反应液分批次倒入冰水(8-10v) 中，搅拌，有固体析出，抽滤，烘干得式(ⅵ)中间体化合物。
[0103]
s2-1，当式(ⅵ)中间体化合物中y选自对甲苯磺酰氧基时：
[0104]
将4-氟苯肼盐酸盐(1.0eq)溶于5v 4％稀硫酸/n,n-二甲基乙酰胺(1:1)混 合溶液，100℃下缓慢滴加3,4-二氢-2h-吡喃(1.0eq)，滴加完毕后继续反应 3h，tlc监测(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)反应完全，冷却至室温，加入5v乙酸 乙酯搅拌15min后分液，水相用乙酸乙酯萃取(2v
×
3)，合并有机相。有机相 用饱和氯化钠溶液洗涤(5v
×
3)，无水硫酸镁干燥2h，抽滤，滤液减压浓缩至 干，真空干燥，得棕色油状物式(
ⅹ
)中间体化合物直接用于下一步。
[0105]
将式(
ⅹ
)中间体化合物(1.0eq)、三乙胺(1.5eq)、4-二甲氨基吡啶(0.1eq) 溶于5v二氯甲烷，0℃下向其中缓慢滴加5v对甲苯磺酰氯(1.2eq)的二氯甲 烷溶液后在室温下继续反应8h，tlc监测(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)反应完全， 加入2v水搅拌15min后分液，有机相依次用1n稀盐酸洗涤(5v
×
3)、饱和 氯化钠溶液洗涤(5v
×
3)，无水硫酸镁干燥2h，抽滤，滤液减压浓缩至干，异 丙醇重结晶两次，真空干燥，得白色固体式(ⅵ)中间体化合物，收率为78％。
[0106]
s3，式(ⅰ)化合物的合成
[0107]
将式(ⅵ)中间体化合物(1.2eq)、式(ⅵ)中间体化合物(1.0eq) 和无水碳酸钾(2.5eq)溶于乙腈(10v)，外温90℃加热回流过夜反应， tlc监测(二氯甲烷:甲醇＝10:1)反应完全，抽滤，滤液减压浓缩至干，加入 20v二氯甲烷、20v水搅拌15min后分液，水相用二氯甲烷萃取(10v
×
3)， 合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(20v
×
3)，无水硫酸钠干燥2h， 抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得式(ⅰ)化合物。
[0108]
本发明对s1和s2步骤之间无顺序上的限定，只要能够分别获得式(ⅵ) 中间体化合物和式(ⅵ)中间体化合物即可。
[0109]
本发明还保护上述制备方法中所涉及的中间体化合物或其异构体、药学 上可接受的盐、酯或前药，包括但不限于式(
ⅴ
)中间体化合物 和/或，式(ⅵ)中间体化合物和/ 或，式(ⅱ)中间体化合物和/或，式(ⅲ)中间体化 合物和/或，式(ⅳ)中间体化合物和/或， 式(ⅶ)中间体化合物和/或，式(
ⅷ
)中间体化合物 和/或，式(
ⅸ
)中间体化合物和/或，式(
ⅹ
) 中间体化合物
[0110]
其中，
[0111]
r1、r2、a、m、n如前述技术方案所述甲酰哌啶类化合物中所定义；
[0112]
y选自卤素或对甲苯磺酰氧基；
[0113]
x选自卤素或羟基。
[0114]
本发明还提供了一种药物组合物，所述活性组分包括前述技术方案所述 甲酰哌啶类化合物或上述技术方案所述制备方法得到的甲酰哌啶类化合物， 和药学上可接受的辅料。。
[0115]
在本发明中，所述药学上可接受的辅料包括但不限于药学领域的常规稀 释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性 剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明所 述药物组合物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种 形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0116]
本发明还提供了前述技术方案所述甲酰哌啶类化合物、前述技术方案所 述方法制备得到的甲酰哌啶类化合物、前述技术方案所述药物组合物或上述 技术方案所述中间体化合物在制备抗抑郁药物中的应用；在本发明中，所述 抗抑郁药物优选为具有抑制ssri和5-ht
1a
靶点的抗抑郁药物。
[0117]
本发明的甲酰哌啶类化合物或包括本发明所述甲酰哌啶类化合物的药 物组合物可通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。本发明所述 甲酰哌啶类化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、性别、所 治疗疾病的类型和严重程度等进行变化，其给药剂量可以是0.5-2 00mg/kg 体重/天。
[0118]
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把 它们理解为对本发明保护范围的限定。下列实施例中未注明具体条件的实验 方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所有原料未注明 合成方法的均购自探索平台、阿拉丁、sigma-aldrich等厂家，均为分析纯。
[0119]
实施例1
[0120]
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基) 甲酮(i-1)及其盐的制备
[0121][0122]
4-boc-氨甲基哌啶(5.40mmol)、3-氯-4-氟苯甲酰氯(5.40mmol)、 三乙胺(8.10mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(4.33 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(4.33mmol) 与中间体化合物6(3.61mmol)按照步骤s3操作，制得(3-氯-4-氟苯 基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮1.20g，收率 58％。
[0123]
化合物i-1马来酸盐的制备
[0124]
将化合物i-1溶于10ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的马 来酸(2.96mmol)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得1.12g白 色固体。
[0125]
化合物i-1草酸盐的制备
[0126]
将化合物i-1溶于10ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草 酸(2.96mmol)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得1.05g白色固 体。
[0127]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(d,j＝2.3hz,1h),8.24(s,2h), 7.66(dd,j＝7.3,2.1hz,1h),7.54(t,j＝8.9hz,1h),7.44(ddd,j＝8.5,4.8,2.1 hz,1h),7.36(ddd,j＝15.5,9.4,3.6hz,2h),7.28(d,j＝2.3hz,1h),6.95(td,j ＝9.2,2.5hz,1h),6.05(s,2h),4.46(s,1h),3.56(s,1h),3.16
–
2.72(m,7h), 1.99
–
1.63(m,5h),1.29
–
1.14(m,2h).
