一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法与流程

1.本发明涉及二氯乙酸甲酯技术领域，特别是涉及一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法。


背景技术：

2.氟苯尼考(florfenicol，1)，化学名为2,2-二氯-n-[(1s,2r)-1-氟甲基-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺，是美国schering-ploughanimal health公司研发的兽用抗菌药，1990年首次在日本上市，商品名nuflor。氟苯尼考可与细菌70s核糖体的50s亚基紧密结合，干扰细菌蛋白质的合成，具有广谱抗菌活性，且对氯霉素(chloramphenicol)、甲砜霉素(thiamphenicol)的耐药菌也有较强抑制作用，可用于治疗革兰阳性菌、阴性菌和立克次体等感染，对牛、猪和鸡的细菌性呼吸系统疾病疗效显著。
[0003]
甲砜霉素属于抑菌剂，可逆性的与细菌核糖体的50s亚基结合，使肽链增长受阻(可能由于抑制了转肽酶的作用)，因此印制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成，与氯霉素间呈完全交叉耐药。由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高。
[0004]
二氯乙腈是合成氟苯尼考、甲砜霉素的重要中间体，也可用于有机合成，而二氯乙酸甲酯是合成二氯乙腈的关键中间体。众所周知的二氯乙酸甲酯制备是以二氯乙酰氯为原料进行合成，但该制备方法污染严重，对环境极不友好，且生产成本较高。二氯乙酸甲酯也可采用二氯乙酸直接甲醇酯化的工业化生产方法合成，但该方法酯化反应速率慢、反应时间长、收率低，严重影响了工业生产的效率，增加了生产成本。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，方法简便、易于操作，能有效减少甲醇使用量，缩短反应时间，提高产品收率，从而提高生产效率，降低生产成本，且该工艺对环境友好，更适于工业化生产。
[0006]
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
[0007]
一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，向反应釜中加入二氯乙酸和固体酸催化剂，升温至所需温度后滴加甲醇，同时共沸蒸馏出二氯乙酸甲酯和水的混合物，经分层、水洗、蒸馏后得到高纯度二氯乙酸甲酯产品。
[0008]
所述固体酸为以硅胶为载体的硅磺酸。
[0009]
所述固体酸使用量为二氯乙酸质量的0.1-10％。
[0010]
所述固体酸使用量为二氯乙酸质量的2-3.5％。
[0011]
甲醇与二氯乙酸反应的摩尔比为1-10:1。
[0012]
甲醇与二氯乙酸反应的摩尔比为1.3-1.73:1。
[0013]
所述反应温度为110-140℃。
[0014]
所述反应温度为122-132℃。
[0015]
所述反应温度为125-130℃。
[0016]
分层、水洗、蒸馏具体步骤为：加水至蒸馏出的水和二氯乙酸甲酯混合物，搅拌均匀后静置分层；分离出有机相，有机相中加入无水硫酸镁进行干燥，过滤，滤饼用甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，蒸馏后得到二氯乙酸甲酯。
[0017]
本发明的有益效果是：制备时固体酸催化剂损失几乎为零，可以做到100％回收反复循环套用，且不影响催化效果；同目前工业化生产工艺相比，方法简便、易于操作，有效减少了甲醇的使用量，缩短了反应时间，提高了产品收率和生产效率，且不会生成另外的废弃物，对环境有好。
附图说明
[0018]
图1为本发明实施例1所得二氯乙酸甲酯产品的液相色谱图；
[0019]
图2为本发明改进的反应釜的结构图；
[0020]
图3为图2中a处的放大图；
[0021]
图4为图2中b处的放大图；
[0022]
图5为图2中c处的放大图。
[0023]
图中：上釜体1、隔板11、上腔室12、下腔室13、导杆14、下釜体2、导管21、支管22、a阀门23、b阀门24、搅拌桨3、第一电磁铁31、电机32、安装架4、转轴5、a伞齿轮51、磁铁52、连轴6、b伞齿轮61、丝杆7、第二电磁铁71、齿轮传动带结构72、螺接件73、推板8、铁片81、密封圈82、导流管9、连管91、单向阀92。
