一种治疗三阴性乳腺癌的中药组合物及其中药制剂和应用

1.本发明属于中医药技术领域，具体包含一种治疗三阴性乳腺癌的中药组合物及其中药制剂和应用。


背景技术：

2.乳腺癌是全世界女性常见的恶性肿瘤之一，发病率居全球第一，在女性癌症死亡率中排名第一位，对女性生命造成严重威胁。三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一个亚型，是指雌激素受体(estrogen receptor,er)、孕激素受体(progesterone receptor,pr)、人类表皮生长因子(human epidermal growth factor receptor-2,her-2)均表达为阴性的一类乳腺癌，占全部乳腺癌的15％～20％，与luminal、her-2过表达型乳腺癌相比具有易复发转移、缺少相应治疗靶点、淋巴结阳性率高、发病年龄轻等特点，危险系数更高，临床预后差，治疗后的1-3年是复发高峰，目前是所有乳腺癌中治疗的难点所在。由于tnbc不同于普通的乳腺癌，所以目前治疗乳腺癌的方案对三阴性乳腺癌没有治疗效果，如目前治疗乳腺癌的有效药物曲妥单抗和他莫昔芬能够很好的治疗her-2和er过表达的乳腺癌患者，但对三阴性乳腺癌患者没有疗效，当前对三阴性乳腺癌的治疗仍以手术切除和化疗为主，缺乏针对治疗三阴性乳腺癌的有效药物。中医药在乳腺癌治疗中具有丰富经验，通过整体把握、辨证论治、精准个体化治疗，在降低复发转移、控制病情、改善症状等多个方面都具有独特的优势，因此，总结挖掘发扬中医药在三阴性乳腺癌治疗中的价值具有重要意义。
3.在发明人前期单臂研究中，显示中药可以延长三阴乳腺癌的无进展生存期，改善了患者的生活质量。但是单臂研究的研究设计尚缺乏规范性，且在临床观察过程中，发现患者之间疗效个体差异较大。查阅《外科正宗》、《疡科心得集》、《外科全生集》发现多用桔梗、栀子、橘叶等药性药物，正如《温病条辨》中论述“上焦如羽，非轻不举”，正符合乳腺癌位于上焦的特点。既往三阴乳腺癌的论治多从肝脾肾入手，尚未从乳腺癌的三焦部位论治三阴乳腺癌，因此申请人通过多年研究和临床实践经验总结，基于既往的研究成果及乳腺癌的上焦部位、上焦用药特点，调整处方，开发出一种治疗三阴性乳腺癌的中药组合物，并开展随机对照试验加以验证其临床疗效。


技术实现要素：

4.鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明的第一个目的在于提供一种治疗三阴性乳腺癌的中药组合物。该中药组合物既适用于三阴性乳腺癌术后或放化疗后的患者，也适用于不能耐受化疗，或因身体状况较差、肿瘤负荷较大无法手术的患者，可以起到抑制肿瘤细胞增殖、减毒增效、减轻不适的作用，并且在术后或放化疗后的巩固治疗阶段，可固本培元，延长患者生存期，提高患者生活质量。
5.本发明的第二个目的在于提供一种治疗三阴性乳腺癌的中药制剂。
6.本发明的第三个目的在于提供一种利用如上所述中药组合物或中药制剂在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用。
7.为实现以上第一个目的，本发明所采用的技术方案包括：
8.本发明公开一种治疗三阴性乳腺癌的中药组合物，所述中药组合物包括党参、白术、制天南星、焦栀子、淡豆豉、浙贝母、川贝母、桔梗、川芎、橘叶、白僵蚕、壁虎、猫爪草、五味子、生甘草。
9.乳腺癌虽位于上焦，但治疗用药却不同于其他上焦疾病。在治疗用药上，既要考虑乳腺癌病位在上焦，根据“上焦如羽，非轻不举”，选择药味清灵之品，也要结合乳腺及乳腺癌本身疾病的特点，乳腺归属于肝胃二经，肝脾肾功能失调，冲任不和，痰、瘀、毒互结，发为乳腺癌，本发明提供的中药组合物根据中医药理论和辨证论治的理论进行中药组方筛选，配方严谨，针对中医辨证为正虚毒盛证的三阴性乳腺癌患者，具有抑制肿瘤细胞增殖、减毒增效、减轻患者不适的功效，在术后或放化疗后的巩固治疗阶段，可固本培元，防止复发转移，延长患者生存期，提高患者生活质量。并且其副作用较小，制备简单，服用方便，取材简单，价格低廉，适合患者长期服用。不管是三阴性乳腺癌术后的巩固治疗阶段，或者不能耐受化疗，或因身体状况较差、肿瘤负荷较大不能耐受手术的患者，均可采用本发明的组方进行治疗。
10.本发明配方中所采用的药材的功能主治如下：
11.党参：桔梗科党参属，为多年生草本植物，甘，平。归脾、肺经。健脾益肺，养血生津。用于脾肺气虚，食少倦怠，咳嗽虚喘，气血不足，面色萎黄，心悸气短，津伤口渴，内热消渴。
