包含HMO的压制片剂的制作方法

包含hmo的压制片剂1.本发明涉及包含特定量的至少一种人乳低聚糖(humanmilkoligosaccharide,hmo)的压制(稳健)片剂。2.稳健片剂的形成和稳定性依赖于片剂制剂中粘合剂的使用。此类片剂可以是咀嚼片剂或常规可吞服片剂或口腔崩解片剂(orallydisintegratingtablet，odt)或任何其他类型的片剂。此类片剂的使用非常广泛。3.许多粘合剂(例如pvp(聚乙烯吡咯烷酮，polyvinylpyrrolidone))和具有粘合能力的稀释剂(例如山梨糖醇、甘露醇和mcc(微晶纤维素，microcrystallinecellulose)已广泛用于膳食补充剂和药物稳健片剂产品中。然而，出于各种原因，这些粘合剂的使用往往可为有限的。例如，山梨糖醇有通便效应并且可引起胃肠道症状；mcc不溶于水并且可导致咀嚼片剂和odt的沙砾感(grittiness)；尽管pvp是良好的粘合剂，但其更常用于湿法制粒并且当用作直接可压片剂的干粘合剂时可导致批次间差异。4.因此，需要具有良好粘合性质但不具有如上所述的常用粘合剂的缺点的替代粘合剂。5.令人惊讶的是，在稳健片剂中使用至少一种hmo会得到非常稳健的片剂，并且可减少常用粘合剂的量。6.片剂硬度是用于确保片剂在包衣、滚揉和运输期间保持完整的重要质量因素。此外，粘合剂的使用可帮助降低功耗，因为需要较低的压制力。7.已发现，令人惊讶地，至少一种hmo的使用显著提高了片剂的稳健性/硬度。8.hmo的使用可减少其他粘合剂(例如山梨糖醇)的使用，与此同时实现了稳健得多的片剂。换言之，hmo的使用也可有助于相应地降低压制力和功耗。9.此外，hmo已在不同使用率下展示出各种健康益处。10.因此，本发明涉及一种压制片剂(compressedtablet,ct)，所述压制片剂包含11.(i)至少一种粘合剂12.(ii)基于压制片剂的总重量，至少1重量％的至少一种hmo，和13.(iii)任选的至少一种另外的活性成分，例如维生素、营养脂质、矿物质、类胡萝卜素、营养保健品、糖胺聚糖或其活性成员、可用于人类或动物营养的氨基酸或其组合，以及任何其他类型的膳食成分(优选地为维生素、矿物质、糖胺聚糖或其活性成员)，14.其中所述压制片剂的硬度为至少2kp。15.1kp为9.80665牛顿(n)。16.在本发明的上下文中的粘合剂是17.·糖类及其衍生物，例如二糖(即蔗糖、乳糖)；多糖及其衍生物(即淀粉、纤维素或改性纤维素(即微晶纤维素)和纤维素醚(例如羟丙基纤维素(hpc，hydroxypropylcellulose)))；糖醇，例如木糖醇、山梨糖醇或甘露醇；18.·蛋白质(例如明胶)；19.·合成聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp，polyvinylpyrrolidone)、聚乙二醇(peg，polyethyleneglycol))；20.·矿物类型的粘合剂，例如碳酸钙和磷酸氢钙。21.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct1)，所述压制片剂为压制片剂(ct)，其中所述至少一种粘合剂选自由以下项组成的组：糖类及其衍生物、蛋白质、合成聚合物和矿物类型的粘合剂。22.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct1')，所述压制片剂为压制片剂(ct)或(ct1)，其中所述至少一种粘合剂选自由以下项组成的组：二糖(即蔗糖、乳糖)、多糖及其衍生物(即淀粉、纤维素或改性纤维素(即微晶纤维素和纤维素醚，例如羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose,hpc))；糖醇，例如木糖醇、山梨糖醇或甘露醇)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,pvp)和聚乙二醇(polyethyleneglycol,peg))；矿物类型的粘合剂，例如碳酸钙和磷酸氢钙。23.所述至少一种粘合剂的量可变化。基于压制片剂的总重量，至少一种粘合剂的通常(和优选)范围是0.5重量％至98重量％。24.更优选的为基于压制片剂的总重量，20重量％至80重量％的范围。25.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct2)，所述压制片剂为压制片剂(ct)或(ct1')，其中所述至少一种粘合剂的量为基于压制片剂的总重量，0.5重量％至98重量％。26.更优选的为基于压制片剂的总重量，20重量％至80重量％的范围。27.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct2')，所述压制片剂为压制片剂(ct)或(ct1')，其中所述至少一种粘合剂的量为基于压制片剂的总重量，20重量％至80重量％。28.根据本发明的压制片剂的基本成分是一种或多种hmo。29.