[0128]
esi-ms:[m+h]
+
：446.20[m+1]
+
。
[0129]
实施例2
[0130]
(3,4-二氯苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲 酮(i-2)的制备
[0131][0132]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3,4-二氯苯甲酰氯(0.84mmol)、三 乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.68 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.68mmol) 与中间体化合物6(0.57mmol)按照步骤s3操作，制得(3,4-二氯苯 基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮220mg，收率 68％。
[0133]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.89(d,j＝2.7hz,1h),7.74(d,j＝8.2 hz,1h),7.68(d,j＝1.9hz,1h),7.43
–
7.24(m,3h),7.22(d,j＝2.3hz,1h), 6.92(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.46(d,j＝12.7hz,1h),3.52(d,j＝13.2hz,1h), 3.37(s,2h),3.03(d,j＝14.1hz,1h),2.76(s,1h),2.79
–
2.67(m,2h),2.61(t, j＝7.1hz,2h),2.48(d,j＝6.4hz,2h),1.86
–
1.64(m,4h),1.14(d,j＝10.8 hz,2h).
[0134]
esi-ms:[m+h]
+
：462.00[m+1]
+
。
[0135]
实施例3
[0136]
(3,4-二氟苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲 酮(i-3)及其盐的制备
[0137][0138]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3,4-二氟苯甲酰氯(0.84mmol)、三 乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(3,4-二氟苯 基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮183mg，收率 61％。
[0139]
化合物i-3草酸盐的制备
[0140]
将化合物i-3溶于5ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (0.47mmol)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得150mg白色固 体。
[0141]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),8.57(s,2h),7.62
–
7.46 (m,2h),7.38
–
7.25(m,4h),6.95(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.45(s,1h),3.56(s, 1h),3.06(s,1h),2.96(t,j＝7.8hz,2h),2.87(d,j＝6.5hz,2h),2.81
–
2.66 (m,2h),1.98(p,j＝7.9hz,3h),1.76(d,j＝52.7hz,3h),1.21(d,j＝12.2hz, 2h).
[0142]
esi-ms:[m+h]
+
：430.10[m+1]
+
。
[0143]
实施例4
[0144]
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丁基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲 酮(i-4)及其盐的制备
[0145][0146]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3-氯-4-氟苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。5-氟吲哚、4-氯丁酰氯、三氯化铝等，按照步骤s2-1操作，得油 状中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol)与中间体化合物6(0.58 mmol)按照步骤s3操作，制得(3-氯-4-氟苯基)(4-(((4-(5-氟-1h-吲哚-3-基) 丁基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮140mg，收率44％。
[0147]
化合物i-4草酸盐的制备
[0148]
将化合物i-4溶于5ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得125mg白色固体。
[0149]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.09(d,j＝7.0hz,1h),7.76(dd,j＝ 4.9,2.2hz,1h),7.62(ddd,j＝8.6,5.0,2.3hz,1h),7.35
–
7.28(m,2h),7.23(s, 1h),7.13
–
7.03(m,2h),3.79
–
3.70(m,2h),3.28
–
3.16(m,3h),2.75
–
2.66 (m,4h),2.62(ddd,j＝12.6,6.0,4.5hz,1h),2.53(ddd,j＝12.6,6.0,4.5hz, 1h),1.86
–
1.67(m,7h),1.59
–
1.50(m,2h).
[0150]
esi-ms:[m+h]
+
：460.20[m+1]
+
。
[0151]
实施例5
[0152]
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-(5-氟-1h-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基) 甲酮(i-5)及其盐的制备
[0153][0154]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3-氯-4-氟苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。5-氟吲哚、氯乙酰氯、三氯化铝等，按照步骤s2-1操作，得油状 中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol)
与中间体化合物6(0.58 mmol)按照步骤s3操作，制得(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-(5-氟-1h-吲哚-3-基) 乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮120mg，收率40％。
[0155]
化合物i-5草酸盐的制备
[0156]
将化合物i-5溶于5ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得98mg白色固体。
[0157]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.12(s,1h),8.68(s,2h),7.67(dd,j＝ 7.1,2.0hz,1h),7.55(t,j＝8.9hz,1h),7.45(ddd,j＝8.5,4.7,2.0hz,1h), 7.42
–
7.30(m,3h),6.97(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.48(s,1h),3.58(s,1h),3.32
ꢀ–
2.65(m,8h),2.46
–
1.52(m,3h),1.25(d,j＝12.5hz,3h).
[0158]
esi-ms:[m+h]
+
：432.10[m+1]
+
。
[0159]
实施例6
[0160]
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((5-(5-氟-1h-吲哚-3-基)戊基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲 酮(i-6)及其盐的制备
[0161][0162]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3-氯-4-氟苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。5-氟吲哚、5-氯戊酰氯、三氯化铝等，按照步骤s2-1操作，得油 状中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol)与中间体化合物6(0.58 mmol)按照步骤s3操作，制得(3-氯-4-氟苯基)(4-(((5-(5-氟-1h-吲哚-3-基) 戊基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮132mg，收率44％。
[0163]
化合物i-6富马酸盐的制备
[0164]
将化合物i-6溶于5ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的富马 酸(1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得106mg白色固体。
[0165]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.93(s,1h),8.59(s,2h),7.66(dd,j＝ 7.2,2.0hz,1h),7.54(t,j＝8.9hz,1h),7.44(ddd,j＝8.5,4.7,2.0hz,1h), 7.35(dd,j＝8.8,4.6hz,1h),7.27(dd,j＝10.1,2.6hz,1h),7.22(d,j＝2.4hz, 1h),6.92(td,j＝9.2,2.6hz,1h),3.56(s,1h),3.08(s,1h),2.92(d,j＝7.7hz, 1h),2.86(s,4h),2.69(dd,j＝15.2,7.6hz,2h),2.12(s,2h),1.97(s,1h),1.83 (s,2h),1.66(dp,j＝13.9,7.6hz,5h),1.39(p,j＝7.8hz,2h),1.22(d,j＝12.7 hz,3h).