12.白术：属于菊科、苍术属多年生草本植物，苦、甘，温。健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。用于脾虚食少，消化不良，泄泻，水肿，自汗，胎动不安。
13.制天南星：苦、辛，温；有毒。具有燥湿化痰、祛风止痉、散结消肿解毒、定痛的功效，可消肿散结，有助改善痈肿痰核、跌打损伤、蛇咬等症。
14.焦栀子：茜草科植物栀子的炮制加工品，性味苦寒，凉血止血，主治血热吐衄，尿血崩漏症。
15.淡豆豉：为豆科植物大豆的成熟种子的发酵加工品，苦、辛，凉。归肺、胃经。能够解表除烦，宣郁、解毒。用于头痛，烦躁胸闷，虚烦不眠。
16.浙贝母：苦，寒。清热化痰止咳，解毒散结消痈。用于风热咳嗽，痰火咳嗽，肺痈，乳痈，瘰疬，疮毒。
17.川贝母：是百合科，贝母属多年生草本植物，苦、甘，微寒。清热润肺，化痰止咳，散结消痈。用于肺热燥咳，干咳少痰，阴虚劳嗽，痰中带血，瘰疬，乳痈，肺痈。
18.桔梗：苦、辛，平。归肺经。宣肺，利咽，祛痰，排脓。用于咳嗽痰多，胸闷不畅，咽痛音哑，肺痈吐脓。
19.川芎：辛，温。归肝、胆、心包经。活血行气，祛风止痛。用于胸痹心痛，胸胁刺痛，跌扑肿痛，月经不调，经闭痛经，癥瘕腹痛，头痛，风湿痹痛。
20.橘叶：味辛、苦，性平，功能疏肝理气、消肿散结，消肿毒，主乳痈，亦可用于胁肋胀痛，尤见乳房胀痛或结块。
21.白僵蚕：咸、辛，性平；归肝和胃经。息风止痉、化痰散结、祛风止痛。用于发颐痄腮、肝风夹痰、风疹瘙痒、惊痫抽搐、目赤咽痛等。
22.壁虎：咸、寒，有小毒。具有祛风活络、散结、解毒的功效。主治中风瘫痪、历节风痛，风痰惊痫，瘰疬，恶疮。
23.猫爪草：是毛茛科，毛茛属一年生草本植物，甘、辛；温；性平；归肝；肺经；功能主治：解毒；化痰散结。主治瘰疬；结核；咽炎；疔疮；蛇咬伤；疟疾；偏头痛；牙痛。
24.五味子：为木兰科植物五味子或华中五味子schisandra sphenanthera rehd.et wils.的干燥成熟果实，味酸甘，性温。具有收敛固涩、益气生津、补肾宁心的功效。用于心悸失眠、梦遗滑精、遗尿尿频、久泻不止、自汗盗汗，久嗽虚喘、内热消渴。
25.生甘草：系豆科多年生草本植物，味甘性平。能够补脾益气、清热解毒，缓急止痛。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒等。
26.乳头属厥阴肝经，乳房属足阳明胃经。肝郁气滞、脾胃虚弱引起全身气血运行失常，易形成气滞、血瘀、痰凝、湿阻等，聚而成有形之邪，体内有形之邪久而不散，易变生毒邪发为乳癌。三阴性乳腺癌与其他分子分型的乳腺癌相比癌毒更盛，余毒未清，癌毒伏于体内是三阴性乳腺癌易复发转移的核心病机。因此治疗时强调清除癌毒，防复发转移，以达到未病先防、既病防变的目的。虚、痰、瘀、毒是三阴乳腺癌的病理因素，常用制天南星、壁虎、浙贝母、川贝母、川芎化痰、行瘀、理气、解毒之品，用党参、白术扶助正气。五味子酸甘，益气生津补肾，生甘草调和诸药。猫爪草、桔梗入肺经，理肺化痰，先安未受邪之地。在此基础上，结合乳腺癌上焦部位，用焦栀子、淡豆豉、桔梗、橘叶、白僵蚕等药物入上焦，既可作为引经药，又可清热、解毒、化痰散结。
27.方中党参、白术为君药，健脾益胃，补气养血，扶助正气。三阴性乳腺癌患者癌毒盛于体内，应加强抗癌减毒之力；现代药理学研究表明，党参能直接作用于垂体以增强机体免疫力。制天南星、浙贝母、川贝母、壁虎、白僵蚕、川芎为臣药，浙贝母苦泻作用较强，能解毒散结消痈，兼有活血化瘀、疏肝健脾之效，抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移，同时对正常乳腺上皮细胞无明显抑制作用，针对乳腺癌显示出优良的低毒性和靶向治疗的药理作用；川贝母清而不燥，二者同用主攻消瘤散结攻毒之势。制天南星解毒力强，能祛化顽痰、通络散结，同时可以预防脑转移，僵蚕、壁虎二味虫类药物，属血肉有情之品，是治疗胸膈以上肿瘤的有效药对，僵蚕辛咸，归肝、胃经，化痰散结，壁虎可“驱风，破血积包块，治肿瘤”，壁虎有效成分守宫硫酸多糖具有明确的增强淋巴细胞抗肿瘤免疫作用，壁虎配以僵蚕，使其气轻清上浮，达于胸腺，共消乳房痰凝、郁结之力强盛。川芎理气行瘀、化痰，现代药理研究表明川芎中川芎嗪能够稳定肿瘤灶血栓烷a2的水解产物txb2，表现出抗肿瘤转移的作用，且益气活血法能够改善血液流变学指标；君臣共司改善肿瘤生长的微环境。方中焦栀子、淡豆豉、桔梗、橘叶、猫爪草、五味子为佐药，味轻入上焦，焦栀子降而不升，泻心肺之火，淡豆豉升而不降，散热邪之郁结，既能改善三阴性乳腺癌患者的虚烦不眠，同时解郁止痛，心身同调；桔梗宣肺、清肺，预防肺转移；橘叶疏肝理气、活血行气，避免气滞血停而痰、瘀、毒内生，猫爪草理肺化痰散结，预防肺转移，五味子健脾益肾，减轻放化疗毒性损害。方中使药为生甘草，既能清热解毒，也能补脾益气，调和诸药，全方力争清除体内癌毒，不伤正气，真正到达局部抑瘤而扶助全身正气，秉承“治未病”中医思想，针对三阴性乳腺癌易复发转移的特点，先安未受邪之地，防止癌毒发展，从而延长患者的生存期，改善患者生活质量。