人乳低聚糖(hmo)是一类结构多样的非共轭聚糖，其在人乳中是高度丰富且独特的。最初，hmo被认为是益生元“双歧因子”，或者是被发现促进肠道双歧杆菌生长并且被发现与配方奶喂养的婴儿相比在母乳喂养的婴儿的粪便中独特存在的人乳聚糖。30.hmo由五种单糖葡萄糖(glc)、半乳糖(gal)、n-乙酰葡糖胺(glcnac)、岩藻糖(fuc)和唾液酸(sia)组成，其中n-乙酰神经氨酸(neu5ac)如果不是唯一的sia形式的话也是主要的sia形式。到目前为止，已经鉴定出了大于两百种不同的hmo。最重要的hmo是2'-岩藻糖基乳糖(2'fl)、乳-n-新四糖(lnnt)、3-岩藻糖基乳糖(3fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)、乳-n-岩藻五糖i(lnfpi)、3'唾液乳糖钠盐(3'sl)、6'唾液乳糖钠盐(6'sl)和乳-n-四糖(lnt)。31.hmo可以从母乳中分离出，或者它们可以化学地或生物化学地生产。hmo可从各种生产商处购得。32.出于本发明的目的，hmo的来源不是关键。很明显，可以使用来自不同来源的hmo。33.若干研究已经报告了hmo的健康益处，所述健康益处包括调节肠道微生物菌群、针对病原体的抗粘附效应、调节肠上皮细胞反应以及免疫系统发育。34.因此，hmo在被人类和/或动物食用时具有非常积极的效应。35.在本发明的实施方式中，hmo不仅用作对压制片剂的性质具有积极效应的粘合剂，而且当被人类和/或动物食用时也具有非常积极的效应。36.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct3)，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)或(ct2')，其中所述hmo选自由以下项组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'fl)、乳-n-新四糖(lnnt)、3-岩藻糖基乳糖(3fl)、二岩藻糖基-乳糖(dfl)、乳-n-岩藻五糖i(lnfpi)、3'唾液酸乳糖钠盐(3'sl)、6'唾液酸乳糖钠盐(6'sl)和乳-n-四糖(lnt)。37.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct3')，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)或(ct2')，其中所述hmo选自由以下项组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'fl)、乳-n-新四糖(lnnt)、3-岩藻糖基乳糖(3fl)、二岩藻糖基-乳糖(dfl)、乳-n-岩藻五糖i(lnfpi)和乳-n-四糖(lnt)。38.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct3”)，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)或(ct2')，其中所述hmo选自由以下项组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'fl)和乳-n-新四糖(lnnt)。39.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct3”')，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)或(ct2')，其中所述hmo为乳-n-新四糖(lnnt)。40.在根据本发明的压制片剂中，所述至少一种hmo的量为基于压制片剂的总重量，1-60重量％。(基于压制片剂的总重量，优选地2-55重量％，更优选地3-40重量％，特别优选地5-25重量％)。41.很明显的是，压制片剂中的重量％加和总是为100。42.因此本发明涉及一种压制片剂(ct4)，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)、(ct2')、(ct3)、(ct3')、(ct3”)或(ct3”')，其中所述至少一种hmo的含量为基于压制片剂的总重量，1-60重量％。43.因此本发明涉及一种压制片剂(ct4')，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)、(ct2')、(ct3)、(ct3')、(ct3”)或(ct3”')，其中所述至少一种hmo的含量为基于压制片剂的总重量，2-55重量％。44.因此本发明涉及一种压制片剂(ct4”)，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)、(ct2')、(ct3)、(ct3')、(ct3”)或(ct3”')，其中所述至少一种hmo的含量为基于压制片剂的总重量，3-40重量％。45.