卡龙酸的新合成方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，涉及一种新的合成卡龙酸、以及卡龙酸酐的方法。


背景技术：

2.卡龙酸酐是一种重要的农药中间体，卡龙酸酐也可作为辉瑞医药新近研发出的抗新冠病毒化学小分子药物pf-07321332的重要中间体，因而是一种用途广泛的医药原料；同时也被广泛应用在其他有机合成领域和稀土配合物领域。卡龙酸酐配体可以构筑高对称性的十七核稀土金属簇合物。卡龙酸酐有机配体参与反应，通过水解得到卡龙酸，卡龙酸是爪钳夹式的二羧酸配体，它可以充当为多齿配位体，有四个氧位点。由于分子中3,3-二甲基环丙烷与羧酸根之间的角度为120
°
，所以它与常见的芳香配体例如邻苯二甲酸相比，有较好的旋转灵活性。它们的化学式如下所示：
[0003][0004]
对于卡龙酸酐的合成，专利文献cn102070575a中报道了以甲基异丁烯甲酮为起始原料，与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德行加成反应，然后在氧化剂的作用下进行氧化水解反应，再进行环合反应，获得产物卡龙酸酐，路线如下：
[0005][0006]
该路线第一步反应产物需减压蒸馏提纯，操作麻烦；后续反应需要氧化剂进行氧化反应；而且(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德价格昂贵，不适合工业化生产。
[0007]
另有文献报道卡龙酸酐路线如下：
[0008][0009]
该合成路线中以菊酸乙酯为起始物料，该原料需要专门定制，价格偏高。在接下来的氧化反应中加入大量的高猛酸钾作为氧化剂，操作危险，易引起火灾，同时生成的大量含锰残渣。此外，在氧化反应中丙酮的使用量非常大，而且丙酮回收后无法继续重复使用于本
反应中，使生产成本大大提高。
[0010]
专利文献cn102952011a中报道了采用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料，通过对双键的加成生成三元环关键中间体，接下来对乙酯和保护基水解，再经过氧化反应得到卡龙酸，最后通过卡龙酸的环合获得卡龙酸酐。路线如下：
[0011][0012]
但是该合成路线依然不能避免使用氧化剂进行危险的氧化反应从而简便操作，无法达到节省人力物力从而节约成本的目的。