28.进一步，按重量份数计，所述中药组合物包括党参10-15份、白术9-30份、制天南星9-15份、焦栀子9-15份、淡豆豉9-12份、浙贝母15-30份、川贝母9-15份、桔梗9-15份、川芎9-20份、橘叶9-20份、白僵蚕9-20份、壁虎5份、猫爪草12-15份、五味子9-15份、生甘草6-10份。
29.进一步，按重量份数计，所述中药组合物包括党参10-15份、白术12-30份、制天南
星9-12份、焦栀子9-15份、淡豆豉9-12份、浙贝母15-30份、川贝母9-12份、桔梗9-12份、川芎9-20份、橘叶9-20份、白僵蚕9-15份、壁虎5份、猫爪草12-15份、五味子9-15份、生甘草6-10份。
30.进一步，按重量份数计，所述中药组合物包括党参10份、白术15份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗9份、川芎12份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草15份、五味子15份、生甘草6份。
31.进一步，按重量份数计，所述中药组合物包括党参12份、白术20份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗12份、川芎9份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草12份、五味子12份、生甘草6份。
32.进一步，按重量份数计，所述中药组合物包括党参12份、白术12份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗9份、川芎9份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草12份、五味子12份、生甘草6份。
33.为实现以上第二个目的，本发明所采用的技术方案包括：
34.本发明公开一种治疗三阴性乳腺癌的中药制剂，将如上所述的中药组合物制成汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、丸剂或口服液。
35.进一步，所述汤剂是按照如下步骤制备得到：
36.按重量份数称取各原料，加水浸没，浸泡30-40分钟，煎煮两次；
37.其中，第一煎武火烧开以后，文火煮30-50分钟；第二煎武火烧开以后，文火煮20-40分钟，煎煮去渣取汁后，即得汤剂。也可以用水或其他适当溶剂，对方剂的有效成分进行精制后，按照常规制剂工艺，加入药学可接受辅料制成各种制剂，如颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、口服液等剂型。经实验验证，以上各种制备方法和使用方法均能实现药物的治疗效果。
38.为实现以上第三个目的，本发明所采用的技术方案包括：
39.本发明公开一种利用如上所述的中药组合物或如上所述的中药制剂在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用。
40.进一步，所述应用为在制备抑制三阴性乳腺癌肿瘤细胞增殖的药物中的应用。
41.进一步，所述应用为在制备抑制三阴性乳腺癌肿瘤细胞迁移的药物中的应用。
42.进一步，所述应用为在制备抑制三阴性乳腺癌肿瘤细胞侵袭能力的药物中的应用。
43.进一步，所述三阴性乳腺癌肿瘤细胞为三阴性乳腺癌细胞系mda-mb-231细胞。
44.本发明有益效果：
45.本发明公开一种治疗三阴性乳腺癌的中药组合物，较现有技术中公开的组方具有如下优势：
46.1、本发明公开的中药组合物，针对中医辨证为气虚毒盛证三阴性乳腺癌患者，可以抑制肿瘤细胞增殖，在术后或放化疗后的巩固治疗阶段，可固本培元，防止复发转移，延长患者生存期，提高患者生活质量。并且其副作用较小，制备简单，服用方便，取材简单，价格低廉，适合患者长期服用。对于三阴性乳腺癌术后的巩固治疗阶段，或者不能耐受化疗，或因身体状况较差、肿瘤负荷较大无法手术者，均可采用本发明药物治疗。