因此本发明涉及一种压制片剂(ct4”')，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)、(ct2')、(ct3)、(ct3')、(ct3”)或(ct3”')，其中所述至少一种hmo的含量为基于压制片剂的总重量，5-25重量％。46.根据本发明的压制片剂还可包含另外的活性成分(除hmo之外)。此类成分是维生素、营养脂质、类胡萝卜素、矿物质、营养保健品、糖胺聚糖或其活性成员、可用于人类或动物营养的氨基酸或其组合，以及任何其他类型的膳食成分。47.这些成分可以基于压制片剂的总重量，最高达60重量％的量存在。基于压制片剂的总重量，优选地量为3-30重量％。48.所述另外的活性成分可以原样和/或作为制剂添加。49.因此本发明涉及一种压制片剂(ct5)，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)、(ct2')、(ct3)、(ct3')、(ct3”)、(ct3”')、(ct4)、(ct4')、(ct4”)或(ct4”')，其中所述压制片剂包含至少一种另外的活性成分(除hmo之外)。50.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct5')，所述压制片剂为压制片剂(ct5)，其中所述至少一种另外的活性成分选自由以下项组成的组：维生素、营养脂质、类胡萝卜素、矿物质、营养保健品、糖胺聚糖或其活性成员和氨基酸，以及任何其他类型的膳食成分。51.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct5'；)，所述压制片剂为压制片剂(ct5)，其中所述至少一种另外的活性成分选自由以下项组成的组：维生素、矿物质、糖胺聚糖及其活性成员。52.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct5”')，所述压制片剂为压制片剂(ct5')、(ct5')或(ct5”)，其中所述至少一种另外的活性成分的量为基于压制片剂的总重量，最高达60重量％。53.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct5””)，所述压制片剂为压制片剂(ct5')、(ct5')或(ct5”)，其中所述至少一种另外的活性成分的量为基于压制片剂的总重量，3-30重量％。54.根据本发明的压制片剂可包含通常用于生产压制片剂的任何通常已知和使用的助剂，例如填充剂、助流剂、甜味剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂和抗粘结剂。此类成分可用于增强产品的可制造性、质地和外观。本领域普通技术人员将熟悉此类非活性成分助剂。55.此类附加成分可以基于压制片剂的总重量，最高达98重量％的量存在(优选地基于压制片剂的总重量，3-60重量％的量存在，更优选地5-50重量％的量存在)。56.因此本发明涉及一种压制片剂(ct6)，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)、(ct2')、(ct3)、(ct3')、(ct3”)、(ct3”')、(ct4)、(ct4')、(ct4”)、(ct4”')、(ct5)、(ct5')、(ct5”)、(ct5”')或(ct5””)，其中所述压制片剂包含至少一种助剂。57.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct6')，所述压制片剂为压制片剂(ct6)，其中所述压制片剂包含至少一种助剂，所述至少一种助剂选自由以下项组成的组：填充剂、流动助剂、甜味剂、调味剂，崩解剂、防腐剂、润滑剂和抗粘结剂。58.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct6”)，所述压制片剂为压制片剂(ct6)或(ct6')，其中所述至少一种助剂的量为基于压制片剂的总重量，至多98重量％。59.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct6”')，所述压制片剂为压制片剂(ct6)或(ct6')，其中所述至少一种助剂的量为基于压制片剂的总重量，3-60重量％。60.因此，本发明涉及一种压制片剂(ct6””)，所述压制片剂为压制片剂(ct6)或(ct6')，其中所述至少一种助剂的量为基于压制片剂的总重量，5-50重量％。61.如上所述，很明显压制片剂的重量％加和总是为100。62.压制片剂的大小和形状不是至关重要的。所述压制片剂可以具有任何常用的形状和大小。在本发明的上下文中，所述大小被定义为最长尺寸的直径。63.通常，压制片剂具有圆盘状形状。所述压制片剂也可以是椭圆形式或任何所需的形状。64.所述压制片剂的大小通常使其可容易地吞咽或咀嚼。65.圆盘形压制片剂的常见大小(直径)为3-20mm。片剂的高度取决于片剂重量和在片剂生产期间施加的压制力。