作为抗病毒剂的功能化肽的制作方法

作为抗病毒剂的功能化肽
1.相关申请
2.本技术要求于2020年8月13日提交的美国临时申请号63/065,283的权益。以上申请的全部教导通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明涉及化合物和通过使3c-样蛋白酶(有时称为“3clpro”、“主蛋白酶”或“mpro”)与治疗上有效量的3c-样蛋白酶抑制剂接触来抑制冠状病毒复制活性的方法。本发明进一步涉及含有冠状病毒3c-样蛋白酶抑制剂的药物组合物，在哺乳动物中通过施用有效量的此类冠状病毒3c-样蛋白酶抑制剂。


背景技术：

4.冠状病毒是具有病毒囊膜(envelope)的单链、正链rna病毒家族，其被分类在套式病毒目内。冠状病毒家族包括许多动物物种的病原体，动物物种包括人、马、牛、猪、鸟、猫和猴，并且已知超过60年。例如，1949年报道了原型鼠冠状病毒株jhm的分离。冠状病毒是通常导致人轻度至中度上呼吸道疾病的常见病毒，并且因它们囊膜表面的冠状样刺突而得名。有称为α、β、γ和δ冠状病毒的四个主要的亚组，第一种冠状病毒是在1960年代中期鉴定的。已知感染人的冠状病毒包括α冠状病毒229e和nl63；和β冠状病毒oc43、hku1、sars-cov(导致严重急性呼吸系统综合症的冠状病毒或sars)和mers-cov(导致中东呼吸系统综合症的冠状病毒或mers)。人通常感染人冠状病毒229e、nl63、0c43和hku1，并且症状通常包括短持续时间的轻度至中度上呼吸道疾病，诸如流鼻涕、咳嗽、喉咙痛和发烧。偶尔人冠状病毒导致下呼吸道疾病，诸如肺炎，尽管这在具有心肺疾病或免疫系统受损的人或老年人中更为常见。普通人冠状病毒的传播没有被完全理解。但是，人冠状病毒可能通过咳嗽和打喷嚏的空气以及通过密切的个人接触，诸如触摸或握手从感染的人传播给其他人。这些病毒也可通过接触受污染的物体或表面然后接触嘴巴、鼻子或眼睛来传播。
5.冠状病毒是囊膜的、正义、单链rna病毒。cov的基因组rna具有5'-帽结构和3'-poly-a尾巴，并且含有至少6个开放阅读框(orf)。第一orf(orf 1a/b)直接翻译两种多蛋白：pp1a和pp1ab。这些多蛋白被3c-样蛋白酶(3clpro)也称为主蛋白酶(mpro)加工成16种非结构蛋白。这些非结构蛋白参与编码四种结构蛋白，即囊膜蛋白、膜蛋白、刺突蛋白和核衣壳蛋白，以及其他辅助蛋白的亚基因组rna的产生。因此，应理解，3c-样蛋白酶在冠状病毒生命周期中具有关键作用。
6.3clpro是半胱氨酸蛋白酶，其涉及前体多蛋白内的大多数切割事件。活性3clpro是同源二聚体，其含有两种原体，并且特征是位于结构域i和ii之间的cys-his二分体。3clpro在冠状病毒中是保守的，并且不同冠状病毒中3clpro的底物之间共享几个共同特征。由于3clpro没有人同源物，因此它是理想的抗病毒靶。尽管报道了抑制3clpro活性的化合物，但它们尚未被批准作为冠状病毒疗法(参见wo2018042343、wo2018023054、wo2005113580和wo2006061714)。
7.由于这种高度未满足的临床需求，需要更有效的冠状病毒感染的疗法。本发明描述了被认为抑制冠状病毒生命周期的化合物的制备方法和使用方法。这种类型的化合物可用于治疗冠状病毒感染并且减少疾病并发症诸如器官衰竭或死亡的发生。
8.本领域需要治疗、减轻或预防冠状病毒感染的新的治疗剂。将这些治疗剂作为单一疗法或与其他冠状病毒治疗或辅助治疗组合施用至感染冠状病毒的患者，将导致显著改善的预后、减缓的疾病进展以及增强的血清转化率。


技术实现要素：

9.本发明涉及新的抗病毒化合物、包括此类化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗或预防需要此类疗法的受试者的病毒(特别是冠状病毒)感染的方法。本发明的化合物抑制由冠状病毒编码的蛋白质或干扰冠状病毒的生命周期并且也用作抗病毒剂。此外，本发明提供了制备所述化合物的方法。
10.本发明提供了由式(i)表示的化合物，及其药学上可接受的盐、n-氧化物、酯和前药，
[0011][0012]
其中：
[0013]
a选自：
[0014]
1)任选取代的-c
1-c8烷基；
[0015]
2)任选取代的-c
2-c8烯基；
[0016]
3)任选取代的-c
3-c
12
环烷基；
[0017]
4)任选取代的3-至12-元杂环烷基；
[0018]
5)任选取代的芳基；和
[0019]
6)任选取代的杂芳基；
[0020]
r选自：
[0021]
1)任选取代的-c
1-c8烷基；
[0022]
2)任选取代的-c
2-c8烯基；
[0023]
3)任选取代的-c
3-c8环烷基；
[0024]
4)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
[0025]
5)任选取代的芳基；和
[0026]
6)任选取代的杂芳基；
[0027]
每个q是-c(r
11r12
)-；
[0028]
n2是0、1、2、3或4；优选地n2不是0；
[0029]
每个r
11
和r
12
独立地选自：
[0030]
1)氢；
[0031]
2)卤素；
[0032]
3)-or
17
；
[0033]