技术实现要素：

[0013]
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种合成卡龙酸酐的新构思，使用便宜易得的原料，立足于安全环保的要求，合成过程中不进行危险易爆的氧化反应操作，减少合成步数，便于实现该产品的大规模生产，同时降低耗能成本，保护环境。具体而言，本发明包括以下技术方案。
[0014]
一种合成卡龙酸的方法，其包括以下步骤：
[0015]
a.以式i所示重氮乙酸乙酯和式ii所示异戊烯酸酯为原料，使用钴型催化剂催化双键加成反应，得到式iii所示环丙化中间体，
[0016]
b.环丙化中间体(iii)经酯基水解后，得到式iv所示卡龙酸：
[0017][0018]
其中，r1和r2相同或者不相同，各自为c1-c6烷基、c5-c8取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳香基，
[0019]
所述钴型催化剂由钴离子和配体组成，所述配体选自下组：水杨醛取代三丙胺四氟硼酸盐、水杨醛取代三丙胺四氟硝酸盐、水杨醛取代三丙胺四氟硫酸盐、水杨醛取代三丙胺四氟磷酸盐；水杨醛取代吡啶硼酸盐、水杨醛取代吡啶硝酸盐、水杨醛取代吡啶硫酸盐、水杨醛取代吡啶磷酸盐；水杨醛取代甲基咪唑硼酸盐、水杨醛取代甲基咪唑硝酸盐、水杨醛取代甲基咪唑硫酸盐、水杨醛取代甲基咪唑磷酸盐、或者它们两种以上的混合物。
[0020]
上述c1-c6烷基是直链或支链烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正
丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，更优选r1和r2各自为甲基(me)或乙基(et)；
[0021]
所述环烷基是环戊基、环己基、环庚基等；
[0022]
所述芳香基选自苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基等。
[0023]
优选地，上述钴型催化剂是salen钴催化剂，具有如下结构式：
[0024][0025]
其中，r3、r4为h、et、bu或ph；阴离子y-选自bf
4-、pf
6-、cl-、br-、f-、po
43-、so
42-、no
3-、或ch3coo-。
[0026]
在一种实施方式中，上述salen钴催化剂中的配体可以为水杨醛取代甲基咪唑硫酸盐。
[0027]
上述步骤a可以是将异戊烯酸酯和催化剂加入溶剂中，惰性气体保护，搅拌下加入重氮乙酸酯，在10～90℃反应2～12h，用酸性水溶液处理，除去溶剂，得到化合物iii。
[0028]
步骤a中所用溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、苯、或者它们两种以上的混合物；所述酸性水溶液选自盐酸、醋酸、硫酸、或者它们两种以上的混合物。
[0029]
步骤a中所述惰性气体可以为氮气、氩气、或者它们的混合物。
[0030]
步骤a中催化剂与异戊烯酸酯的摩尔当量比为0.005-0.03：1，溶剂与异戊烯酸酯的质量比为1-30：1。
[0031]
在一种实施方式中，上述步骤b是将环丙化中间体(iii)溶于溶剂中，加入碱溶液进行水解。
[0032]
优选地，上述步骤b中所用溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、或者它们两种以上的混合物；
[0033]
步骤b中所用碱溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、或者它们两种以上的混合物，从经济角度考虑，更优选氢氧化钠。
[0034]
其中碱的加入量与环丙化中间体(iii)的摩尔当量比可以为1.8-10：1，例如大约为2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1或者9：1。
[0035]
步骤b中所用溶剂与环丙化中间体(iii)的质量比可以为1-30：1，例如大约为5：1、10：1、12：1、18：1、20：1、22：1或者25：1。
[0036]
应理解，本文中在表述数值特征时，术语“大约”或者“左右”是指所表示的本数可以有
±
5％、
±
4％、
±
3％、
±
2％或
±
1％的误差范围或浮动范围。
[0037]
在一种实施方式中，上述步骤b是将环丙化中间体(iii)溶于溶剂中后，加入碱溶液，搅拌保持10～60℃反应0.5～12h，恢复至室温，除去溶剂，提纯，得到卡龙酸(iv)。
[0038]
本发明的另一个方面在于提供一种合成卡龙酸酐的方法，其包括以下步骤：
[0039]
c.以通过上述方法制备的卡龙酸(iv)为原料，经脱水处理后，得到式v所示卡龙酸酐：
[0040][0041]
在一种实施方式中，上述步骤c是将卡龙酸(iv)与酸酐混合处理来进行实现脱水。
[0042]
上述酸酐选自酸酐为醋酸酐、三氟醋酸酐、或者它们的混合物，从经济角度考虑，更优选醋酸酐。
[0043]
例如，步骤c可以是将卡龙酸(iv)与酸酐混合后，加热回流，然后除去多余的酸酐，得到卡龙酸酐(v)。
[0044]
更具体地，步骤c可以是将卡龙酸(iv)与酸酐混合，搅拌，回流反应2～12h，恢复至室温，减压旋蒸除去多余的酸酐，提纯，得到卡龙酸酐(v)。
[0045]
步骤c中酸酐与卡龙酸(iv)摩尔当量比可以为1～10：1，例如大约为2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1或者9：1。
[0046]
本发明提供了一种新的合成卡龙酸及卡龙酸酐的工艺路线，与现有技术相比，本发明方法的原料便宜易得，步骤少，能有效降低成本；操作安全简单，生产耗能低，没有对环境有污染的三废生成，适合工业化生产。
具体实施方式
[0047]
为了避免在合成卡龙酸酐时发生易燃易爆的氧化反应操作，并且从降低成产成本角度，本发明选取了工业上大规模生产的廉价化工原料异戊烯酸酯和重氮乙酸乙酯，进行环丙基单元的构筑，作为初始反应步骤：
