一种呋塞米固体制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种呋塞米固体制剂及其制备方法。


背景技术：

2.呋塞米属速效高效利尿药，也称为速尿(别名有利尿磺胺、呋喃苯氨酸、脯氨酸等)。呋塞米能抑制肾小管吸收功能，能促进水、钠、氯、钾、钙、镁、磷等的排泄。呋塞米能抑制前列腺素分解酶的活性，使前列腺素e2含量升高，从而具有扩张血管作用。扩张肾血管，降低肾血管阻力，使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加。呋塞米能扩张肺部容量静脉，降低肺毛细血管通透性，加上其利尿作用，使回心血量减少，左心室舒张末期压力降低，有助于急性左心衰竭的治疗。其剂型有片剂、颗粒剂、缓释片剂和注射剂。具有利尿作用快而短、疗效高、适应症广、副作用小的特点，广泛用于治疗心脏、肾脏、肝脏疾病所致水肿、机能障碍或血管壁障碍引起的周围性水肿及脑水肿等多种疾病。
3.呋塞米，为呋喃苯胺酸类化合物，化学名为2-[(2-呋喃甲基)氨基]]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸，分子式为c
12h11
cln2o5s，结构式如下。
[0004][0005]
专利cn 1682709 a提供了一种呋塞米口崩片及其制备方法，该口崩片无需饮水，减轻了患者的负担，且该口崩片采用压片前预处理法成功解决了辅料用量大，不溶于水，崩解后留有不溶性物质的问题。该口崩片包含呋塞米、稀释剂、崩解剂、润滑剂，其重量组成为呋塞米5-40％；稀释剂30-80％；崩解剂5-25％；润滑剂0.1-5％。
[0006]
专利cn 1771933a公开了一种呋塞米滴丸及其制备工艺，呋塞米滴丸由呋塞米与滴丸基质配制而成。该发明呋塞米与滴丸基质的重量比为1：1-1：10。所述的滴丸基质为聚乙二醇类、羧甲基淀粉钠、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、硬脂酸钠、聚氧乙烯单硬脂酸脂中的一种或数种配伍，各配伍成分的含量均不等于零。
[0007]
呋塞米极微溶于水，溶解度为0.01mg
·
ml-1
，属于弱酸，pka值为3.9，logp值为0.74，clogp值为1.9。属于低溶解性-低渗透性的bcsⅳ类，药物溶出度是药物吸收的限速步骤。
[0008]
呋塞米是溶解度随ph升高而增大的弱酸性药物，药物的释放具有ph依赖性，而不是理想的非ph依赖释放特征，食物也会改变胃肠道的ph值，进食会减慢吸收，且不同患者的胃肠道ph也存在较大差异，吸收速率和程度也同样存在差异。因此，需要制定策略来克服溶
解受体内ph值的影响，来提高药物吸收的速率和/或程度(cmax和/或auc)，降低个体间的差异。
[0009]
基于上述问题，本发明提供一种呋塞米固体制剂，旨在克服呋塞米溶解受体内ph值的影响，导致不同患者的药物吸收的速率和/或程度存在差异的问题。以为参比制剂，通过对人体生物等效性试验研究，本发明的呋塞米片与参比制剂具备生物等效性，且个体差异小于参比制剂。


技术实现要素：

[0010]
本发明针对上述问题，提供了一种呋塞米固体制剂及其制备方法，以为参比制剂，通过对人体生物等效性试验研究，本发明制备的呋塞米片与参比制剂具备生物等效性，且个体差异小于参比制剂。
[0011]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0012]
一方面，本发明提供了一种呋塞米固体制剂，所述的固体制剂包含以下组分：呋塞米、微环境ph调节剂、制剂孔隙度调节剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂，所述的微环境ph调节剂为碳酸氢钠，制剂孔隙度调节剂为亲水性aerosil 200pharma。
[0013]
优选地，所述的组分的重量份可以为：呋塞米18-23份、微环境ph调节剂12-18份、制剂孔隙度调节剂3-7份、稀释剂45-54份、崩解剂5-11份、润滑剂0.1-3份。
[0014]
进一步优选地，所述的组分的重量份可以为：呋塞米19-21份、微环境ph调节剂14-16份、制剂孔隙度调节剂4-6份、稀释剂18-52份、崩解剂6-9份、润滑剂0.5-2份。
[0015]