[0166]
esi-ms:[m+h]
+
：474.10[m+1]
+
。
[0167]
实施例7
[0168]
(4-氟苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮 (i-7)及其盐的制备
[0169][0170]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、4-氟苯甲酰氯(0.84mmol)、三乙胺 (1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70mmol)。 4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等，按照步 骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol)与 中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(4-氟苯基)(4-(((3-(5
‑ꢀ
氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮126mg，收率42％。
[0171]
化合物i-7草酸盐的制备
[0172]
将化合物i-7溶于7ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得110mg白色固体。
[0173]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),8.74(s,2h),7.47(dt,j＝ 7.9,3.5hz,2h),7.40
–
7.17(m,6h),6.94(td,j＝9.2,2.6hz,1h),4.46(s,1h), 3.58(s,1h),2.96(t,j＝7.9hz,2h),2.91
–
2.66(m,5h),1.99(p,j＝7.5hz, 3h),1.77(d,j＝44.8hz,3h),1.20(d,j＝13.2hz,2h).
[0174]
esi-ms:[m+h]
+
：474.10[m+1]
+
。
[0175]
实施例8
[0176]
(4-氯苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮 (i-8)及其盐的制备
[0177][0178]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、4-氯苯甲酰氯(0.84mmol)、三乙胺 (1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70mmol)。 4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等，按照步 骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol)与 中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(4-氯苯基)(4-(((3-(5
‑ꢀ
氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮144mg，收率48％。
[0179]
化合物i-8草酸盐的制备
[0180]
将化合物i-8溶于7ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得128mg白色固体。
[0181]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(s,1h),8.71(s,2h),7.59
–
7.50 (m,2h),7.46
–
7.40(m,2h),7.35(ddd,j＝17.1,9.5,3.6hz,2h),7.27(d,j＝ 2.3hz,1h),6.95(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.46(s,1h),3.56(s,1h),3.06(s,1h), 3.02
–
2.85(m,4h),2.75(t,j＝7.3hz,2h),2.10
–
1.90(m,3h),1.84(s,2h), 1.70(s,1h),1.34
–
1.02(m,2h).
[0182]
esi-ms:[m+h]
+
：428.20[m+1]
+
。
[0183]
实施例9
[0184]
(3,5-二氯-4-氟苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1
‑ꢀ
基)甲酮(i-9)及其盐的制备
[0185][0186]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3,5-二氯-4-氟苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(3,5-二氯-4-氟苯 基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮168mg，收率 50％。
[0187]
化合物i-9盐酸盐的制备
[0188]
将化合物i-9溶于10ml乙酸乙酯中，向其缓慢滴加2n的盐酸乙酸乙酯 溶液(1.1eq)，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得130mg白色固体。
[0189]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(d,j＝2.5hz,1h),8.76(s,2h), 7.68(d,j＝6.4hz,2h),7.40
–
7.25(m,3h),6.95(td,j＝9.2,2.6hz,1h),4.43 (s,1h),3.53(s,1h),3.07(s,1h),2.94(s,2h),2.90
–
2.70(m,5h),2.10
–
1.95 (m,3h),1.85(s,1h),1.73(s,1h),1.24(tq,j＝12.2,6.5,4.6hz,2h).
[0190]
esi-ms:[m+h]
+
：480.10[m+1]
+
。
[0191]
实施例10
[0192]
3-(3-(((1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)丙基)-1h-吲哚-5-甲 睛(i-10)及其盐的制备
[0193][0194]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3-氯-4-氟苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。5-氰基吲哚、3-氯丙酰氯、三氯化铝等，按照步骤s2-1操作，得 油状中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol)与中间体化合物6(0.58 mmol)按照步骤s3操作，制得3-(3-(((1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基) 氨基)丙基)-1h-吲哚-5-甲睛134mg，收率51％。
[0195]
化合物i-10草酸盐的制备
[0196]
将化合物i-10溶于5ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于2ml丙酮的草 酸(1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得120mg白色固体。
[0197]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.45(s,1h),8.20(s,2h),8.12(s,1h), 7.62(dd,j＝7.2,2.1hz,1h),7.55
–
7.48(m,2h),7.43(dd,j＝8.3,1.6hz,1h), 7.43
–
7.37(m,2h),5.76(s,1h),4.43(s,1h),3.53(s,1h),3.05(s,1h),2.93(d, j＝8.8hz,2h),2.85(d,j＝6.0hz,
2h),2.80(t,j＝7.5hz,2h),1.96(p,j＝7.6 hz,2h),1.90(s,1h),1.79(s,1h),1.65(s,1h),1.19(s,2h).
[0198]
esi-ms:[m+h]
+
：453.10[m+1]
+
。
[0199]
实施例11
[0200]
(3-氯-4-氟苯基)(4-((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)哌啶-1-基)甲酮 (i-11)及其盐的制备
[0201][0202]
4-boc-氨基哌啶(0.84mmol)、3-氯-4-氟苯甲酰氯(0.84mmol)、三 乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(3-氯-4-氟苯 基)(4-((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)哌啶-1-基)甲酮150mg，收率60％。
[0203]
化合物i-11盐酸盐的制备
[0204]
将化合物i-11溶于12ml乙酸乙酯中，向其缓慢滴加2n的盐酸乙酸乙 酯溶液(1.1eq)，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得130mg白色固体。
[0205]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(d,j＝2.7hz,1h),9.07(s,2h), 7.66(dd,j＝7.1,2.1hz,1h),7.62
–
7.51(m,1h),7.49
–
7.25(m,4h),6.94(td, j＝9.2,2.6hz,1h),4.52(s,1h),3.65(s,1h),3.14(s,1h),3.09
–
2.62(m,6h), 2.30
–
1.82(m,4h),1.59(s,2h).
[0206]
esi-ms:[m+h]
+
：432.20[m+1]
+
。
[0207]
实施例12
[0208]
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)哌啶
ꢀ‑
1-基)甲酮(ii-1)及其盐的制备
[0209][0210]
甲基(哌啶-4-甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.84mmol)、3-氯-4-氟苯甲酰氯 (0.84mmol)、三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间 体化合物5(0.70mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡 喃(123.0mol)等，按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间 体化合物5(0.70mmol)与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作， 制得(3-氯-4-氟苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)哌啶
ꢀ‑
1-基)甲酮165mg，收率62％。
[0211]
化合物ii-1草酸盐的制备
[0212]
将化合物ii-1溶于7ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于4ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得154mg白色固体。
[0213]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.02(s,1h),9.53(s,1h),7.65(dd,j＝ 7.1,1.9hz,1h),7.54(t,j＝8.9hz,1h),7.47
–
7.40(m,1h),7.44
–
7.32(m, 2h),7.31(s,1h),6.95(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.44(s,1h),3.54(s,1h),3.05(d, j＝48.2hz,6h),2.82
–
2.63(m,7h),2.04(s,3h),1.80(s,1h),1.68(s,1h), 1.21(td,j＝7.2,2.7hz,2h).