具体实施方式
[0024]
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述：
[0025]
本发明二氯乙酸甲酯通过以下方法制备：向反应釜中投入二氯乙酸，再投入硅磺酸，搅拌下升温至115-130℃，开始滴加甲醇，并且保持反应釜内温度在110-140℃进行反应，反应的同时共沸蒸馏出水和二氯乙酸甲酯混合物。馏份中加入水搅拌，静置分层。取有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤饼用甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，经蒸馏后得到二氯乙酸甲酯。该方法中，硅磺酸用量为二氯乙酸质量的0.1-10％，优选为二氯乙酸质量的2-3.5％；甲醇与二氯乙酸反应的摩尔比为1-10:1，优选为1.3-1.73:1；酯化反应时硅磺酸、二氯乙酸、甲醇的用量根据实际所需调整；反应温度优选为125-130℃。
[0026]
实施例1
[0027]
向反应釜中投入二氯乙酸1000g，再投入硅磺酸20g，搅拌下升温至127℃，开始滴加甲醇430g，并且保持反应釜内温度在125℃～130℃进行反应，反应的同时共沸蒸馏出水和二氯乙酸甲酯混合物，甲醇总计滴加5.5小时，6.5小时反应蒸馏完毕，瓶内几乎无二氯乙酸残留。馏份中加入水250g搅拌15分钟，静置分层。取有机相加入无水硫酸镁25g干燥4小时，过滤，滤饼用30ml甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，经蒸馏后得到二氯乙酸甲酯1047.7g，收率94.5％，气相纯度99％。
[0028]
实施例2
[0029]
向反应釜中投入二氯乙酸1000g，再投入硅磺酸25g，搅拌下升温至127℃，滴加甲醇430g，并且保持反应釜内温度在125℃～130℃进行反应，反应的同时蒸馏出水和二氯乙酸甲酯混合物，甲醇总计滴加滴加5小时，6小时反应蒸馏完毕，瓶内几乎无二氯乙酸残留。
馏份中加入水250g搅拌15分钟，静置分层。有机相加入无水硫酸镁25g干燥4小时，过滤，滤饼用30ml甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，经蒸馏后得到二氯乙酸甲酯1053.3g，收率95％，气相纯度99％。
[0030]
实施例3
[0031]
向反应釜中投入二氯乙酸1000g，再投入硅磺酸30g，搅拌下升温至127℃，滴加甲醇430g，并且保持反应釜内温度在125℃～130℃进行反应，反应的同时蒸馏出水和二氯乙酸甲酯混合物，甲醇总计滴加滴加4.5小时，5.5小时反应蒸馏完毕，瓶内几乎无二氯乙酸残留。馏份中加入水250g搅拌15分钟，静置分层。有机相加入无水硫酸镁25g干燥4小时，过滤，滤饼用30ml甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，经蒸馏后得到二氯乙酸甲酯1055.5g，收率95.2％，气相纯度99％。
[0032]
实施例4
[0033]
向反应釜中投入二氯乙酸1000g，再投入硅磺酸35g，搅拌下升温至127℃，滴加甲醇430g，并且保持反应釜内温度在125℃～130℃进行反应，反应的同时蒸馏出水和二氯乙酸甲酯混合物，甲醇总计滴加4.5小时，5.5小时反应蒸馏完毕，瓶内几乎无二氯乙酸残留。馏份中加入水250g搅拌15分钟，静置分层。有机相加入无水硫酸镁25g干燥4小时，过滤，滤饼用30ml甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，经蒸馏后得到二氯乙酸甲酯1056.6g，收率95.3％，气相纯度99％。
[0034]
对比例1
[0035]
向反应釜中投入二氯乙酸1000g，搅拌下升温至127℃，滴加甲醇430g，并且保持反应釜内温度在125℃～130℃进行反应，反应的同时蒸馏出水和二氯乙酸甲酯混合物，甲醇总计滴加7.5小时，8.5小时反应蒸馏完毕，瓶内有未反应的二氯乙酸残留。馏份中加入水250g搅拌15分钟，静置分层。有机相加入无水硫酸镁25g干燥4小时，过滤，滤饼用30ml甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，经蒸馏后得到二氯乙酸甲酯887g，收率80％，气相纯度99％。
