药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法与流程

1.本发明属于制药领域，特别是涉及一种药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法。


背景技术：

2.药用混合脂肪酸甘油酯为c8～c
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饱和脂肪酸的甘油一酯、二酯及三酯的混合物。它是一种药用辅料，如栓剂基质和释放阻滞剂，是作为一些药物的直肠或阴道制剂的载体，用以产生局部效果或达到全身吸收的目的，如国内上市的小儿布洛芬栓用于儿童普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解儿童轻至中度疼痛。
3.目前，混合脂肪酸甘油酯一般是由脂肪酸与甘油为原料在催化剂的作用下酯化合成，传统的制备方法反应时间长、收率低、生产成本高。中国专利号为cn102276456a的公开了一种以月桂酸、硬脂酸与甘油反应合成混合脂肪酸甘油酯的方法。该方法在205℃的反应温度下，减压抽真空并间歇通入氮气，在催化剂的作用下反应而成。该方法使用的脂肪酸只有月桂酸和硬脂酸；同时反应过程中所需温度较高，不仅耗能大，还会导致产物的颜色较深；催化剂为锌钴锰，会导致产品的重金属超标，增加过滤难度。因此需要一种更加经济高效的药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法。


技术实现要素：

4.本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、操作安全、成本低廉的以及产品质量标准符合标准的药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法。
5.本发明的技术方案概述如下：
6.药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，包括下列步骤：
7.(1)按摩尔比1.6～2.7：1的比例，将混合脂肪酸和甘油加入反应容器中，升温至65℃～80℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；在搅拌下加入相当于甘油质量0.3％～5.0％的催化剂，搅拌均匀；抽真空，待表压降至≤-0.09mpa，开始升温至105～170℃，反应3～4小时；降温至80～95℃，加入相当于甘油质量0.4％～4％的200目药用活性白土，继续搅拌0.5～1小时；将反应容器内物料转入板框过滤器的储料罐中；
8.(2)将所述储料罐内的物料，在80℃～95℃，工作压力≤0.3mpa，经板框过滤器过滤，得到的滤液通入二级分子蒸馏设备的储料罐中；
9.(3)将二级分子蒸馏设备的温度设定为135℃～210℃，待真空度降至5pa以下，将所述滤液以10ml/min～45ml/min的流速通入二级分子蒸馏设备的腔体内，进行分子蒸馏，收集重组分混合脂肪酸甘油酯纯品至转鼓式冷凝结晶结片机的储料室中；
10.(4)将所述混合脂肪酸甘油酯纯品通过转鼓式冷凝结晶结片机的出料细孔挤出滴在转鼓式冷凝结晶结片机的转鼓上，所述转鼓的转速为5-25转/分钟，控制转鼓的温度为12～18℃，冷却，再由铲刀刮下得到药用混合脂肪酸甘油酯。
11.优选地，步骤(1)中混合脂肪酸和甘油的摩尔比为1.9～2.4：1。
12.优选地，步骤(1)中所述混合脂肪酸为正癸酸、月桂酸、肉蔻豆酸、棕榈酸和硬脂酸
中至少三种组成。
13.优选地，步骤(1)中催化剂用量相当于甘油质量的0.7％～4.0％。
14.优选地，所述催化剂为732强酸性阳离子交换树脂、固体超强酸硅基9号或对甲苯磺酸。
15.优选地，步骤(1)中的200目药用活性白土加入量相当于甘油质量1.2％～3.4％。
16.优选地，步骤(3)中二级分子蒸馏设备的温度设定为155℃～190℃。
17.本发明的优点：
18.1.本发明的方法制备得到的药用混合脂肪酸甘油酯与传统的生产工艺相比，混合脂肪酸甘油酯纯度更高、各型号熔点更易控制、反应时间短、收率高、生产成本低、工艺可控，产品质量标准完全符合国家药典标准，满足药用需求。