[0214]
esi-ms:[m+h]
+
：460.10[m+1]
+
。
[0215]
实施例13
[0216]
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)(丙基)氨基)甲基)哌啶
ꢀ‑
1-基)甲酮(ii-2)及其盐的制备
[0217][0218]
按照i-1的合成方法合成i-1(1.0mmol)，再将i-1与3-溴丙烷(1.0mmol) 按照步骤s3操作，制得(3-氯-4-氟苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)(丙 基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮303mg，收率62％。
[0219]
化合物ii-2草酸盐的制备
[0220]
将化合物ii-2溶于10ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于5ml丙酮的草 酸(1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得289mg白色固体。
[0221]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.03(d,j＝2.4hz,1h),7.64(dd,j＝ 7.1,2.1hz,1h),7.58
–
7.49(m,1h),7.46
–
7.29(m,5h),6.95(td,j＝9.2,2.5 hz,1h),4.43(s,1h),3.51(s,1h),3.11(t,j＝8.3hz,2h),3.06
–
2.90(m,5h), 2.74(q,j＝12.6,9.9hz,3h),2.17
–
1.46(m,8h),1.18(d,j＝12.8hz,2h), 0.91(t,j＝7.3hz,3h).
[0222]
esi-ms:[m+h]
+
：488.20[m+1]
+
。
[0223]
实施例14
[0224]
(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(4-甲氧基苯基)甲 酮(
ⅲ‑
1)及其盐的制备
[0225][0226]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、4-甲氧基苯甲酰氯(0.84mmol)、三 乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(4-(((3-(5-氟-1h-吲 哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(4-甲氧基苯基)甲酮140mg，收率59％。
[0227]
化合物
ⅲ‑
1草酸盐的制备
[0228]
将化合物
ⅲ‑
1溶于6ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于2ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得132mg白色固体。
[0229]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(s,1h),8.58(s,2h),7.44
–
7.18 (m,5h),7.18
–
6.85(m,3h),3.82(s,3h),3.17
–
2.62(m,7h),2.08
–
1.55(m, 5h),1.19(d,j＝12.4hz,2h).
[0230]
esi-ms:[m+h]
+
：424.20[m+1]
+
。
[0231]
实施例15
[0232]
(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(p-甲苯基)甲酮
[0233]
(
ⅲ‑
2)及其盐的制备
[0234][0235]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、4-甲基苯甲酰氯(0.84mmol)、三乙 胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70mmol)。 4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等，按照步 骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol)与 中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚
ꢀ‑
3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(p-甲苯基)甲酮144mg，收率61％。
[0236]
化合物
ⅲ‑
2草酸盐的制备
[0237]
将化合物
ⅲ‑
2溶于7ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得130mg白色固体。
[0238]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),8.48(s,2h),7.41
–
7.24 (m,7h),6.95(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.46(s,3h),3.01
–
2.82(m,5h),2.76(t, j＝7.4hz,3h),2.37(s,3h),1.98(p,j＝7.7hz,3h),1.76(s,2h),1.19(s,2h).
[0239]
esi-ms:[m+h]
+
：408.30[m+1]
+
。
[0240]
实施例16
[0241]
(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(4-氟-3-甲基苯基) 甲酮(
ⅲ‑
3)及其盐的制备
[0242][0243]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、4-氟-3-甲基苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(4-(((3-(5-氟-1h-吲 哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(4-氟-3-甲基苯基)甲酮151mg，
收率61％。
[0244]
化合物
ⅲ‑
3草酸盐的制备
[0245]
将化合物
ⅲ‑
3溶于7ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得143mg白色固体。
[0246]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.99(s,1h),7.35(ddd,j＝17.4,9.4,3.6 hz,3h),7.29
–
7.20(m,3h),6.94(td,j＝9.2,2.5hz,1h),4.46(s,2h),3.61(s, 1h),3.03(s,1h),2.98
–
2.87(m,2h),2.87
–
2.68(m,5h),2.29(d,j＝2.0hz, 3h),1.96(p,j＝8.5,8.1hz,3h),1.78(s,3h),1.31
–
1.08(m,3h).
[0247]
esi-ms:[m+h]
+
：426.20[m+1]
+
。
[0248]
实施例17
[0249]
(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯 基)甲酮(
ⅲ‑
4)及其盐的制备
[0250][0251]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(4-(((3-(5-氟-1h
‑ꢀ
吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮164mg，收率 64％。
[0252]
化合物
ⅲ‑
4草酸盐的制备
[0253]
将化合物
ⅲ‑
4溶于7ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得153mg白色固体。
[0254]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.01(d,j＝2.3hz,1h),8.64(s,1h), 7.41
–
7.16(m,7h),6.95(td,j＝9.1,2.6hz,1h),4.47(s,9h),3.91(s,2h),3.17
ꢀ–
2.64(m,7h),1.99(p,j＝7.8hz,3h),1.76(s,2h),1.21(p,j＝11.7hz,2h).
[0255]
esi-ms:[m+h]
+
：442.20[m+1]
+
。
[0256]
实施例18
[0257]
(3,4-二甲氧基苯基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1
‑ꢀ
基)甲酮(
ⅲ‑
5)及其盐的制备
[0258][0259]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3,4-二甲氧基苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐
(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(3,4-二甲氧基苯 基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮158mg，收率 60％。
[0260]
化合物
ⅲ‑
5草酸盐的制备
[0261]
将化合物
ⅲ‑
5溶于7ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得140mg白色固体。
[0262]
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(d,j＝2.1hz,1h),8.62(s,2h), 7.40
–
7.24(m,3h),7.09
–
6.87(m,4h),4.24(s,3h),3.81(d,j＝8.8hz,7h), 3.05
–
2.82(m,5h),2.76(t,j＝7.4hz,2h),2.06
–
1.88(m,3h),1.77(s,2h), 1.21(dt,j＝22.5,12.1hz,2h).