[0036]
对比例2
[0037]
向反应釜中投入二氯乙酸1000g，搅拌下升温至127℃，滴加甲醇575g，并且保持反应釜内温度在125℃～130℃进行反应，反应的同时蒸馏出水和二氯乙酸甲酯混合物，甲醇总计滴加10小时，11小时反应蒸馏完毕，瓶内几乎无二氯乙酸残留。馏份中加入水250g搅拌15分钟，静置分层。有机相加入无水硫酸镁25g干燥4小时，过滤，滤饼用30ml甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，经蒸馏后得到二氯乙酸甲酯1008.9g，收率91％，气相纯度99％。
[0038]
对比对比例1与实施例1-4，可知在二氯乙酸与甲醇反应质量比相同、反应温度相同条件下，添加硅磺酸催化剂后，反应速率加快，反应时间由不添加硅磺酸催化剂的8.5小时减少为5.5-6.5小时，且随着硅磺酸催化剂添加量的增加反应时间更短，添加催化剂后二氯乙酸甲酯收率增加且随着催化剂添加量的增加而增加。对比对比例2与实施例1，可知在保证二氯乙酸的完全反应下，添加催化剂后可明显减少甲醇的用量且收率也比未添加催化剂高。
[0039]
二氯乙酸与甲醇的酯化反应需要在搅拌状态下进行，而现有技术中，反应釜通常只具有单一搅拌方向的搅拌桨，存在反应物料混合不够均匀、反应过程传热和传质效果欠佳的问题，影响产品收率。
[0040]
为进一步提高二氯乙酸甲酯的收率，本发明对反应釜进行改进，如图2～图5所示，
反应釜包括上下连接的上釜体1和下釜体2，所述上釜体1通过隔板11分隔成上腔室12和下腔室13，所述上腔室12内设有可转动搅拌桨3且搅拌桨3的轴下端伸入下腔室13，所述隔板11下表面固连有安装架4，所述安装架4内安装有转轴5，转轴5与搅拌桨3的轴上下间隔且同心设置，所述搅拌桨3通过电磁作用带动转轴5同向或异向转动。
[0041]
具体的，伸入下腔室13的所述搅拌桨3的轴上固连有第一电磁铁31，所述转轴5上固装有a伞齿轮51，a伞齿轮51上固装有磁铁52且磁铁52位于第一电磁铁31的外圈。第一电磁铁31与磁铁52内外相对，搅拌桨3通过电机32驱动转动，若第一电磁铁31与磁铁52为同极性设置，搅拌桨3转动时驱动转轴5反向转动，若第一电磁铁31与磁铁52为异极性设置，搅拌桨3转动时驱动转轴5同向转动，通过改变第一电磁铁31的极性，实现搅拌桨3驱动转轴5同向或异向转动。
[0042]
所述下腔室13内安装有连轴6和丝杆7，所述连轴6通过b伞齿轮61与a伞齿轮51啮合，所述丝杆7位于连轴6下方且连轴6与丝杆7传动连接。具体的，安装架4为u型框架结构，安装架4上端与隔板11固连。转轴5下端与安装架4的底部转动连接，位于a伞齿轮51位于安装架4内，连轴6内端转动穿过安装架4一侧后伸入安装架4内，连轴6外端与上釜体1侧壁转动连接；连轴6与丝杆7间通过齿轮传动带结构72传动连接。转轴5被搅拌桨3驱动正反转动时，通过a伞齿轮51、b伞齿轮61带动连轴6正反转动，连轴6带动丝杆7正反转动。
[0043]
所述下腔室13内设有通过丝杆7驱动来回移动的第二电磁铁71，所述下釜体2内设有与下釜体2内壁密封贴合的竖直推板8，所述第二电磁铁71来回移动带动推板8来回移动。具体的，所述第二电磁铁71通过螺接件73与丝杆7螺接，第二电磁铁71下部与上釜体1底部滑动连接或第二电磁铁71下部与上釜体1底部间留有0.2-1mm的间隙；下腔室13内设有横向导杆14，导杆14滑动穿过螺接件73，导杆14穿过齿轮传动带结构72的齿轮与传动带所围成空间，因此导杆14对齿轮传动带结构72不造成干涉。所述推板8上部内嵌设有与第二电磁铁71配合吸附的铁片81。所述下釜体2内腔为长方体形或横向半圆柱体形结构，对推板8的移动具有导向作用，推板8环形边缘与下釜体2内壁间通过两圈密封圈82密封，铁片81位于两圈密封圈82之间，既能保证推板8与下釜体2的密封连接，又能保证第二电磁铁71带动推板8移动。
[0044]
所述上腔室12下部外圈套设有圆环形导流管9，所述导流管9上连接有周向分布的连管91，所述连管91伸入上腔室12内且为向内并向上倾斜设置，所述连管91内嵌设有出口朝向搅拌桨3的单向阀92，所述下釜体2左右两侧均通过导管21与导流管9连接，所述导管21上开口端安装a阀门23，所述导管21通过支管22与上腔室12底部连接，支管22上安装有b阀门24，支管22位于a阀门23的下方。