[0048][0049]
其中r1、其中r2的定义如上所述。
[0050]
环丙基单元的构筑可以采用烯烃重氮化反应，可以用金属催化剂来催化。金属催化烯烃重氮化反应具有重要的基础和实际意义，引起了人们的广泛关注，由此产生的环丙基单元是重要生物分子中循环出现的基序，在有机合成中作为通用前体。
[0051]
为此，本发明采用异戊烯酸酯(式ii)为起始原料，使其和重氮乙酸乙酯(式i)反应，使用salen钴催化剂催化双键加成环丙化，然后将环丙化中间体(式iii)进行酯基水解，得到卡龙酸(式iv)，进而脱水得到卡龙酸酐(式v)。
[0052]
本文中，有时将术语“式x所示化合物”表述为“式x”或“化合物x”，这是本领域技术人员能够理解的。比如，式i所示化合物和化合物i都是指代相同的化合物。
[0053]
salen金属催化剂中所用的金属一般是过渡金属，结构式如下：
[0054][0055]
其中，r1、r2可以为h、et、bu或ph；m可以为fe
3+
、cr
3+
、v
3+
、ti
2+
、mn
2+
、fe
2+
、co
2+
、ni
2+
、cu
2+
或zn
2+
；阴离子y-可以为bf
4-、pf
6-、cl-、br-、f-、po
43-、so
42-、no
3-或ch3coo-。
[0056]
经过实验比较，m采用co
2+
的salen催化剂催化上述步骤a的产物(化合物iii)收率最高，副反应最少因而杂质含量最低，都要优于其他金属元素fe、cr、v、ti、mn、ni、cu或zn。
[0057]
但需要注意的是，该步骤a中一定要控制好加料速度，重氮乙酸酯应该在反应体系充分搅拌下缓慢加入，比如进行滴加或者间歇加入，以便严格控制反应温度，否则容易引起反应液爆溢“冲锅”，而且产生大量杂质，导致产物环丙化中间体(iii)的收率明显下降，后处理困难。
[0058]
在优选的实施方式中，在上述各步骤反应完成后，可按本领域常识进行过滤、洗涤、脱色纯化、结晶、干燥等后处理操作。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0059]
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其作出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
[0060]
实施例
[0061]
实施例中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
[0062]
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
[0063]
作为一种具体例子，下述实施例中的起始原料为重氮乙酸乙酯和异戊烯酸甲酯，即r1和r2分别为乙基和甲基，因为它们都是价格低廉的化工原料。本领域技术人员显然应当理解，r1和r2还可以各自为其他c1-c6烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳香基等，皆可以用于验证本发明的技术方案。
[0064]
试剂：本发明实施例中使用的反应物均为化学纯，可直接使用或根据需要经过简单纯化；有机溶剂等均为分析纯，直接使用。试剂均购自中国医药(集团)上海化学试剂公司。
[0065]
催化剂：salen钴催化剂，其中的配体为水杨醛取代甲基咪唑硫酸盐，由中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室提供。
[0066]
检测仪器：
[0067]
核磁共振仪型号：bruker avance hd 600mhz，bruker avance iii 400mhz；
[0068]
质谱仪(液质联用(lcms))，型号：agilent 6120 b，检测器为dad。
[0069]
实施例1：1-乙基2-甲基3,3-二甲基环丙烷-1,2-二甲酸酯(化合物iii)的制备
[0070]
在带有磁子、温度计的反应瓶中，加入异戊烯酸甲酯25.0g(0.22mol)、2％当量的aalen钴催化剂和40ml二氯乙烷，温度控制在55-65℃，开始滴加重氮乙酸乙酯5.0g(0.044mol)，滴完后保温反应3小时，反应结束后精馏回收异戊烯酸甲酯，得到粗产物4.39-6.14g，收率50％-70％。
[0071]
lc/ms:m/z 201.1(m+h)
+
；
[0072]1h nmr(400mhz,cdc13)0.97(s,6h),1.21(t,3h),2.45(s,2h),3.70(s,3h)，4.21(q,2h)。
[0073][0074]
其中，r1＝me，r2＝et。
[0075]
实施例2：卡龙酸的制备
[0076]
在带有磁子、温度计的反应瓶中，加入实施例1中得到的化合物iii约12g(0.06mol)和60ml甲醇，然后加入6m氢氧化钠溶液30ml，室温反应1小时，反应结束后用6m盐酸溶液调至ph 1～2，然后加入乙酸乙酯萃取，分液，无水硫酸钠干燥后减压旋蒸，得到卡龙酸9g，收率95％。
[0077]
lc/ms:m/z 159.0(m+h)
+
；
[0078]1h nmr(400mhz,dmso)1.30(s,6h),2.18(s,2h),10.13(s,2h)。
[0079]
实施例3：卡龙酸酐的制备
[0080]
在带有磁子、温度计的250m1反应瓶中，加入实施例2中制备的卡龙酸9.0g(0.057mol)和20ml醋酸酐，加热回流反应3小时，恢复室温后减压旋蒸出去多余的醋酸酐，得到卡龙酸酐7.65g，收率80％。
[0081]
lc/ms:m/z 169.0(m+h)
+
；
[0082]1h nmr(400mhz,cdc13)1.30(s,6h),1.45(s,6h)。
[0083]
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容，均应包括在本发明的范围内。