4)-sr
17
；
[0034]
5)-nr
13r14
；
[0035]
6)-oc(o)nr
13r14
；
[0036]
7)任选取代的-c
1-c6烷基；
[0037]
8)任选取代的-c
3-c8环烷基；
[0038]
9)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
[0039]
10)任选取代的芳基；和
[0040]
11)任选取代的杂芳基；
[0041]r13
和r
14
各自独立地选自：
[0042]
1)氢；
[0043]
2)任选取代的-c
1-c6烷基；
[0044]
3)任选取代的-c
3-c8环烷基；
[0045]
4)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
[0046]
5)任选取代的芳基；
[0047]
6)任选取代的杂芳基；
[0048]
7)-c(o)r
15
；和
[0049]
8)-s(o)2r
16
；
[0050]
可选地，r
13
和r
14
与它们连接的氮原子一起形成任选取代的3-至8-元杂环。
[0051]r15
选自：
[0052]
1)氢；
[0053]
2)卤素；
[0054]
3)-oh；
[0055]
4)任选取代的-c
1-c6烷基；
[0056]
5)任选取代的-c
1-c6烷氧基；
[0057]
6)任选取代的-c
3-c8环烷基；
[0058]
7)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
[0059]
8)任选取代的芳基；和
[0060]
9)任选取代的杂芳基；
[0061]r16
选自：
[0062]
1)氢；
[0063]
2)-oh；
[0064]
3)任选取代的-c
1-c6烷基；
[0065]
4)任选取代的-c
3-c8环烷基；
[0066]
5)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
[0067]
6)任选取代的芳基；和
[0068]
7)任选取代的杂芳基；和
[0069]r17
选自：
[0070]
1)氢；
[0071]
2)任选取代的-c
1-c6烷基；
[0072]
3)任选取代的-c
3-c8环烷基；
[0073]
4)任选取代的3-至8-元杂环烷基；
[0074]
5)任选取代的芳基；和
[0075]
6)任选取代的杂芳基。
[0076]
发明的详细描述
[0077]
在本发明的一个实施方式中，是上述式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[0078]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，n2是1或2。
[0079]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，至少一个q是-ch
2-。
[0080]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，所有q是-ch
2-。
[0081]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，a源自通过去除氢原子的以下之一并且被任选地取代：
[0082][0083]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，a选自以下基团，并且a被任选地取代：
[0084][0085]
优选地，a具有0、1或2个取代基。优选地取代基独立地选自氟、氯、羟基、甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
[0086]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，a是-ch2r
23
，并且r
23
是-nr
13r14
、-or
17
、任选取代的-c
3-c
12
环烷基、任选取代的3-至12-元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0087]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，a是-cr
23r25r26
，其中r
25
是氢、卤素、任选取代的-c
1-c6烷基、任选取代的-c
1-c6烷氧基、任选取代的-c
3-c
12
环烷基、任选取代的3-至12-元杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；r
26
是氢或卤素；并且r
23
是如先前定义的。
[0088]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r是任选取代的甲基、任选取代的异丙基、任选取代的叔丁基、任选取代的环丙基、任选取代的环己基或任选取代的苯基。
[0089]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r是-ch2r
24
，并且r
24
是-or
17
、-sr
17