[0045]
如图2中所示，初始时推板8位于下釜体2内腔右侧，两a阀门23、两b阀门24均关闭，下釜体2内腔为空。通过改进后的反应釜进行酯化反应时，搅拌桨3转动对上腔室12内物料进行搅拌，打开左侧的b阀门24，部分物料经左侧的支管22、导管21流入推板8左侧的下腔室13内；下腔室13内物料满后，第一电磁铁31、第二电磁铁71通电，关闭左侧b阀门24、开启左侧a阀门23、开启右侧的b阀门24，通过第一电磁铁31随搅拌桨3的转动使得a伞齿轮51带动b伞齿轮61转动，进而使得丝杆7转动，从而通过第二电磁铁71驱动推板8向左侧移动，下腔室13内物料被推动进入左侧导管21后进入导流管9，并经连管91喷出，于此同时，上腔室12内部分物料经右侧导流管9流入推板8右侧的下腔室13内；推板8左移至抵接下釜体2左侧内壁
时，推板8右侧的下釜体2内腔注满物料，改变第一电磁铁31的磁性，并开启左侧b阀门24、关闭左侧a阀门23、关闭右侧b阀门24、开启右侧a阀门23，推板8向右侧移动而推动下釜体2内物料经右侧导管21后进入导流管9，进而经连管91喷出。通过上述方法的反复操作，上腔室12内物料流至下釜体2内又回流至上腔室12，实现反应物料的循环流动，可以有效避免上腔室12底部的物料得不到充分搅拌而不能充分参与反应，反应物料经圆周分布的连管91喷射回上腔室12内，对上腔室12内的物料起到促进混合的作用，与搅拌桨3的搅拌作用相结合，进一步促进物料混合均匀度，促进反应的有效进行。
[0046]
采用改进后的反应釜按照实施例1-4的方法进行二氯乙酸甲酯的制备，发现二氯乙酸甲酯的收率平均提高1.81％，反应时间平均缩短35min。
[0047]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：向反应釜中加入二氯乙酸和固体酸催化剂，升温至所需温度后滴加甲醇，同时共沸蒸馏出二氯乙酸甲酯和水的混合物，经分层、水洗、蒸馏后得到高纯度二氯乙酸甲酯产品。2.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：所述固体酸为以硅胶为载体的硅磺酸。3.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：所述固体酸使用量为二氯乙酸质量的0.1-10％。4.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：所述固体酸使用量为二氯乙酸质量的2-3.5％。5.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：甲醇与二氯乙酸反应的摩尔比为1-10:1。6.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：甲醇与二氯乙酸反应的摩尔比为1.3-1.73:1。7.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：所述反应温度为110-140℃。8.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：所述反应温度为122-132℃。9.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：所述反应温度为125-130℃。10.如权利要求1所述一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，其特征在于：分层、水洗、蒸馏具体步骤为：加水至蒸馏出的水和二氯乙酸甲酯混合物，搅拌均匀后静置分层；分离出有机相，有机相中加入无水硫酸镁进行干燥，过滤，滤饼用甲醇淋洗，合并滤液和淋洗液，蒸馏后得到二氯乙酸甲酯。

技术总结
本发明公开了一种高效制备二氯乙酸甲酯的方法，通过向反应釜中加入二氯乙酸和固体酸催化剂，升温至所需温度后滴加甲醇，同时共沸蒸馏出二氯乙酸甲酯和水的混合物，经分层、水洗、蒸馏后得到高纯度二氯乙酸甲酯产品。本发明方法简便、易于操作，能有效减少甲醇使用量，缩短反应时间，提高产品收率，从而提高生产效率，降低生产成本，且该工艺对环境友好，更适于工业化生产。工业化生产。工业化生产。


技术研发人员：王法平 俞忠良 王新江 郑剑锋 杨焕平 梁红英 李维宏
受保护的技术使用者：浙江知行药业有限公司
技术研发日：2023.03.30
技术公布日：2023/7/28