47.2、本发明根据中医药理论和辨证论治的理论进行中药组方筛选，提供的治疗三阴
性乳腺癌的中药组合物配比科学合理，与既往处方相比，本发明提供的药物组合物中包含的焦栀子、淡豆豉、桔梗、橘叶、白僵蚕等药物入上焦，既可作为引经药，又可清热、解毒、化痰散结，且经临床观察发现，本发明提供的治疗三阴性乳腺癌的中药组合物安全性高，毒副作用低。
48.3、本发明提供的治疗三阴性乳腺癌的中药组合物，可以方便和药学载体制备成多种剂型，临床上服用方便。
具体实施方式
49.为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
50.实施例1
51.按重量份数计，所述中药组合物配方为：
52.党参10份、白术15份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗9份、川芎12份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草15份、五味子15份、生甘草6份。
53.按照方剂称取各原料，加水浸没，浸泡30-40分钟，煎煮两次；其中，第一煎武火烧开以后，文火煮40分钟；第二煎武火烧开以后，文火煮30分钟，煎煮去渣取汁后，即得汤剂。
54.实施例2
55.按重量份数计，所述中药组合物配方为：
56.党参12份、白术20份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗12份、川芎9份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草12份、五味子12份、生甘草6份。
57.按照方剂称取各原料，加水浸没，浸泡30-40分钟，煎煮两次；其中，第一煎武火烧开以后，文火煮40分钟；第二煎武火烧开以后，文火煮30分钟，煎煮去渣取汁后，即得汤剂。
58.实施例3
59.按重量份数计，所述中药组合物配方为：
60.党参12份、白术12份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗9份、川芎9份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草12份、五味子12份、生甘草6份。
61.按照方剂称取各原料，加水浸没，浸泡30-40分钟，煎煮两次；其中，第一煎武火烧开以后，文火煮40分钟；第二煎武火烧开以后，文火煮30分钟，煎煮去渣取汁后，即得汤剂。
62.临床试验
63.1研究对象
64.1.1病例来源
65.病例来源于2019年2月至2020年8月就诊于广安门医院肿瘤科门诊，符合西医诊断标准确诊为三阴性乳腺癌，中医辨证为气虚毒盛证的患者。本研究纳入三阴性乳腺癌患者60例，其中治疗组30例，对照组30例，采用随机数字表法，将随机数字及对应干预方案放入
密封、不透光的信封中，信封外贴上编号，研究者按照编号的顺序将信封打开，将患者随机分为治疗组与对照组。
66.1.2诊断标准
67.1.2.1西医诊断标准：
68.三阴性乳腺癌的病理诊断标准依据《美国国家综合癌症网络national comprehensive cancer network，nccn》乳腺癌临床实践指南(2020年中国版)》拟定的乳腺癌诊断标准进行诊断，免疫组织化学(immunohistochemistry,ihc)诊断标准参考《乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南(2015版)》和《人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识(2016版)》：er/pr阴性：在阳性及阴性对照染色良好的情况下，不同程度染色或完全无染色的肿瘤细胞核《1％；her-2阴性：ihc(+)或ihc(-)；ihc(++)且her-2/cep17比值《2.0且平均her-2copies/细胞《4.0。并根据患者的病史、体征症状、肿瘤标志物、影像学检查(如x线、乳腺超声、钼靶，核磁共振等)明确患者为三阴性乳腺癌患者。
69.1.2.2中医证型诊断标准：
70.中医辨证参考《肿瘤中医诊疗指南》以及中国中医药出版社《中医诊断学》、《中医内科学》以及《中药新药临床研究指导原则》相关内容诊断标准，根据对患者四诊结果，在中医主任医师的指导下，拟定气虚毒盛证辨证标准，临床表现如下：
71.主症：气短乏力；自汗；面色淡白或萎黄；乳房触之或有包块；肢体麻木；肌肤甲错；肤色晦暗；脾胃或心胸胀闷；纳呆。
72.次症：舌淡、舌淡胖嫩、舌淡边有齿痕、舌淡黯；脉弱或脉细，脉弦细。