[0263]
esi-ms:[m+h]
+
：454.20[m+1]
+
。
[0264]
实施例19
[0265]
(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯 基)甲酮(
ⅲ‑
6)及其盐的制备
[0266][0267]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-1操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(4-(((3-(5-氟-1h-吲 哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮174mg，收率 62％。
[0268]
化合物
ⅲ‑
6盐酸盐的制备
[0269]
将化合物
ⅲ‑
6溶于15ml乙酸乙酯中，向其缓慢滴加2n的盐酸乙酸乙 酯溶液(1.1eq)，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得150mg白色固体。
[0270]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.00(d,j＝2.4hz,1h),8.63(s,2h), 7.41
–
7.26(m,3h),6.95(td,j＝9.2,2.6hz,1h),6.68(s,2h),4.46(s,1h),3.82 (s,6h),3.72(s,3h),3.11
–
2.66(m,7h),2.09
–
1.92(m,4h),1.80(s,2h),1.33
ꢀ–
1.12(m,3h).
[0271]
esi-ms:[m+h]
+
：484.30[m+1]
+
。
[0272]
实施例20
[0273]
4-(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苯腈(iv-1) 及其盐的制备
[0274]
3)及其盐的制备
[0290][0291]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、邻甲酰胺苯甲酸(0.84mmol)、 三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-2操作，得油状物中间体化合物5(0.70 mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0mol)等， 按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物5(0.70mmol) 与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得2-(4-(((3-(5-氟-1h
‑ꢀ
吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺152mg，收率60％。
[0292]
化合物iv-3草酸盐的制备
[0293]
将化合物iv-3溶于7ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于3ml丙酮的草 酸(1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得141mg白色固体。
[0294]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.03
–
10.95(m,1h),8.78(s,1h),7.95 (d,j＝7.7hz,1h),7.79(td,j＝7.7,1.2hz,1h),7.64(t,j＝7.7hz,1h),7.55(d, j＝7.6hz,1h),7.41
–
7.21(m,3h),6.91(td,j＝9.1,2.5hz,1h),5.16
–
4.21 (m,5h),3.40
–
3.26(m,1h),3.06(d,j＝11.4hz,1h),2.99
–
2.90(m,2h),2.85 (tt,j＝7.3,3.8hz,3h),2.72(t,j＝7.4hz,2h),2.05
–
1.81(m,4h),1.69(d,j＝ 13.0hz,1h),1.18(dqd,j＝24.4,13.3,12.0,5.1hz,2h).
[0295]
esi-ms:[m+h]
+
：419.60[m-28]
+
。
[0296]
实施例23
[0297]
(6-氯-5-氟吡啶-2-基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1
‑ꢀ
基)甲酮(v-1)及其盐的制备
[0298][0299]
4-boc-氨甲基哌啶(0.84mmol)、2-氯-3-氟吡啶-6-甲酸(0.84 mmol)、三乙胺(1.26mmol)，按照步骤s1-2操作，得油状物中间体化合 物5(0.70mmol)。4-氟苯肼盐酸盐(123.0mol)、3,4-二氢-2h-吡喃(123.0 mol)等，按照步骤s2-2操作，得灰白色中间体化合物6。将中间体化合物 5(0.70mmol)与中间体化合物6(0.58mmol)按照步骤s3操作，制得(6
‑ꢀ
氯-5-氟吡啶-2-基)(4-(((3-(5-氟-1h-吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮168mg，收率65％。
[0300]
化合物v-1草酸盐的制备
[0301]
将化合物v-1溶于8ml二氯甲烷中，向其缓慢滴加溶于4ml丙酮的草酸 (1.1eq)丙酮溶液，室温搅拌析出白色固体，抽滤，得155mg白色固体。
[0302]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.95(d,j＝2.3hz,1h),8.06(t,j＝8.5 hz,1h),7.67(dd,j＝8.4,3.5hz,1h),7.36
–
7.18(m,3h),6.91(td,j＝9.2,2.6 hz,1h),4.43(d,j＝
(4-(((3-(5-氟-1h
‑ꢀ
吲哚-3-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶甲酰胺152mg，收率62％。
[0316]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.96(d,j＝2.4hz,1h),8.81(d,j＝1.4 hz,1h),8.68(d,j＝1.4hz,1h),7.37
–
7.21(m,3h),6.91(td,j＝9.2,2.5hz, 1h),4.45(d,j＝13.0hz,1h),3.98(s,2h),3.70(d,j＝13.5hz,1h),3.04(d,j ＝11.5hz,1h),2.97
–
2.89(m,2h),2.89
–
2.78(m,3h),2.72(t,j＝7.4hz,2h), 2.00
–
1.92(m,2h),1.85(d,j＝13.3hz,1h),1.68(d,j＝12.9hz,1h),1.20(qd, j＝12.3,4.3hz,2h).