、-nr
13r14
、任选取代的-c
1-c6烷基、任选取代的-c
2-c6烯基、任选取代的-c
3-c
12
环烷基、任选取代的3-至12-元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，并且r
13
、r
14
和r
17
是如先前定义的。优选地r
24
是任选取代的甲基、任选取代的异丙基、任选取代的叔丁基、任选取代的环丙基、任选取代的环己基或任选取代的苯基。
[0090]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r是-ch2ch2r
24
，并且r
24
是如先前定义的。优选地r
24
是任选取代的甲基、任选取代的异丙基、任选取代的叔丁基、任选取代的环丙基、任选取代的环己基或任选取代的苯基。
[0091]
在式(i)的化合物的某些实施方式中，r源自通过去除氢原子的以下之一并且被任选地取代：
[0092][0093]
在某些实施方式中，式(i)的化合物具有式(i-a)～(i-d)之一所示的立体化学，或其药学上可接受的盐：
[0094][0095]
在优选的实施方式中，式(i)的化合物具有式(i-c)所示的立体化学。
[0096]
在某些实施方式中，式(i)的化合物由式(ii-1)～(ii-2)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0097][0098]
其中a、r和r
11
是如先前定义的。
[0099]
在某些实施方式中，式(i)的化合物由式(iii-1)～(iii-2)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0100][0101]
其中a和r是如先前定义的。
[0102]
在某些实施方式中，式(i)的化合物由式(iv-1)～(iv-2)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0103][0104]
其中a、r
11
和r
24
是如先前定义的。
[0105]
在某些实施方式中，式(i)的化合物由式(v-1)～(v-2)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0106][0107]
其中a、r
11
和r
24
是如先前定义的。
[0108]
在某些实施方式中，式(i)的化合物由式(vi-1)～(vi-4)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0109][0110]
其中a和r
24
是如先前定义的。
[0111]
在某些实施方式中，本发明涉及式(iv-1)～(iv-2)、(v-1)～(v-2)或(vi-1)～(vi-4)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中r
24
是任选取代的甲基、任选取代的异丙基、任选取代的叔丁基、任选取代的环丙基、任选取代的环己基或任选取代的苯基。
[0112]
在某些实施方式中，本发明涉及式(iv-1)～(iv-2)、(v-1)～(v-2)或(vi-1)～(vi-4)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中r
24
源自通过去除氢原子的以下之一并且被任选地取代：
[0113]
[0114]
在本发明的化合物的某些实施方式中，a选自以下基团，并且a被任选地取代：
[0115][0116]
在某些实施方式中，a是未取代的或用独立地选自-ch3、cf3、cf2h、-cfh2、环丙基、氰基、异丙基、-f、-cl、-oh、-och3和-ochf2的一个或多个取代基取代。优选地a是未取代的或用1个或2个此类取代基取代。
[0117]
在本发明的化合物的某些实施方式中，a选自以下基团，
[0118]
其中r
31
是-ch3、-cf3、-chf2、-ch2f、环丙基、氰基、异丙基、氢、-f、-cl、-oh、-och3或-ochf2。
[0119]
在本发明的化合物的某些实施方式中，a选自以下基团，
[0120]
其中r
31
是如先前定义的。
[0121]
在某些实施方式中，式(i)的化合物由式(vii-1)～(vii-12)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0122][0123]
其中r
24
和r
31
是如先前定义的。
[0124]
在某些实施方式中，式(i)的化合物由式(viii-1)～(viii-12)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0125][0126]
其中r
24
和r
31
是如先前定义的。
[0127]
在某些实施方式中，本发明涉及式(vii-1)～(vii-12)、(viii-1)～(viii-12)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中r
24
是任选取代的甲基、任选取代的异丙基、任选取代的叔丁基、任选取代的环丙基、任选取代的环己基或任选取代的苯基。
[0128]