73.兼具至少2项主症或1项主症伴2项次证即符合诊断标准。
74.1.3纳入标准
75.①
年龄在18-80周岁之间；
76.②
经手术病理学检查诊断为原发性三阴性乳腺癌患者，中医证型为气虚毒盛证；
77.③
经过西医规范化治疗；
78.④
入组时距离完成放化疗时间不超过6个月；
79.⑤
签署知情同意书。
80.1.4排除标准
81.①
患有双侧乳腺癌或炎症性乳腺癌；
82.②
既往有其他肿瘤病史；
83.③
患有感染性疾病或免疫系统疾病尚未控制者；
84.④
患有严重心脏、肝、肾和造血系统疾病，且未经控制者；
85.⑤
伴有精神疾病，严重神经功能缺损(如失语、失认)或因其他原因而无法配合调査者；
86.⑥
正在接受其他药物治疗。
87.⑦
对本方中药物过敏者。
88.1.5ecog评分标准
89.根据zubrod-ecog-who(zps，5分法)体力状况ecog评分标准进行评分。
90.1.6终止或退出标准
91.①
患者在任何时间主动申请退出试验；
92.②
患者死亡或病情进展。参考实体瘤疗效评价标准(recist)将病情进展定义为：对于可测量病灶，疾病进展定义为原靶病灶长径总和増加20％及其绝对值増加5mm，以及出现新的病灶；对于不可测量病灶，若出现任何新病灶，或拥有病灶估计増加25％以上，或肿瘤标志物持续上升结合临床表现，亦可评价为疾病进展。
93.1.7脱落标准
94.①
违反研究方案的要求，未按规定用药及服用药量不及处方量80％或超过120％；
95.②
数据记录质量差，资料不完整、不准确；
96.③
因不良反应而出组的病例不评价疗效，但其药物不良反应应列入统计。
97.1.8研究终止标准
98.①
超过25％患者出现较为严重的不良事件，不良事件与试验的干预药物很可能相关时；
99.②
外部信息证明干预方案是无效或有效的，当前临床试验无必要进行下去时；
100.③
按计划的期中分析达到预期的疗效差异，如已经观察到试验组的干预方案明显优于对照组时。
101.2治疗方案
102.2.1用药方案
103.治疗组在接受常规护理的基础上予服用实施例2的汤剂，水煎取汁300ml，早晚各1次，饭后温服，两个月为1疗程，至少服药12个月或进展停药，饮片由中国中医科学院广安门医院药房提供；对照组接受常规护理，若有高血压、糖尿病等疾病患者可遵循高血压、糖尿病等治疗指南进行常规治疗。
104.2.2观察指标
105.2.2.1主要研究终点：
106.3年无进展生存率(progress free survival,pfs)：随访观察患者随机化开始到病情进展或死亡时间。
107.2.2.2次要研究终点：
108.2.2.2.1生活质量
109.采用karonofsky(卡氏，kps，百分法)功能状态评分标准评估两组患者的生活质量，并比较两组治疗前后的得分情况。得分比上一次增加10分以上者，表明生活质量有所改善；比前次下降10分以上者为生活质量降低，介于两者之间则为生活质量稳定。
110.使用乳腺癌患者生命质量测定表fact-b，从以下五方面评估两组患者的生命质量：生理状况、社会状况、情感状况、功能状况和其他关注项，并比较两组治疗前后的得分情况。各条目采用5个等级评分法：“一点也不”为0级，“有一点”为1级，“普通”为2级，“相当多”为3级，“非常多”为4级。0级计0分，1级计1分，以此类推，得分越高，生活质量越差。
111.2.2.2.2中医证候积分
112.参考《中药新药临床研究指导原则》的相关内容、经专家制定的乳腺癌中医症状分级量化评价标准，分别于入组时和随访时评估。共计分为4个标准，每一项分为：无记为0分，轻度记为1分，中度记为2分，重度记为3分，使用疗效判定标准公式评估疗效：证候积分比＝[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]*100％，设定：显著改善：≥70％，部分改善：30％≤证候积分比＜70％，无效：证候积分比＜30％。
[0113]
2.4随访计划
[0114]
随访从治疗第一天开始计算，最终随访日期为2022年8月10日，受试者入组后3-6月对其进行一次随访。随访内容如下：
①
询问临床症状；
②
收集复查实验室检查及影像资料；
③
询问用药情况；
④
使用kps评分量表、乳腺癌患者生命质量测定量表fact-b采集生活质量信息并评分；
⑤
记录不良事件的有无、类型、发生时间、持续时间、程度和缓解方式。
[0115]
2.5统计学方法
[0116]