[0317]
esi-ms:[m+h]
+
：430.00[m+1]
+
。
[0318]
实施例26、化合物对5-ht再摄取抑制作用和5-ht
1a
受体结合实验
[0319]
采用细胞单克隆技术和放射性配基结合实验的方法对靶点明确新化合 物进行体外筛选研究，该方法可客观、准确和快捷用于相应的生物活性评价。
[0320]
具体采用(mulheron,j.g.et al.(1994),j.biol.chem.,269:12954-12962.和 perovic,s.and muller,w.e.g.(1995),arzneim-forsch.drug res.,45:1145-1148.)报 道的研究方法进行化合物的体外活性筛选。同时以有效的5-ht再摄取 /5-ht
1a
双重活性的维拉佐酮(英语名：vilazodone)作为阳性对照品，对所 发明化合物进行5-ht再摄取/5-ht
1a
受体结合实验。具体方法如下：
[0321]
1.5-ht转运体(hsert)稳定细胞株的建立
[0322]
以pcdna3.0-hsert载体质粒转染hek 293细胞。转染48小时后，添 加g418选择性dmem培养液培养细胞。3周后通过连续稀释呈现g418抗 性的细胞，获得稳定转染的单克隆细胞，再用含g418的培养液扩增培养， 通过5-ht再摄取实验验证5-ht转运体在单克隆细胞上的表达，最终获得 能稳定表达5-ht转运体蛋白的稳定细胞株。
[0323]
2.5-ht再摄取试验
[0324]
将待测化合物(实施例1-25制备得到的甲酰哌啶类化合物)、阳性对 照药(维拉佐酮)分别用dmso溶解至0.01mol/l，然后用去离子水稀释至 1000μmol/l。取待测化合物(或阳性药物)50μl，细胞430μl加到反应试管中， 经30℃水浴孵育10min后，再加入放射性[3h]-5-ht 20μl，使待测化合物(或 阳性药物)终浓度均为1μmol/l。经30℃水浴孵育10min后，即刻移至冰浴 终止其反应。在brandel 24孔细胞样品收集器上，经gf/b玻璃纤维滤纸 快速抽滤，并用冰冷的淋洗缓冲液(50mm tris，5mm edta，ph 7.4)3次洗 涤，滤纸烘干后，置于0.5ml离心管中，加入500μl脂溶性闪烁液，由microbeta 液闪计数仪测定放射强度。实验分为：总再摄取管(空白对照)，非特异再摄 取管(1μmol/l阳性药)，样品再摄取管(1μmol/l待测化合物)。每个浓度测定 两复管，进行三次独立实验。按以下公式计算各化合物的再摄取抑制百分率：
[0325][0326]
3.5-ht
1a
受体结合实验
[0327]
5-ht
1a
细胞转染：本实验用含有5-ht
1a
受体蛋白基因的质粒载体转染 cho细胞，使用磷酸钙转染法，并从转染后的细胞中，通过含g418的培养 液培养，以及挑选细胞单克隆和放射性培养结合实验，最终获得能稳定表达 5-ht
1a
受体蛋白的稳定细胞株。进行细胞培
养，将细胞1000rpm离心5min 后弃培养液，收细胞，保存于-20℃冰箱内备用。实验时用tris-hcl反应缓 冲液(ph 7.7)重悬。
[0328]
5-ht
1a
受体结合竞争实验：
[0329]
将待测化合物、阳性对照药，以及放射性同位素配体[3h]8-oh-dpat各 10μl和80μl受体蛋白加入反应试管中，使受试化合物及阳性药物终浓度均 为1μmol/l，37℃水浴孵育15min后，即刻移至冰浴终止其反应；在millipore 细胞样品收集器上，经过gf/c玻璃纤维滤纸快速过滤，并用洗脱液(50mmtris-hcl,ph 7.7)3mlx3次，用微波炉8-9min烘干，将滤纸移至0.5ml离 心管中，加入500μl脂溶性闪烁液。避光静止30min以上，beckman ls-6500 型多功能液体闪烁计数仪计数测定放射性强度。每个浓度测定两复管，进行 三次独立实验。各化合物对同位素配体基结合的抑制率百分率参照前述公式 计算。
[0330]
4.结果：
[0331]
待测化合物即阳性对照药的5-ht再摄取抑制作用、5-ht
1a
受体结合测 试结果见表1。
[0332]
表1 5-ht再摄取抑制/5-ht
1a
受体结合能力
[0333]
[0334][0335]
由实验结果可见：本发明提供的甲酰哌啶类化合物对5-ht再摄取和 5-ht
1a
受体具有良好的抑制活性与亲和力，且其抑制活性和亲和力与阳性对 照药维拉佐酮(vilazodone)相当或更优，其中化合物iv-2、v-2对5-ht再 摄取抑制、5-ht
1a
受体的亲和活性均显著优于阳性对照药维拉佐酮。
[0336]
实施例27化合物小鼠和人肝微粒体稳定性实验
[0337]
对化合物进行肝微粒体代谢稳定性实验，初步考察其代谢稳定性。
[0338]
实验方法：
[0339]
以dmso为溶剂制备浓度为10mm的待测样品(实施例1-25制备得到 的甲酰哌啶类化合物)和阳性对照品(维拉佐酮)储备溶液。用70％乙腈将 储备液稀释浓度至0.25mm。制备nadph溶液，由6.5mm的nadp、16.5 mm的葡萄糖-6-磷酸、3u/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶组成。淬灭剂由乙腈、 甲苯丁酰胺和丙醇组成(作为内标)。缓冲液为100mm磷酸钾缓冲液，内 含3.3mmmgcl2。将含0.5mg/ml肝微粒体蛋白和1μm供试品/阳性对照 品的混合物置于缓冲液中孵育混匀。
[0340]
将每种孵育混合物的80μl等分试样加到400μl淬灭试剂中以沉淀蛋白 质来制备初始样品，涡旋样品后加入20μl nadph溶液的等分试样。将80μl nadph溶液加至320μl的培养混合物中引发反应。将混合物在37℃水浴中 温和摇动孵育。分别在0，10，30，90min时，取100μl混合物移至含400μl 淬灭剂的96孔板中，离心(4000转，15min)后取80μl上清液加入预先放 有160μl超纯水的96孔板中，用lc-ms/ms分析。
[0341]
根据以下公式计算t
1/2
和clint，其中斜率用残留化合物百分率和时间 的自然对
数测量，v/m等于1/蛋白质浓度。
[0342][0343]
结果如表2所示：
[0344]
表2化合物小鼠和人肝微粒体稳定性实验结果
[0345]
[0346][0347]
由实验结果可见：本发明提供的甲酰哌啶类化合物在人和小鼠肝微粒体 稳定性实验中具有较好的稳定性，且其代谢稳定性与阳性对照药维拉佐酮 (vilazodone)相当或更优，其中化合物iv-2、v-2对人和小鼠的肝微粒体 代谢稳定性均显著优于维拉佐酮。
[0348]
实施例28化合物体内抗抑郁结果
[0349]