19.2.本发明使用的催化剂，具有较高反应活性、用量少、反应速率快、后处理简便。
20.3.本发明使用的生产工艺操作简单，原料易得，操作安全性高，环境友好无污染，适合工业化生产。
具体实施方式
21.以下实施例对本发明作进一步详细描述，不应理解为对本发明权利要求的限定。
22.本发明使用的催化剂：732强酸性阳离子交换树脂(苏州润淼环保科技有限公司)，固体超强酸硅基9号(钦州亚美化工有限公司)或对甲苯磺酸(廊坊鹏彩精细化工有限公司)为例，但并不对本发明进行限定。
23.实施例1
24.药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，包括下列步骤：
25.(1)将混合脂肪酸(正癸酸268.91g(1.561mol)、肉蔻豆酸156.86g(0.687mol)、硬脂酸195.40g(0.687mol))和甘油100g(1.087mol)加入反应容器中(混合脂肪酸和甘油的摩尔比2.7：1)，升温至65℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；在搅拌下加入5g固体超强酸硅基9号，搅拌均匀；抽真空，待表压降至-0.1mpa，开始升温至170℃，反应3小时；降温至95℃，加入4g 200目药用活性白土，继续搅拌0.5小时；将反应容器内物料转入板框过滤器的储料罐中；
26.(2)将所述储料罐内的物料，在95℃，工作压力0.3mpa，经板框过滤器过滤，得到的滤液通入二级分子蒸馏设备的储料罐中；
27.(3)将二级分子蒸馏设备的温度设定为210℃，待真空度降至5pa以下，将所述滤液以45ml/min的流速通入二级分子蒸馏设备的腔体内，进行分子蒸馏，收集重组分混合脂肪酸甘油酯纯品至转鼓式冷凝结晶结片机的储料室中；
28.(4)将所述混合脂肪酸甘油酯纯品通过转鼓式冷凝结晶结片机的出料细孔挤出滴在转鼓式冷凝结晶结片机的转鼓上，所述转鼓的转速为25转/分钟，控制转鼓的温度为18℃，冷却，再由铲刀刮下得到药用混合脂肪酸甘油酯。
29.取样检测产品合格后，分装保存。药用混合脂肪酸甘油酯650.43g，纯化收率97.32％。经检验，质量指标均符合药典标准，见表1。
30.实施例2
31.药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，包括下列步骤：
32.(1)将混合脂肪酸(月桂酸190.06g(0.949mol)、棕榈酸101.35g(0.395mol)、硬脂酸112.44g(0.395mol))和甘油100g(1.087mol)加入反应容器中(混合脂肪酸和甘油的摩尔比1.6：1)，升温至80℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；在搅拌下加入0.3g对甲苯磺酸，搅拌均匀；抽真空，待表压降至-0.09mpa，开始升温至105℃，反应4小时；降温至80℃，加入0.4g 200目药用活性白土，继续搅拌1小时；将反应容器内物料转入板框过滤器的储料罐中；
33.(2)将所述储料罐内的物料，在80℃，工作压力0.2mpa，经板框过滤器过滤，得到的滤液通入二级分子蒸馏设备的储料罐中；
34.(3)将二级分子蒸馏设备的温度设定为135℃，待真空度降至5pa以下，将所述滤液以10ml/min的流速通入二级分子蒸馏设备的腔体内，进行分子蒸馏，收集重组分混合脂肪酸甘油酯纯品至转鼓式冷凝结晶结片机的储料室中；
35.(4)将所述混合脂肪酸甘油酯纯品通过转鼓式冷凝结晶结片机的出料细孔挤出滴在转鼓式冷凝结晶结片机的转鼓上，所述转鼓的转速为5转/分钟，控制转鼓的温度为12℃，冷却，再由铲刀刮下得到药用混合脂肪酸甘油酯。
36.取样检测产品合格后，分装保存。药用混合脂肪酸甘油酯456.01g，纯化收率96.50％。经检验，质量指标均符合药典标准，见表1。
37.实施例3
38.药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，包括下列步骤：