采用spss26.0数据统计软件对纳入的60例患者的临床数据进行分析整理，采用描述性统计对所有数据进行分析，包括人口统计学资料、基线、各项疗效评估指标等。针对计量资料，进行正态分布检验，符合正态分布的数据用独立样本t检验，描述其均数、标准差、中位数、最大值和最小值，并计算均数的95％可信区间；不符合正态分布的数据采用非参数秩和检验。针对计数资料，采用卡方检验，描述其频数和百分比，不满足者用fisher精确检验法；并计算该百分比的95％可信区间。针对患者基本临床资料以及入组治疗前后的疗效指标与三年无进展生存率的相关性研究，采用logistic回归模型进行单因素及多因素分析，计算出影响pfs的独立预后因素，p＜0.05为统计学上有显著差异。
[0117]
3.研究结果
[0118]
3.1患者基线资料
[0119]
3.1.1两组患者一般资料
[0120]
收集从2019年2月至2020年8月就诊于广安门医院肿瘤科门诊就诊及肿瘤科住院部治疗的、符合西医诊断标准确诊为三阴性乳腺癌的患者，根据纳排标准纳入60例患者。纳入研究的病例基本资料可见表1。
[0121]
表1三阴性乳腺癌患者基线
[0122][0123]
3.1.2.两组患者一般资料比较
[0124]
3.1.2.1两组患者年龄比较
[0125]
治疗组与对照组患者年龄符合正态分布，使用独立样本t检验来检验两组差异性，结果显示两组年龄无统计学差异(p＝0.945＞0.05)，见表2所示。
[0126]
表2两组患者年龄比较(均值
±
标准差)
[0127][0128]
3.1.2.2两组患者肿瘤直径大小、病理类型、ki-67比较。
[0129]
治疗组与对照组患者肿瘤直径大小、ki-67比较使用卡方检验、病理类型使用fisher精确检验检验其差异性，结果显示两组在上述方面比较无统计学差异(p＞0.05)，见表3所示。
[0130]
表3两组患者肿瘤直径大小、病理类型、ki-67比较
[0131]
[0132][0133]
3.1.2.3两组患者brca1/2基因突变情况比较
[0134]
治疗组与对照组患者brca1/2基因突变情况使用卡方检验检验其差异性，结果显示，两组brca1/2基因突变情况比较无统计学差异(p＝0.184＞0.05)，见表4所示。
[0135]
表4两组患者brca1/2基因突变情况比较
[0136][0137]
3.1.2.4两组患者淋巴结转移情况比较
[0138]
治疗组与对照组患者淋巴结转移情况使用卡方检验检验其差异性，结果显示，两组患者淋巴结转移情况无统计学差异(p＝0.793＞0.05)，见表5所示。
[0139]
表5两组患者转移情况
[0140][0141]
3.1.2.5两组患者生存质量比较
[0142]
治疗组与对照组患者kps评分、fact-b量表评分符合正态分布，使用独立样本t检验检验两组差异性，结果显示，两组kps评分、fact-b量表评分均无统计学差异(p＝0.915＞0.05，p＝0.939＞0.05)，见表6所示。
[0143]
表6两组患者生存质量评分
[0144][0145]
3.1.2.6两组患者中医证候积分比较
[0146]
治疗组与对照组患者中医证候积分符合正态分布，使用独立样本t检验检验两组差异性，结果显示，两组中医证候积分无统计学差异(p＝0.633＞0.05)，见表7所示。
[0147]
表7入组时两组患者中医证候积分
[0148][0149]
3.2观察指标结果
[0150]
3.2.1.3年无进展生存期(pfs)
[0151]
本研究中共纳入60例三阴性乳腺癌患者，对照组、治疗组中均无脱落。其中治疗组3年无进展生存期为90％(27/30)，对照组为70％(21/30)。其中治疗组30例患者无进展生存期均≥1年，有1例患者的无进展生存期(2年＞pfs≥1年)，有2例患者的无进展生存期(3年＞pfs≥2年)；对照组30例患者中有1例患者的无进展生存期＜1年，有5例患者的无进展生存期(2年＞pfs≥1年)，有3例患者的无进展生存期(3年＞pfs≥2年)，如表8所示。
[0152]
表8两组患者无进展生存期(pfs)
[0153][0154]
3.2.2.生存质量评价
[0155]
分别在随访期间的第6、12、21个月时对入组的两组患者进行kps评分、fact-b量表评分评估。结果显示：
[0156]
入组6个月后，治疗组患者30例，对照组患者30例。
[0157]
治疗组kps评分较对照组优，有统计学差异(p＝0.04＜0.05)；治疗组、对照组kps评分干预前后均无统计学差异。
[0158]