在某些实施方式中，本发明涉及式(vii-1)～(vii-12)、(viii-1)～(viii-12)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中r
24
源自通过去除氢原子的以下之一并且被任选地取代：
[0129][0130]
在某些实施方式中，式(vi-1)的化合物由式(vi-1a)～(vi-1d)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0131][0132]
其中a和r
24
是如先前定义的。
[0133]
在某些实施方式中，式(vi-2)的化合物由式(vi-2a)～(vi-2d)之一表示，或其药学上可接受的盐：
[0134][0135]
其中a和r
24
是如先前定义的。
[0136]
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式(vi-1c)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中描绘了表1中每个化合物的a和r
24
。
[0137][0138]
表1
[0139]
[0140]
[0141][0142]
本发明的代表性化合物包括但不限于根据式(vi-2c)的化合物，及其药学上可接受的盐，其中描绘了表2中每个化合物的a和r
24
。
[0143][0144]
表2
[0145]
[0146][0147]
应当理解，本文对本发明的描述应当根据化学键合的规律和原理来解释。在一些情况下，可能需要去除氢原子以便在任何给定位置容纳取代基。
[0148]
还应当理解，本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子并且可以以外消旋、非对映异构和光学活性形式存在。仍应当理解，本发明的某些化合物可以以不同的互变
异构形式存在。预期所有的互变异构体都在本发明的范围内。
[0149]
在某些实施方式中，本发明提供了治疗或预防需要其的受试者的冠状病毒感染的方法，包括向受试者施用治疗上有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。在某些实施方式中，冠状病毒是sars-cov-1、sars-cov-2或mers-cov。优选地冠状病毒是sars-cov-2。
[0150]
本发明的实施方式提供了将化合物作为单一剂或与(1)有效治疗或预防冠状病毒感染的另一剂、(2)改善免疫响应和稳健性的另一剂或(3)减少炎症和/或疼痛的另一剂组合施用至健康的或病毒感染的患者。
[0151]
相信本文描述的化合物，或其盐、溶剂化物或水合物具有通过抑制病毒3c或3c-样蛋白酶来预防、阻止或减少冠状病毒影响的活性，从而干扰或阻止宿主细胞中翻译的病毒基因组的多蛋白加工，使病毒无法复制。
[0152]
在进一步的方面中，本发明提供了治疗呼吸紊乱包括但不限于急性气道疾病或慢性气道疾病的方法，其包括向需要其的哺乳动物施用本文包含的化合物，或其盐，特别是其药学上可接受的盐。
[0153]
本发明的化合物和任何其他药物活性剂可一起施用或单独施用，并且当单独施用时，施用可以以任何顺序同时或依次发生。将选择本发明的化合物和其他药物活性剂的量和施用的相对时间以便实现期望的组合治疗效果。本发明的化合物，及其盐、溶剂化物或其他药学上可接受的衍生物与其他治疗剂的组合施用可通过以：(1)包括两种化合物的单一药物组合物；或(2)各自包括化合物之一的单独的药物组合物伴随地组合施用。
[0154]
在组合疗法的另一实施方式中，与单独施用至少一种另外的治疗剂相比，施用本发明的化合物允许以更低的剂量或频率施用另外的治疗剂，其被需要以实现预防性治疗需要其的个体的冠状病毒感染的类似结果。
[0155]
应当理解，本发明涵盖的化合物是合适地稳定用作药物制剂的那些。
[0156]
定义
[0157]
以下列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于贯穿本说明书和权利要求书使用的术语，除非在特定情况下单独地或作为更大组的一部分另有限制。
[0158]
如本文使用的，术语“芳基”是指包括至少一个芳香环，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和茚基的单环或多环碳环系统。多环芳基是包括至少一个芳香环的多环系统。多环芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
[0159]
如本文使用的，术语“杂芳基”是指具有一个或多个选自s、o和n的环原子的单环或多环芳香自由基；并且其余环原子是碳，其中环内含有的任何n或s可被任选地氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。多环杂芳基可包括稠环、共价连接的环或其组合。
[0160]
根据本发明，芳基可以是取代的或未取代的。
[0161]
如本文使用的，术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃自由基。“c
1-c4烷基”、“c
1-c6烷基”、“c
1-c8烷基”、“c
2-c
12
烷基”、“c
2-c4烷基”或“c