39.(1)将混合脂肪酸(月桂酸290.38g(1.449mol)、肉蔻豆酸132.39g(0.580mol)、硬脂酸164.92g(0.580mol))和甘油100g(1.087mol)加入反应容器中(混合脂肪酸和甘油的摩尔比2.4：1)，升温至70℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；在搅拌下加入4g732强酸性阳离子交换树脂，搅拌均匀；抽真空，待表压降至-0.1mpa，开始升温至150℃，反应3.5小时；降温至90℃，加入3.4g 200目药用活性白土，继续搅拌0.6小时；将反应容器内物料转入板框过滤器的储料罐中；
40.(2)将所述储料罐内的物料，在90℃，工作压力0.3mpa，经板框过滤器过滤，得到的滤液通入二级分子蒸馏设备的储料罐中；
41.(3)将二级分子蒸馏设备的温度设定为190℃，待真空度降至5pa以下，将所述滤液以35ml/min的流速通入二级分子蒸馏设备的腔体内，进行分子蒸馏，收集重组分混合脂肪酸甘油酯纯品至转鼓式冷凝结晶结片机的储料室中；
42.(4)将所述混合脂肪酸甘油酯纯品通过转鼓式冷凝结晶结片机的出料细孔挤出滴在转鼓式冷凝结晶结片机的转鼓上，所述转鼓的转速为20转/分钟，控制转鼓的温度为16℃，冷却，再由铲刀刮下得到药用混合脂肪酸甘油酯。
43.取样检测产品合格后，分装保存。药用混合脂肪酸甘油酯624.14g，纯化收率97.41％。经检验，质量指标均符合药典标准，见表1。
44.实施例4
45.药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，包括下列步骤：
46.(1)将混合脂肪酸(月桂酸190.98g(0.953mol)、肉蔻豆酸84.65g(0.371mol)、棕榈酸95.05g(0.371mol)、硬脂酸105.45g(0.371mol))和甘油100g(1.087mol)加入反应容器中(混合脂肪酸和甘油的摩尔比1.9：1)，升温至75℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；在搅拌下加入0.7g固体超强酸硅基9号，搅拌均匀；抽真空，待表压降至-0.1mpa，开始升温至130℃，反
应3小时；降温至85℃，加入1.2g 200目药用活性白土，继续搅拌0.5小时；将反应容器内物料转入板框过滤器的储料罐中；
47.(2)将所述储料罐内的物料，在85℃，工作压力0.3mpa，经板框过滤器过滤，得到的滤液通入二级分子蒸馏设备的储料罐中；
48.(3)将二级分子蒸馏设备的温度设定为155℃，待真空度降至5pa以下，将所述滤液以20ml/min的流速通入二级分子蒸馏设备的腔体内，进行分子蒸馏，收集重组分混合脂肪酸甘油酯纯品至转鼓式冷凝结晶结片机的储料室中；
49.(4)将所述混合脂肪酸甘油酯纯品通过转鼓式冷凝结晶结片机的出料细孔挤出滴在转鼓式冷凝结晶结片机的转鼓上，所述转鼓的转速为10转/分钟，控制转鼓的温度为14℃，冷却，再由铲刀刮下得到药用混合脂肪酸甘油酯。
50.取样检测产品合格后，分装保存。药用混合脂肪酸甘油酯522.95g，纯化收率97.03％。经检验，质量指标均符合药典标准，见表1。
51.实施例5
52.药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，包括下列步骤：
53.(1)将混合脂肪酸(正癸酸170.80g(0.992mol)、月桂酸70.12g(0.350mol)、肉蔻豆酸79.92g(0.350mol)、棕榈酸89.73g(0.350mol)、硬脂酸99.55g(0.350mol))和甘油100g(1.087mol)加入反应容器中(混合脂肪酸和甘油的摩尔比2.2：1)，升温至78℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；在搅拌下加入2g对甲苯磺酸，搅拌均匀；抽真空，待表压降至-0.1mpa，开始升温至140℃，反应3.5小时；降温至88℃，加入2g 200目药用活性白土，继续搅拌1小时；将反应容器内物料转入板框过滤器的储料罐中；
54.(2)将所述储料罐内的物料，在88℃，工作压力0.2mpa，经板框过滤器过滤，得到的滤液通入二级分子蒸馏设备的储料罐中；
55.(3)将二级分子蒸馏设备的温度设定为175℃，待真空度降至5pa以下，将所述滤液以25ml/min的流速通入二级分子蒸馏设备的腔体内，进行分子蒸馏，收集重组分混合脂肪酸甘油酯纯品至转鼓式冷凝结晶结片机的储料室中；