采用“行为绝望模型”中的小鼠尾悬挂实验(tail suspension test)和小鼠 强迫游泳实验(forced swimming test)以及获得性无助模型(learnedhelplessness)，以维拉佐酮作为阳性对照药，对具有5-ht再摄取和5-ht
1a
双重活性的化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
[0350]
1.小鼠尾悬挂实验
[0351]
实验方法：
[0352]
icr种小鼠156只，雄性，按体重均衡随机分为10组：空白对照组， 阳性药组(维拉佐酮)(30.0mg/kg)，化合物受试组(30.0mg/kg)，按10ml/kg 灌胃给药，空白对照组给予相同体积的生理盐水。其中化合物受试组选择上 述实施例制备得到的
ⅰ‑
1、
ⅰ‑
2、
ⅰ‑
3、
ⅱ‑
1、
ⅱ‑
2、
ⅳ‑
1、
ⅳ‑
2、
ⅴ‑
1、
ⅴꢀ‑
2化合物。
[0353]
给药后1h，将小鼠尾部距末端约2cm处用医用胶布固定，使小鼠倒挂 在悬尾箱内，其头部离箱底约5cm。小鼠悬挂2min后，立刻开始观察，观 察持续4min，累计此4min内小鼠的不动时间(小鼠在空中停止挣扎，或仅有 细小的肢体运动)。改善率利用公式计算得到：
[0354][0355]
结果见表3：
[0356]
表3化合物单次口服给药对小鼠尾悬挂试验的影响
[0357][0358]
*与空白组比较，p＜0.05，有显著差异；**与空白组比较，p＜0.01，有极显著差异。
[0359]
备注：p表示统计学偏差。
[0360]
在小鼠尾悬挂实验中，上述9个化合物均能明显缩短小鼠悬尾不动时间， 在10mg/kg剂量下iv-2、v-2等7个化合物所产生的药效比阳性药维拉佐酮 在等剂量时的药效强，与空白组相比有极显著差异，说明上述化合物均具有 较强的体内抗抑郁活性。
[0361]
2.小鼠强迫游泳实验
[0362]
实验方法：
[0363]
icr小鼠156只，雄性，按体重均衡随机分为10组：空白对照组，维 拉佐酮(20.0mg/kg)，化合物受试组(5.0mg/kg)，按10ml/kg灌胃给药，空白对 照组给予相同体积的生理盐水。其中化合物受试组选择上述实施例制备得到 的
ⅰ‑
1、
ⅰ‑
2、
ⅰ‑
3、
ⅱ‑
1、
ⅱ‑
2、
ⅳ‑
1、
ⅳ‑
2、
ⅴ‑
1、
ⅴ‑
2化合物。
[0364]
实验前一天对小鼠进行预游泳筛选。将小鼠放入水深10cm的玻璃缸内 (高20cm，直径14cm)，水温25℃，使其游泳6min，选择停止游泳不支时间 在70-160秒之间的动物用于正式实验。各组小鼠根据组别给予相应药物， 连续一周。末次给药后1h时，进行小鼠游泳实验，将动物放入上述环境中 游泳6min，记录小鼠在6min内后4min累计停止游泳不动的时间。采用t 检验法对数据进行统计学处理。结果见表4：
[0365]
表4一周口服给药对小鼠强迫游泳实验结果
[0366][0367]
*与空白组比较，p＜0.05，有显著差异；**与空白组比较，p＜0.01，有极显著差异 备注：p表示统计学偏差。
[0368]
在小鼠强迫游泳实验中，上述9个化合物均能明显缩短小鼠游泳不动时 间，iv-2、v-2等6个化合物在比阳性药剂量更低的情况下所产生的药效比 阳性药强，与空白组相比有极显著差异，表明本发明提供的甲酰哌啶类化合 物具有较强的体内抗抑郁活性且有潜在的更高的安全性。
[0369]
3.习得性无助实验(learned helplessness)
[0370]
3.1原理
[0371]
此模型是一种抑郁症动物模型，当动物置于一种不可逃避的厌恶刺激环 境时，会产生一种绝望行为，表现为对刺激不再逃避，并干扰了以后的适应 性反应。此时动物脑内儿茶酚胺水平降低，被公认是一种抑郁状态，抗抑郁 药可以对抗这种状态。习得性无助模型对亚长期(3-7days)使用的各种抗抑郁 药包括三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、单胺再摄取抑制剂和非典型性 抗抑郁药均敏感。
[0372]
3.2实验方法
[0373]
将动物分组，第一天进行不可逃避的电休克即制作前休克动物。前休克 动物接受0.8ma x 15s的足部电刺激，每分钟一次，共60次。对照组大鼠只 放入箱内而不进行电刺激，时间相同。第二天开始给药。给药组分为阳性药 组(维拉佐酮：60mg/kg和文法法辛：30mg/kg)、iv-2、v-2：10、5、2.5mg/kg 连续给药一周。最后一次给药后24h，进行条件回避实验。测定指标是回避 成功次数和逃避的潜伏期。
[0374]
3.3结果
[0375]
如表5所示，正常对照组的动物在一周后的条件回避实验中，其逃避潜 伏期明显缩短，回避成功次数很高；模型组的动物在不可逃避的电休克刺激 后，产生明显的绝望行为，逃避潜伏期显著延长，回避成功次数大幅度降低； 维拉佐酮(60mg/kg)、文拉法辛(30mg/kg)和2个剂量下(5mg/kg和10 mg/kg)的iv-2、v-2均明显缩短了逃避潜伏期，回避成
功次数显著增多。 说明iv-2、v-2可对抗此种抑郁状态，且起效剂量比上市药物维拉佐酮和文 拉法辛(5-ht/na双重再摄取抑制剂)要低。
[0376]
表5大鼠习得性无助实验结果(n＝10)
[0377][0378]
*与空白组比较，p＜0.05，有显著差异；**与空白组比较，p＜0.01，有极显著差异 备注：p表示统计学偏差。
[0379]
实施例29急性毒性试验
[0380]
试验动物：icr小鼠20只，雌雄各半。
[0381]
试验方法：采用1998年中国医科大学中国协和医科大学联合出版社出 版的张均田主编的《现代药理实验方法》1814页报道的近似ld
50
测定方法， 初步筛选，经用bliss法统计。
[0382]
结果：化合物iv-2、v-2小鼠单次灌服的ld
50
分别为2300mg/kg、 2500mg/kg，阳性药维拉佐酮的ld
50
为2000mg/kg，本发明化合物具有更好 的安全性。
[0383]
实施例30细菌回复突变试验
[0384]
菌种：鼠沙门氏菌组氨酸营养缺陷突变株ta97，ta98，ta100和ta102。
[0385]
试验方法：采用maron dm et al：(1983)mutay res.113，173-216文献报 道的方法。
[0386]
结果：实验包括-s9和+s9两个部分，在无s9测试系统中ta98和加s9 测试系统中ta97 5000μg/皿有抑菌作用。其它剂量对所有菌株均无抑菌作 用，生长背景良好。所有测试剂量无论在无s9或加s9实验系统中，iv-2、v-2未引起任何菌落回变数明显增加，ames试验阴性。
[0387]