治疗组生存质量fact-b量表评分较对照组优，有统计学差异(p＝0.043＜0.05)；治疗组fact-b量表评分干预后较干预前优，有统计学差异(p＝0.024＜0.05)，对照组fact-b量表评分干预后较干预前无统计学差异。
[0159]
入组12个月后，治疗组患者29例，对照组患者28例。
[0160]
治疗组kps评分较对照组优，有统计学差异(p＝0.000＜0.05)；治疗组患者kps评分干预后较干预前优，有统计学差异(p＝0.000＜0.05)，对照组患者干预前后kps评分无统计学差异。
[0161]
治疗组生存质量fact-b量表评分较对照组优，有统计学差异(p＝0.000＜0.05)；治疗组fact-b量表评分干预后较干预前优,有统计学差异(p＝0.001＜0.050)，对照组fact-b量表评分干预后较干预前无统计学差异。
[0162]
入组21个月后，治疗组患者29例，对照组患者27例。
[0163]
治疗组kps评分较对照组优，有统计学差异(p＝0.002＜0.05)；治疗组kps评分干预后较干预前优，且有统计学差异(p＝0.005＜0.05)，对照组kps评分无统计学差异。
[0164]
治疗组生存质量fact-b量表评分较对照组优，有统计学差异(p＝0.026＜0.05)；
治疗组fact-b量表评分干预后较干预前优,有统计学差异(p＝0.000＜0.050)，对照组fact-b量表评分干预后较干预前无统计学差异。
[0165]
其中两组患者kps评分结果如表9。两组患者kps评分、fact-b量表评分情况差异如表10、表11。
[0166]
表9两组患者干预前后kps评分结果
[0167][0168]
表10两组患者干预前后kps评分差异
[0169][0170]
与本组基线(入组时情况)相比：
[0171]
治疗组入组6个月后与本组基线相比较：t＝-0.372，p＝0.712；入组12个月后与本组基线相比较：t＝-5.704，p＝0.000；入组21个月后与本组基线相比较：t＝-3.023，p＝0.005。对照组入组6个月后与本组基线相比较：t＝-0.254，p＝0.861；入组12个月后与本组基线相比较：t＝0.777，p＝0.447；入组21个月后与本组基线相比较：t＝0.450，p＝0.665。
[0172]
同一时点两组相比：
[0173]
6个月后，治疗组与对照组相比较：t＝2.102，p＝0.04；12个月后，治疗组与对照组相比较：t＝5.273，p＝0.000；21个月后，治疗组与对照组相比较：t＝3.590，p＝0.002。
[0174]
表11两组患者干预前后生存质量fact-b量表评分结果
[0175][0176]
两组分别与本组基线(入组时情况)相比，治疗组入组6个月后与本组基线相比较：t＝-2.120，p＝0.024；入组12个月后与本组基线相比较：t＝-7.205，p＝0.000；入组21个月后与本组基线相比较：t＝-5.150，p＝0.000。对照组入组6个月后与本组基线相比较：t＝1.306，p＝0.202；入组12个月后与本组基线相比较：t＝0.552，p＝0.588；入组21个月后与本组基线相比较：t＝-1.210，p＝0.261。
[0177]
同一时点两组相比，6个月后，治疗组与对照组相比较：t＝2.071，p＝0.043；12个月后，治疗组与对照组相比较：t＝3.726，p＝0.001；21个月后，治疗组与对照组相比较：t＝
2.382，p＝0.026。
[0178]
3.2.3.中医证候积分评价
[0179]
分别在随访期间的第6、12、21个月时对入组的两组患者进行中医证候疗效评估，结果见表12：
[0180]
与对照组相比，治疗组入组6个月后，改善率有统计学意义(p＝0.001＜0.05)，入组12个月后改善率有统计学意义(p＝0.019＜0.05)，入组21个月后改善率有统计学意义(p＝0.002＜0.05)。
[0181]
表12两组患者干预后中医证候评分结果
[0182][0183]
注：a：χ2＝18.326，p＝0.001；b：χ2＝14.971，p＝0.019；c：fisher值＝13.792，p＝0.002。
[0184]
3.2.4.与pfs有关的影响因素分析
[0185]
将两组患者的入组类别、年龄、肿瘤直径大小、病理类型、ki-67、淋巴结转移情况、brca1/2基因突变作为协变量，三年生存率作为因变量，分别进行logistic回归分析，得出可能与pfs有关的影响因素。结果显示：中药是否干预、肿瘤直径大小、淋巴结转移情况影响患者3年生存率，其中肿瘤直径大小、淋巴结转移是三阴性乳腺癌患者无进展生存期的危险因素，中药是否干预是三阴性乳腺癌患者无进展生存期的保护性因素(p＜0.05)，如表13所示，说明中药干预可以延长三阴性乳腺癌患者的无进展生存期。