66.压制片剂的总重量也可以变化。通常，所述总重量在0.2g至5g之间。67.此外，即使不是必需的，根据本发明的压制片剂也可以进行包衣。68.根据本发明的包衣片剂可以存储在任何通常已知的包装(泡罩(blister)、容器(container)、袋子等)中。如果希望的话，压制片剂也可以单独包装。69.用于生产压制片剂的工艺是通过使用常规方法完成的。在本发明的上下文中使用旋转压片机。此类设备可从各种供应商处商购获得。用于本发明的所有示例的设备是piccolaclassic“b”型旋转压片机(来自smi)。70.压制片剂的硬度在2kp至45kp之间(这是在sotaxht1硬度测试仪(来自sotax)上测量的)。优选地，压制片剂的硬度在5kp至45kp之间。71.本专利申请中的所有硬度值均在sotaxht1硬度测试仪上测量。72.因此本发明涉及一种压制片剂(ct7)，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)、(ct2')、(ct3)、(ct3')、(ct3”)、(ct3”')、(ct4)、(ct4')、(ct4”)、(ct4”')、(ct5)、(ct5')、(ct5”)、(ct5”')、(ct5””)、(ct6)、(ct6')、(ct6”)或(ct6”')，其中所述压制片剂的硬度在2kp至45kp之间(这是在sotaxht1硬度测试仪(来自sotax)上测量的)。73.因此本发明涉及一种压制片剂(ct7)，所述压制片剂为压制片剂(ct)、(ct1)、(ct1')、(ct2)、(ct2')、(ct3)、(ct3')、(ct3”)、(ct3”')、(ct4)、(ct4')、(ct4”)、(ct4”')、(ct5)、(ct5')、(ct5”)、(ct5”')、(ct5””)、(ct6)、(ct6')、(ct6”)或(ct6”')，其中所述压制片剂的硬度在5kp至45kp之间(这是在sotaxht1硬度测试仪(来自sotax)上测量的)。74.以下实施例用于说明本发明。实施例75.用于所有实施例的一般工序：76.1.按批次卡称量出所有成分。77.2.使所有成分(预混物除外)穿过20目筛网。78.3.将除硬脂酸镁以外的所有成分加入v型搅拌机中并共混10min至15min。79.4.将过筛的硬脂酸镁加入步骤3中并共混2min至5min。80.5.在配备有0.5英寸圆形标准凹模的piccola“b”型旋转式压机(来自riva)上生产片剂。在sotaxht1硬度测试仪上测量片剂的硬度。81.实施例1至实施例12：82.表1：实施例1至实施例5(实验1至实验3为比较例)[0083][0084]表2：实施例1至实施例5的压制梯度[0085]实验1实验2实验3实验4实验5压制梯度(kp)(kp)(kp)(kp)(kp)1000lb.6.38.59.715.07.41500lb.8.611.613.719.010.42000lb.13.416.517.929.215.32500lb.16.120.023.834.518.33000lb.19.824.629.342.022.6[0086]如在表1中可以看出，已经在同一台旋转式压机(piccola“b”压机)上使用相同的基础配方和相同的模具(0.5”圆形标准凹模)生产5批片剂(实施例1至实施例5)。实施例1、实施例2和实施例3是具有不同山梨糖醇使用率的比较安慰剂(不含hmo)批次。[0087]在表2中，可以看出片剂硬度随着片剂中山梨糖醇的增加而增大。实施例4每片剂使用210.0mg的hmolnnt。实施例4使用与实施例1相同的基础物，但在相同的压制力下压制时，片剂硬度与实施例1的片剂相比增加了多于2倍。实施例4的片剂硬度也显著高于具有与实施例4相同的片剂重量并且制剂中有更多的山梨糖醇(加至适量)的实施例3的片剂硬度。实施例5包含hmo2'fl并且还使用与实施例1中相同的基础物。实施例5的片剂硬度高于实施例1的片剂硬度。[0088]表3：实施例6至实施例9(比较例)[0089][0090]表4：实施例6至实施例9的压制梯度[0091]实验6实验7实验8实验9压制梯度(kp)(kp)(kp)(kp)1000lb.6.57.78.56.71500lb.8.410.812.29.92000lb.11.013.717.616.02500lb.15.118.121.819.43000lb.17.422.526.524.9[0092]表5：实施例10至实施例12[0093][0094]表6：实施例10至实施例12的压制梯度[0095]ꢀꢀꢀꢀmg/片剂实验10实验11实验12压制梯度(kp)(kp)(kp)1000lb.8.113.16.71500lb.14.016.210.62000lb.17.828.513.12500lb.23.134.517.63000lb.28.840.122.5[0096]如在表3至表6中可以看出的，已在同一旋转式压机(piccola“b”压机)上使用相同的基础配方和相同的模具(0.5”圆形标准凹模)生产7批(实施例6至实施例12)片剂。