实验结果提示化合物iv-2、v-2无诱发突变的作用，遗传毒性风险较低。
[0388]
实施例31抗抑郁的药物组合物1
[0389]
将实施例23制备的化合物
ⅴ‑
1与填充剂、崩解剂混合、制粒、压片， 得到以化合物
ⅴ‑
1为活性成分的药物组合物1。
[0390]
实施例32抗抑郁的药物组合物2
[0391]
将实施例24制备的化合物
ⅴ‑
2与水混合、过滤、包装，得到以化合物
ꢀⅴ‑
2为活性成分的药物组合物2。
[0392]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种甲酰哌啶类化合物，结构通式如式(ⅰ)所示，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药；其中，r1选自卤素或氰基；r2选自氢、取代或非取代烃基；a选自取代或非取代的六元环，所述六元环含有0-2个n、o和s中的一种或多种杂原子；m、n独立地选自0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的甲酰哌啶类化合物，其特征在于，a所述六元环选自取代或非取代芳基、取代或非取代杂芳基、取代或非取代吡啶或取代或非取代吡嗪。3.根据权利要求2所述的甲酰哌啶类化合物，其特征在于，a选自下述基团：其中r3、r4、r5、r6、r7、r3’
、r4’
、r5’
、r6’
、r
3”独立地选自h、卤素、取代或非取代烃基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代酰胺基或氰基；r3、r4、r5、r6、r7中不同时存在两个以上的取代或非取代酰胺基或氰基；r3’
、r4’
、r5’
、r6’
中不同时存在两个以上的取代或非取代酰胺基或氰基。4.根据权利要求1或3所述的甲酰哌啶类化合物，其特征在于，所述卤素选自f或cl；和/或，所述取代或非取代烃基选自含6个碳原子以下的烃基。5.根据权利要求1-3任意一项所述的甲酰哌啶类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括式(ⅰ)所示化合物与下列酸中的一种多种形成的酸加成盐：盐酸、草酸盐、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、三氟醋酸、苯磺酸、磷酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸和杏仁酸。6.根据权利要求1-3或5任意一项所述的甲酰哌啶类化合物，其特征在于，包括下述化合物及其盐：
7.一种权利要求1-6任意一项所述甲酰哌啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：式(
ⅴ
)中间体化合物与式(ⅵ)中间体化合物经缩合反应得到式(ⅰ)化合物；
其中，r1、r2、a、m、n如权利要求1-6任意一项所定义；y选自卤素或对甲苯磺酰氧基。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述式(
ⅴ
)中间体化合物的制备方法包括如下步骤：式(ⅱ)中间体化合物与式(ⅲ)中间体化合物进行第一反应，生成式(ⅳ)中间体化合物；式(ⅳ)中间体化合物脱boc保护，得到式(
ⅴ
)中间体化合物；其中，x选自卤素或羟基。9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，式(ⅵ)中间体化合物的制备方法包括：(a)当y为卤素时，式(ⅵ)中间体化合物的制备方法包括下述步骤：在保护气保护下，式(
ⅷ
)中间体化合物与式(
ⅸ
)中间体化合物发生第二反应得到式(ⅶ)中间体化合物；还原式(ⅶ)中间体化合物得到式(ⅵ)中间体化合物；(b)当y为对甲苯磺酰氧基时，式(ⅵ)中间体化合物的制备方法包括下述步骤：4-氟苯肼盐酸盐溶液与3,4-二氢-2h-吡喃发生第三反应得到式(
ⅹ
)中间体化合物；式(
ⅹ
)中间体化合物与4-对甲苯磺酰氯发生取代反应，得到式(ⅵ)中间体化合物；10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为80℃～105℃。11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第一反应中，将式(ⅲ)中间体化合物加入到过量的式(ⅱ)中间体化合物中，在-5℃～5℃下反应。12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述第二反应中，将式(
ⅷ
)中间体化合物加入到过量的式(ⅶ)中间体化合物中；和/或，所述第三反应中，将3,4-二氢-2h-吡喃加入到过量的4-氟苯肼盐酸盐中，在90
℃～120℃下反应。13.一种药物组合物，其特征在于，包括至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的辅料；所述活性组分包括权利要求1-6任意一项所述甲酰哌啶类化合物或权利要求7-12任意一项所述制备方法得到的甲酰哌啶类化合物。14.一种权利要求1-6所述甲酰哌啶类化合物的中间体化合物，其特征在于，包括下述结构的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、酯或前药：式(
ⅴ
)中间体化合物和/或，式(ⅵ)中间体化合物和/或，式(ⅱ)中间体化合物和/或，式(ⅲ)中间体化合物和/或，式(ⅳ)中间体化合物和/或，式(ⅶ)中间体化合物
和/或，式(
ⅷ
)中间体化合物和/或，式(
ⅸ
)中间体化合物和/或，式(
ⅹ
)中间体化合物其中，r1、r2、a、m、n如权利要求1-6任意一项所定义；y选自卤素或对甲苯磺酰氧基；x选自卤素或羟基。15.权利要求1-6任意一项所述甲酰哌啶类化合物、权利要求7-12任意一项所述方法制备得到的甲酰哌啶类化合物、权利要求13所述药物组合物或权利要求14所述中间体化合物在制备抗抑郁药物中的应用。16.根据权利要求15所述的应用，其特征在于，所述抗抑郁药物为具有抑制ssri和5-ht
1a
靶点的抗抑郁药物。

技术总结
本发明提供一种甲酰哌啶类化合物及其制备方法和应用，甲酰哌啶类化合物结构通式如式(Ⅰ)所示，或其异构体，或其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明所述甲酰哌啶类化合物是一种5-HT再摄取和5-HT


技术研发人员：李建其 袁睿翔 吴建威 倪峰 张子学 李觅斯
受保护的技术使用者：中国医药工业研究总院有限公司
技术研发日：2022.01.17
技术公布日：2023/7/26