[0186]
表13对pfs多因素logistic分析结果
[0187][0188]
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

技术特征：
1.一种治疗三阴性乳腺癌的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括党参、白术、制天南星、焦栀子、淡豆豉、浙贝母、川贝母、桔梗、川芎、橘叶、白僵蚕、壁虎、猫爪草、五味子、生甘草。2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，按重量份数计，包括党参10-15份、白术9-30份、制天南星9-15份、焦栀子9-15份、淡豆豉9-12份、浙贝母15-30份、川贝母9-15份、桔梗9-15份、川芎9-20份、橘叶9-20份、白僵蚕9-20份、壁虎5份、猫爪草12-15份、五味子9-15份、生甘草6-10份。3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，按重量份数计，包括党参10-15份、白术12-30份、制天南星9-12份、焦栀子9-15份、淡豆豉9-12份、浙贝母15-30份、川贝母9-12份、桔梗9-12份、川芎9-20份、橘叶9-20份、白僵蚕9-15份、壁虎5份、猫爪草12-15份、五味子9-15份、生甘草6-10份。4.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，按重量份数计，包括党参10份、白术15份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗9份、川芎12份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草15份、五味子15份、生甘草6份。5.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，按重量份数计，包括党参12份、白术20份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗12份、川芎9份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草12份、五味子12份、生甘草6份。6.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，按重量份数计，包括党参12份、白术12份、制天南星9份、焦栀子9份、淡豆豉9份、浙贝母30份、川贝母9份、桔梗9份、川芎9份、橘叶9份、白僵蚕15份、壁虎5份、猫爪草12份、五味子12份、生甘草6份。7.一种治疗三阴性乳腺癌的中药制剂，其特征在于，将权利要求1-6任一项所述的中药组合物制成汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、丸剂或口服液。8.根据权利要求7所述的中药制剂，其特征在于，所述汤剂是按照如下步骤制备得到：按重量份数称取各原料，加水浸没，浸泡30-40分钟，煎煮两次；其中，第一煎武火烧开以后，文火煮30-50分钟；第二煎武火烧开以后，文火煮20-40分钟，煎煮去渣取汁后，即得汤剂。9.如权利要求1-6任一所述的中药组合物或如权利要求7-8任一所述的中药制剂在制备治疗三阴性乳腺癌的药物中的应用。10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述应用为在制备抑制三阴性乳腺癌肿瘤细胞增殖、迁移或侵袭能力的药物中的应用。

技术总结
本发明提供一种治疗三阴性乳腺癌的中药组合物及其中药制剂和应用。所述中药组合物包括党参、白术、制天南星、焦栀子、淡豆豉、浙贝母、川贝母、桔梗、川芎、橘叶、白僵蚕、壁虎、猫爪草、五味子、生甘草。该中药组合物根据中医药理论和辨证论治的理论进行中药组方筛选，配方严谨，针对中医辨证为正虚毒盛证的三阴性乳腺癌患者，具有抑制肿瘤细胞增殖、减毒增效、减轻患者不适的功效，在术后或放化疗后的巩固治疗阶段，可固本培元，防止复发转移，延长患者生存期，提高患者生活质量。提高患者生活质量。


技术研发人员：卢雯平 张梦凡
受保护的技术使用者：中国中医科学院广安门医院
技术研发日：2023.04.20
技术公布日：2023/7/12