56.(4)将所述混合脂肪酸甘油酯纯品通过转鼓式冷凝结晶结片机的出料细孔挤出滴在转鼓式冷凝结晶结片机的转鼓上，所述转鼓的转速为15转/分钟，控制转鼓的温度为15℃，冷却，再由铲刀刮下得到药用混合脂肪酸甘油酯。
57.取样检测产品合格后，分装保存。药用混合脂肪酸甘油酯548.25g，纯化收率96.68％。经检验，质量指标均符合药典标准，见表1。
58.表1混合脂肪酸甘油酯的中国药典(2020年版)标准及检测结果
59.
技术特征：
1.药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，其特征是包括下列步骤：(1)按摩尔比1.6～2.7：1的比例，将混合脂肪酸和甘油加入反应容器中，升温至65℃～80℃，至物料全部熔化，搅拌均匀；在搅拌下加入相当于甘油质量0.3％～5.0％的催化剂，搅拌均匀；抽真空，待表压降至≤-0.09mpa，开始升温至105～170℃，反应3～4小时；降温至80～95℃，加入相当于甘油质量0.4％～4％的200目药用活性白土，继续搅拌0.5～1小时；将反应容器内物料转入板框过滤器的储料罐中；(2)将所述储料罐内的物料，在80℃～95℃，工作压力≤0.3mpa，经板框过滤器过滤，得到的滤液通入二级分子蒸馏设备的储料罐中；(3)将二级分子蒸馏设备的温度设定为135℃～210℃，待真空度降至5pa以下，将所述滤液以10ml/min～45ml/min的流速通入二级分子蒸馏设备的腔体内，进行分子蒸馏，收集重组分混合脂肪酸甘油酯纯品至转鼓式冷凝结晶结片机的储料室中；(4)将所述混合脂肪酸甘油酯纯品通过转鼓式冷凝结晶结片机的出料细孔挤出滴在转鼓式冷凝结晶结片机的转鼓上，所述转鼓的转速为5-25转/分钟，控制转鼓的温度为12～18℃，冷却，再由铲刀刮下得到药用混合脂肪酸甘油酯。2.根据权利要求1所述药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，其特征是所述步骤(1)中混合脂肪酸和甘油的摩尔比为1.9～2.4：1。3.根据权利要求1或2所述药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，其特征是所述步骤(1)中所述混合脂肪酸为正癸酸、月桂酸、肉蔻豆酸、棕榈酸和硬脂酸中至少三种组成。4.根据权利要求1所述药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，其特征是步骤(1)中催化剂用量相当于甘油质量的0.7％～4.0％。5.根据权利要求1或4所述药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，其特征是所述催化剂为732强酸性阳离子交换树脂、固体超强酸硅基9号或对甲苯磺酸。6.根据权利要求1所述药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，其特征是步骤(1)中的200目药用活性白土加入量相当于甘油质量1.2％～3.4％。7.根据权利要求1所述药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，其特征是所述步骤(3)中二级分子蒸馏设备的温度设定为155℃～190℃。

技术总结
本发明公开了药用混合脂肪酸甘油酯的制备方法，步骤：将混合脂肪酸和甘油熔化，搅匀；加入催化剂，搅匀；抽真空，升温反应；降温，加入药用活性白土，继续搅拌；将反应容器内物料转入板框过滤器的储料罐中；将储料罐内的物料，板框过滤，得到滤液；将二级分子蒸馏设备的温度、真空度设定，将滤液流速通入二级分子蒸馏设备的腔体内，分子蒸馏，收集重组分混合脂肪酸甘油酯纯品；将混合脂肪酸甘油酯纯品通过转鼓式冷凝结晶结片机的出料细孔挤出滴在转鼓式冷凝结晶结片机的转鼓上，冷却，再由铲刀刮下得到药用混合脂肪酸甘油酯，本发明操作简单，原料易得，生产收率高，环境友好无污染，产品纯度高，满足药用需求。满足药用需求。


技术研发人员：解辉 孟祥海 程旭东 刘达隆
受保护的技术使用者：天津信诚康达药业有限公司
技术研发日：2023.04.04
技术公布日：2023/7/28