更优选地，所述的组分的重量份可以为：呋塞米20份、微环境ph调节剂15份、制剂孔隙度调节剂5份、稀释剂50.5份、崩解剂8份、润滑剂1.5份。
[0016]
更优选地，所述的组分的重量份可以为：呋塞米20份、微环境ph调节剂15份、制剂孔隙度调节剂5份、稀释剂51份、崩解剂8份、润滑剂1份。
[0017]
优选地，所述的稀释剂包含蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种，进一步优选地，所述的稀释剂可以为乳糖。
[0018]
优选地，所述的崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的至少一种；进一步优选地，所述的崩解剂可以为预胶化淀粉。
[0019]
优选地，所述的润滑剂包含硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的至少一种；进一步优选地，所述的润滑剂包含硬脂酸镁、滑石粉中的至少一种。
[0020]
另一方面，上述的固体制剂的制备方法包含粉末直压和干法制粒中的至少一种，优选地，为粉末直压。
[0021]
本发明提供了一种呋塞米固体制剂的粉末直压制备方法，包含以下步骤：
[0022]
1)将处方量的呋塞米和微环境ph调节剂混合3-8min后过筛，得混合物1；
[0023]
2)称取处方量的aerosil 200pharma与混合物1混合3-8min后过筛网，再混合5-10min，过筛，得混合物2；
[0024]
3)将稀释剂和崩解剂过筛后按处方量称取，与混合物2混合3-8min，得混合物3；
[0025]
4)将润滑剂过筛后按处方量称取，与混合物3混合3-8min，得混合物4；
[0026]
5)制片，用压片机，将4)所得混合物按100mg片重压片，即得呋塞米片。
[0027]
本发明提供了一种呋塞米固体制剂的干法制粒制备方法，包含以下步骤：
[0028]
1)将处方量的呋塞米和微环境ph调节剂混合3-8min后过筛，得混合物1；
[0029]
2)称取处方量的aerosil 200pharma与混合物1混合3-8min后过筛网，再混合5-10min，过筛，得混合物2；
[0030]
3)将稀释剂和崩解剂过筛后按处方量称取，与混合物2混合3-8min，得混合物3；
[0031]
4)将润滑剂过筛后按处方量称取，与混合物3混合3-8min，得混合物4；
[0032]
5)将混合物4经干法制粒机干压并粉碎，过筛后再与0.5-1.5g已过筛的润滑剂总混5-10min，得中间体颗粒。
[0033]
6)制片，用压片机，将5)所得中间体颗粒按100mg片重压片，即得呋塞米片。
[0034]
优选地，上述两种制备方法所述的步骤1)所得的混合物1水溶液的ph可以为5.8-8.0；进一步优选地，所述的步骤1)所得的混合物1水溶液的ph可以为6.8-7.2。
[0035]
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
[0036]
aerosil 200pharma的多孔性具有高负载能力，本发明采用多孔的aerosil 200pharma吸附呋塞米，再用微环境ph调节剂碳酸氢钠调节药物颗粒周围的饱和溶液的ph值，可以提高药物的溶解度，增加药物溶出。
具体实施方式
[0037]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
[0038]
实施例1
[0039]
粉末直压工艺呋塞米片的制备：
[0040]
处方组成如下(共制成1000片)：
[0041]
原辅料重量(g)功能呋塞米20活性成分碳酸氢钠15微环境ph调节剂aerosil 200pharma5孔隙度调节剂乳糖51稀释剂预胶化淀粉8崩解剂硬脂酸镁1润滑剂
[0042]
制备工艺：
[0043]
1)称取20g呋塞米和15g微环境ph调节剂碳酸氢钠混合5nin后过80目筛网，备用；
[0044]
2)称取5g的aerosil 200pharma与1)所得混合物混合5min后过80目筛网，再混合5min后，再过80目筛网，备用；
[0045]
3)将乳糖和预胶化淀粉过60目筛后分别称取51g和8g，与2)所得的混合物混合5min，备用；
[0046]
4)将硬脂酸镁过20目筛后称取1g，与3)所得混合物混合5min，即得均匀混合的中