技术特征：
1.一种合成卡龙酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：a.以式i所示重氮乙酸乙酯和式ii所示异戊烯酸酯为原料，使用钴型催化剂催化双键加成反应，得到式iii所示环丙化中间体，b.环丙化中间体经酯基水解后得到式iv所示卡龙酸：其中，r1和r2相同或者不相同，各自为c1-c6烷基、c5-c8取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳香基，所述钴型催化剂由钴离子和配体组成，所述配体选自下组：水杨醛取代三丙胺四氟硼酸盐、水杨醛取代三丙胺四氟硝酸盐、水杨醛取代三丙胺四氟硫酸盐、水杨醛取代三丙胺四氟磷酸盐；水杨醛取代吡啶硼酸盐、水杨醛取代吡啶硝酸盐、水杨醛取代吡啶硫酸盐、水杨醛取代吡啶磷酸盐；水杨醛取代甲基咪唑硼酸盐、水杨醛取代甲基咪唑硝酸盐、水杨醛取代甲基咪唑硫酸盐、水杨醛取代甲基咪唑磷酸盐、或者它们两种以上的混合物。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述c1-c6烷基是直链或支链烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基；所述环烷基是环戊基、环己基、环庚基；所述芳香基选自苯基、苄基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、4-三氟甲基苯基、2,5-二氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-溴甲基苯基、3-氰基苯基、2-溴-4-氟苯基、2,4-二氯苯基、5,6,7,8-四氢-2-萘基、4-叔丁基苯基、2,4,6-三甲基苯基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钴型催化剂是salen催化剂，具有如下结构式：其中，r3、r4为h、et、bu或ph；阴离子y-选自bf
4-、pf
6-、cl-、br-、f-、po
43-、so
42-、no
3-、或ch3coo-。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a是将异戊烯酸酯和催化剂加入溶剂中，惰性气体保护，搅拌下滴加重氮乙酸酯，在10～90℃反应2～12h，用酸性水溶液处理，除
去溶剂，得到化合物iii。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b是将环丙化中间体(iii)溶于溶剂中，加入碱溶液进行水解。6.一种合成卡龙酸酐的方法，其特征在于，包括以下步骤：c.以权利要求1-5中任一项所述方法制备的卡龙酸(iv)为原料，经脱水处理后，得到式v所示卡龙酸酐：7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤c是将卡龙酸(iv)与酸酐混合处理。8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述酸酐选自酸酐为醋酸酐、三氟醋酸酐、或者它们的混合物。9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤c是将卡龙酸(iv)与酸酐混合后，加热回流，然后除去多余的酸酐，得到卡龙酸酐(v)。10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤c中酸酐与卡龙酸(iv)摩尔当量比为1～10∶1。

技术总结
本发明公开了一种合成卡龙酸及卡龙酸酐的新方法，包括下述步骤：以异戊烯酸酯和重氮乙酸乙酯为原料，使用salen钴催化剂催化双键加成反应，得到环丙化中间体，酯基水解后得到卡龙酸，进而得到卡龙酸酐。该方法避免了进行氧化反应的危险易爆操作，工艺安全简单，生产耗能低；而且原料便宜易得，能有效降低成本；不产生污染环境的三废，适合工业化绿色生产。适合工业化绿色生产。适合工业化绿色生产。


技术研发人员：任小明
受保护的技术使用者：风火轮（上海）生物科技有限公司
技术研发日：2022.01.25
技术公布日：2023/8/5