与表1和表2中的实施例不同，所有7个实施例均在制剂中具有复合维生素、矿物质、类胡萝卜素和其他膳食成分(在这种情况下为褪黑素)。实施例6至实施例9的制剂中不含hmo(比较例)。实施例7和实施例8在制剂中具有比实施例6中更多的山梨糖醇(mg/片剂)。实施例9具有比实施例6多210.0mg/片剂的微晶纤维素并且具有与实施例8相同的片剂重量。随着粘合剂(山梨糖醇和/或微晶纤维素)的增加，实施例7、实施例8和实施例9显示出比实施例6更高的片剂硬度。实施例10、实施例11、实施例12具有与实施例6相同的基础配方。实施例12在制剂中具有210.0mg/片剂的hmo2'fl并显示出比实施例6更高的硬度。实施例10和实施例11在制剂中分别具有105.0mg/片剂和210.0mg/片剂的hmolnnt。即使具有较低量的hmolnnt，实施例10也具有比实施例6显著更高的硬度。实施例11的硬度甚至高于这个系列的所有其他片剂。例如，当以3000lb.压制时，实施例11的片剂具有40.1kp的硬度，而实施例6的片剂的硬度仅为17.4kp；并且当以3000lb.压制时，实施例8和实施例9的硬度分别为26.5kp和24.9kp。如前所述，hmo的良好粘合能力有助于使用较少量的粘合剂(例如山梨糖醇和微晶纤维素)实现良好的片剂硬度。此外，如果需要一定的片剂硬度，则加入hmo可显著降低压制力。例如，如果我们需要达到约16kp的片剂硬度，则对于实施例11仅需1500lb.的压制力(具有210.0mg/片剂的hmolnnt)，然而需要以下压制力：对于实施例6为2500lb.至3000lb.；对于实施例7为2000lb.至2500lb.；对于实施例8和实施例9为2000lb.。当前第1页12当前第1页12
技术特征：
1.一种压制片剂，所述压制片剂包含：(i)至少一种粘合剂(ii)基于所述压制片剂的总重量，至少1重量％的至少一种hmo，和(iii)任选的至少一种另外的活性成分，其中所述压制片剂的硬度为至少2kp。2.根据权利要求1所述的压制片剂，其中所述至少一种粘合剂选自由以下项组成的组：糖类及其衍生物、蛋白质、合成聚合物和矿物类型的粘合剂。3.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述至少一种粘合剂选自由以下项组成的组：二糖、多糖及其衍生物；糖醇；明胶；聚乙烯吡咯烷酮(pvp)和聚乙二醇(peg)以及矿物类型的粘合剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述至少一种粘合剂的量为基于所述压制片剂的总重量，0.5重量％至98重量％。5.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述hmo选自由以下项组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'fl)、乳-n-新四糖(lnnt)、3-岩藻糖基乳糖(3fl)、二岩藻糖基-乳糖(dfl)、乳-n-岩藻五糖i(lnfp i)、3'唾液乳糖钠盐(3'sl)、6'唾液乳糖钠盐(6'sl)和乳-n-四糖(lnt)。6.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述hmo选自由以下项组成的组：2'-岩藻糖基乳糖(2'fl)和乳-n-新四糖(lnnt)。7.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述至少一种hmo的含量为基于所述压制片剂的总重量，1-60重量％。8.根据前述权利要求1-6中任一项所述的压制片剂，其中所述至少一种hmo的含量为基于所述压制片剂的总重量，2-55重量％。9.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述压制片剂包含至少一种另外的活性成分(除hmo之外)。10.根据权利要求9所述的压制片剂，其中所述至少一种另外的活性成分选自由以下组成的组：维生素、营养脂质、类胡萝卜素、矿物质、营养保健品、糖胺聚糖或其活性成员和氨基酸，以及任何其他类型的膳食成分。11.根据权利要求9或10所述的压制片剂，其中所述至少一种另外的活性成分的量为基于所述压制片剂的总重量，最高达60重量％。12.根据前述权利要求中任一项所述的压制片剂，其中所述压制片剂包含至少一种助剂。13.根据权利要求14所述的压制片剂，其中所述压制片剂包含至少一种助剂，所述至少一种助剂选自由以下项组成的组：填充剂、甜味剂、助流剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂和抗粘结剂。

技术总结
本发明涉及包含特定量的至少一种人乳低聚糖(HMO)的压制(稳健)片剂。聚糖(HMO)的压制(稳健)片剂。


技术研发人员：马振博 康罗伊
受保护的技术使用者：帝斯曼知识产权资产管理有限公司
技术研发日：2021.11.26
技术公布日：2023/8/1