间体颗粒；
[0047]
5)用压片机，将4)所得中间体颗粒按100mg片重压片，即得粉末直压呋塞米片，其溶液ph为7.0。
[0048]
实施例2
[0049]
干法制粒工艺呋塞米片的制备：
[0050]
处方组成如下(共制成1000片)：
[0051][0052][0053]
制备工艺：
[0054]
1)称取20g呋塞米和15g微环境ph调节剂碳酸氢钠混合5nin后过80目筛网，备用；
[0055]
2)称取5g的aerosil 200pharma与1)所得混合物混合5min后过80目筛网，再混合5min后，再过80目筛网，备用；
[0056]
3)将乳糖和预胶化淀粉过60目筛后分别称取50.5g和8g，与2)所得的混合物混合5min，备用；
[0057]
4)将滑石粉过20目筛后称取0.5g，与3)所得混合物混合5min，备用；
[0058]
5)将4)所得物料经干法制粒机干压并粉碎，过20目筛后再与1g已过20目筛的硬脂酸镁总混5分钟，即得均匀混合的中间体颗粒；
[0059]
6)用压片机，将5)所得中间体颗粒按100mg片重压片，即得干法制粒呋塞米片，其溶液ph值为7.0。
[0060]
对比例1
[0061]
粉末直压呋塞米片的制备：
[0062]
处方组成如下(共制成1000片)：
[0063]
原辅料重量(g)功能呋塞米20活性成分淀粉15稀释剂aerosil 200pharma5孔隙度调节剂乳糖51稀释剂预胶化淀粉8崩解剂硬脂酸镁1润滑剂
[0064]
制备工艺：
[0065]
1)称取20g呋塞米和5g的aerosil 200pharma混合5nin后过80目筛网，备用；
[0066]
2)将乳糖、淀粉和预胶化淀粉过60目筛后分别称取51g、15g和8g，与1)所得的混合物混合5min，备用；
[0067]
3)将硬脂酸镁过20目筛后称取1g，与2)所得混合物混合5min，即得均匀混合的中间体颗粒；
[0068]
4)用压片机，将3)所得中间体颗粒按100mg片重压片，即得粉末直压呋塞米片，其溶液ph值为4.5。
[0069]
对比例2
[0070]
粉末直压工艺呋塞米片的制备：
[0071]
处方组成如下(共制成1000片)：
[0072]
原辅料重量(g)功能呋塞米20活性成分碳酸氢钠15微环境ph调节剂乳糖56稀释剂预胶化淀粉8崩解剂硬脂酸镁1润滑剂
[0073]
制备工艺：
[0074]
1)称取20g呋塞米和15g微环境ph调节剂碳酸氢钠混合5nin后过80目筛网，备用；
[0075]
2)将乳糖和预胶化淀粉过60目筛后分别称取56g和8g，与1)所得的混合物混合5min，备用；
[0076]
3)将硬脂酸镁过20目筛后称取1g，与2)所得混合物混合5min，即得均匀混合的中间体颗粒；
[0077]
4)用压片机，将3)所得中间体颗粒按100mg片重压片，即得粉末直压呋塞米片，其溶液ph值为7.0。
[0078]
对比例3
[0079]
粉末直压工艺呋塞米片的制备：
[0080]
处方组成如下(共制成1000片)：
[0081]
原辅料重量(g)功能呋塞米20活性成分淀粉15稀释剂乳糖56稀释剂预胶化淀粉8崩解剂硬脂酸镁1润滑剂
[0082]
制备工艺：
[0083]
1)将呋塞米过80目筛，淀粉、乳糖和预胶化淀粉过60目筛，硬脂酸镁过20目筛，备用；
[0084]
2)称取1)中20g呋塞米、15g淀粉、56g乳糖和8g预胶化淀粉混合10min，备用；
[0085]
3)称取1)中1g硬脂酸镁，与2)中所得混合物混合5min，即得均匀混合的中间体颗粒；
[0086]
4)用压片机，将3)所得中间体颗粒按100mg片重压片，即得粉末直压呋塞米片，其溶液ph值为4.5。
[0087]
对比例4
[0088]
粉末直压工艺呋塞米片的制备：
[0089]
处方组成如下(共制成1000片)：
[0090]
原辅料重量(g)功能呋塞米20活性成分碳酸氢钠15微环境ph调节剂乳糖54稀释剂预胶化淀粉8崩解剂硬脂酸镁1润滑剂aerosil 200pharma2助流剂
[0091]
制备工艺：
[0092]
1)称取20g呋塞米和15g微环境ph调节剂碳酸氢钠混合5nin后过80目筛网，备用；
[0093]
2)将乳糖和预胶化淀粉过60目筛后分别称取54g和8g，与1)所得的混合物混合5min，备用；
[0094]
3)将硬脂酸镁和aerosil 200pharma过20目筛后称取1g和2g，与2)所得混合物混合5min，即得均匀混合的中间体颗粒；
[0095]
4)用压片机，将3)所得中间体颗粒按100mg片重压片，即得粉末直压呋塞米片，其溶液ph值为7.0。
[0096]
测试例1
[0097]
溶出度测定
[0098]
取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以ph4.0醋酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20、30、45、60、90和120分钟时，各取溶液5ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，滤过，5、10和15分钟时，取续滤液作为供试品溶液；20、30、45、60、90和120分钟时，精密量取续滤液2ml，置5ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在274nm的波长处分别测定吸光度。
[0099]
测定实施例1-2、对比例1-4的样品以及参比制剂的溶出度(％)，实验结果如下：
[0100][0101]
实施例1-2和对比例1-4的溶出度因子f2[0102]
实施例f2实施例162.26实施例260.84对比例140.06对比例246.68对比例336.98对比例447.07
[0103]
由上表结果分析可知：本发明所述的采用多孔的aerosil 200pharma吸附呋塞米，再用微环境ph调节剂碳酸氢钠调节药物颗粒周围的饱和溶液的ph值，可以提高药物的溶解度，增加药物溶出，实施例1和实施例2样品与参比制剂的f2分别为62.26和60.84，溶出曲线均与参比制剂的一致。对比例1中仅加入孔隙度调节剂aerosil 200pharma，未加入微环境ph调节剂，不能达到提高药物溶解度的效果，溶出慢于参比制剂，f2为40.06；对比例2中仅加入微环境ph调节剂碳酸氢钠，未加入孔隙度调节剂，溶出略快于对比例1，但仍明显慢于参比制剂，2小时仍不能完全溶出，f2为46.68；对比例3中均未加孔隙度调节剂和微环境ph调节剂，溶出明显慢于参比制剂，f2仅为36.98；对比例4中将aerosil200pharma作为润滑剂外加，并不能增加药物的溶出，溶出仍明显慢于参比制剂，f2为47.07。
[0104]
测试例2
[0105]
与参比制剂的餐后生物等效性实验
[0106]
取参比制剂实施例1-2和对比例1-4制得的样品进行餐后生物等效性实验，以c
max
和auc作为主要药动学指标，考察其是否与参比制剂生物等效，实验结果如下：
[0107]
餐后试验受试者服用参比制剂后pk参数数据
[0108][0109]
餐后试验受试者服用实施例1后pk参数数据
[0110][0111]
餐后试验受试者服用实施例2后pk参数数据
餐后试验受试者服用对比例1后pk参数数据
[0112][0113]
餐后试验受试者服用对比例2后pk参数数据
[0114]
[0115][0116]
餐后试验受试者服用对比例3后pk参数数据
[0117][0118]
餐后试验受试者服用对比例4后pk参数数据
餐后服用呋塞米片体内的药动学指标
[0119]
[0120][0121]
由以上生物等效性实验结果可知：对比例1-4的90％置信区间不属于fda对生物等效性要求的80％-125％范围内；相对生物利用度也不在要求的80％-120％范围内，均偏低。进一步证实了对比例1-4在体内释放慢于参比制剂，导致生物不等效。而实施例1和实施例2的90％置信区间均在80％-125％范围内，相对生物利用度也均在要求的80％-120％范围内，与参比制剂生物等效，且12例受试者的各pk参数数据的sd值均小于参比制剂，说明本发明所述的采用多孔的aerosil 200pharma吸附呋塞米，再用微环境ph调节剂碳酸氢钠调节药物颗粒周围的饱和溶液的ph值，制备的呋塞米片，不仅可以增加药物在体内的释放和吸收，还能克服药物溶解受不同患者体内ph值差异的影响，降低个体间的差异。
[0122]
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

技术特征：
1.一种呋塞米固体制剂，其特征在于，所述的固体制剂包含以下组分：呋塞米、微环境ph调节剂、制剂孔隙度调节剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂，所述的微环境ph调节剂为碳酸氢钠，制剂孔隙度调节剂为亲水性aerosil 200pharma。2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的组分的重量份为：呋塞米18-23份、微环境ph调节剂12-18份、制剂孔隙度调节剂3-7份、稀释剂45-54份、崩解剂5-11份、润滑剂0.1-3份。3.根据权利要求2所述的固体制剂，其特征在于，所述的组分的重量份为：呋塞米19-21份、微环境ph调节剂14-16份、制剂孔隙度调节剂4-6份、稀释剂18-52份、崩解剂6-9份、润滑剂0.5-2份。4.根据权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述的组分的重量份为：呋塞米20份、微环境ph调节剂15份、制剂孔隙度调节剂5份、稀释剂51份、崩解剂8份、润滑剂1份。5.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的稀释剂包含蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的至少一种。6.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的崩解剂包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉中的至少一种。7.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于，所述的润滑剂包含硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉中的至少一种。8.一种呋塞米固体制剂的干法制粒制备方法，其特征在于，包含以下步骤：1)将处方量的呋塞米和微环境ph调节剂混合3-8min后过筛，得混合物1；2)称取处方量的aerosil 200pharma与混合物1混合3-8min后过筛网，再混合5-10min，过筛，得混合物2；3)将稀释剂和崩解剂过筛后按处方量称取，与混合物2混合3-8min，得混合物3；4)将润滑剂过筛后按处方量称取，与混合物3混合3-8min，得混合物4；5)将混合物4经干法制粒机干压并粉碎，过筛后再与0.5-1.5g已过筛的润滑剂总混5-10min，得中间体颗粒；6)制片，用压片机，将5)所得中间体颗粒按100mg片重压片，即得呋塞米片。9.一种呋塞米固体制剂的粉末直压制备方法，其特征在于，包含以下步骤：1)将处方量的呋塞米和微环境ph调节剂混合3-8min后过筛，得混合物1；2)称取处方量的aerosil 200pharma与混合物1混合3-8min后过筛网，再混合5-10min，过筛，得混合物2；3)将稀释剂和崩解剂过筛后按处方量称取，与混合物2混合3-8min，得混合物3；4)将润滑剂过筛后按处方量称取，与混合物3混合3-8min，得混合物4；5)用压片机，将4)所得混合物按100mg片重压片，即得呋塞米片。10.根据权利要求8-9所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)所得的混合物1的ph为5.8-8.0。

技术总结
本发明提供了一种呋塞米固体制剂及其制备方法，涉及医药技术领域。本发明所述的固体制剂包含以下组分：呋塞米、微环境pH调节剂、制剂孔隙度调节剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂，所述的微环境pH调节剂为碳酸氢钠，制剂孔隙度调节剂为亲水性AEROSIL 200Pharma。本发明所述的采用多孔的AEROSIL 200Pharma吸附呋塞米，再用微环境pH调节剂碳酸氢钠调节药物颗粒周围的饱和溶液的pH值，可以提高药物的溶解度，增加药物溶出。加药物溶出。


技术研发人员：徐丽洁 王勇军 张晓明 王彬 杨阳 汤丹凤 王瑞安 穆蔚蔚
受保护的技术使用者：江苏亚邦爱普森药业有限公司
技术研发日：2023.05.25
技术公布日：2023/8/1