3-c6烷基”是指分别含有一至四个、一至六个、一至八个、一至十二个、2至4和3至6个碳原子的烷基。c
1-c8烷基自由基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基和辛基自由基。
[0162]
如本文使用的，术语“烯基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃自由基。“c
2-c8烯基”、“c
2-c
12
烯基”、“c
2-c4烯基”、“c
3-c4烯基”或“c
3-c6烯基”是指分别含有二至八个、二至十二个、二至四个、三至四个或三至六个碳原子的烯基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-2-基、庚烯基、辛烯基等。
[0163]
如本文使用的，术语“炔基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃自由基。“c
2-c8炔基”、“c
2-c
12
炔基”、“c
2-c4炔基”、“c
3-c4炔基”或“c
3-c6炔基”是指分别含有二至八个、二至十二个、二至四个、三至四个或三至六个碳原子的炔基。代表性炔基包括但不限于例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
[0164]
如本文使用的，术语“环烷基”是指单环或多环饱和碳环或稠合、桥接或螺系统的二环或三环基团，并且碳原子可任选地被氧代取代或任选地用环外烯双键取代。优选的环烷基包括c
3-c
12
环烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c8环烷基和c
4-c7环烷基。c
3-c
12
环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环辛基、4-亚甲基-环己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.0]己基、螺[2.5]辛基、3-亚甲基二环[3.2.1]辛基、螺[4.4]壬酯基(nonanyl)等。
[0165]
如本文使用的，术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环或稠合、桥接或螺系统的二环或三环基团，并且碳原子可任选地被氧代取代或任选地用环外烯双键取代。优选的环烯基包括c
3-c
12
环烯基、c
3-c8环烯基或c
5-c7环烯基。c
3-c
12
环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[3.1.0]己-2-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[4.4]壬-2-烯基、二环[4.2.1]壬-3-烯-12-基等。
[0166]
如本文使用的，术语“芳基烷基”意指指其中亚烷基链连接至芳基，例如-ch2ch
2-苯基的官能团。术语“取代的芳基烷基”意指其中芳基被取代的芳基烷基官能团。类似地，术语“杂芳基烷基”意指其中亚烷基链连接至杂芳基的官能团。术语“取代的杂芳基烷基”意指其中杂芳基被取代的杂芳基烷基官能团。
[0167]
除非另有说明，如本文使用的，单独或与其他术语组合采用的术语“烷氧基”意指，经氧原子连接至分子的其余部分的具有指定碳原子数的烷基，诸如例如甲氧基、乙氧基、2-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及高级同系物和异构体。优选的烷氧基是(c
2-c3)烷氧基。
[0168]
应当理解，本文描述的任何烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环和环烯基部分也可以是脂肪族基团或脂环族基团。
[0169]“脂肪族”基团是包括碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其他原子的任何组合的非芳香族部分，并且任选地含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。脂肪族基团的实例是官能团，诸如烷基、烯基、炔基、o、oh、nh、nh2、c(o)、s(o)2、c(o)o、c(o)nh、oc(o)o、oc(o)nh、oc(o)nh2、s(o)2nh、s(o)2nh2、nhc(o)nh2、nhc(o)c(o)nh、nhs(o)2nh、nhs(o)2nh2、c(o)nhs(o)2、c(o)nhs(o)2nh或c(o)nhs(o)2nh2等，包括一个或多个官能团的基团，非芳香烃(任选地被取代)，以及其中非香芳烃(任选地被取代)的一个或多个碳被官能团取代的基团。脂肪族基团的碳原子可任选地被氧代取代。脂肪族基团可以是直链的、支链的、环状的或其组合，并且优选地含有约1个和约24个碳原子之间，更通常地约1个和约12个碳原子之间。除了如本文使用的脂肪族烃基之外，脂肪族基团明确地包括例如烷氧基烷基、聚烷氧基烷基，诸如聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)、聚胺和聚亚胺。脂肪族基团可被任选地
烷基、-c(nh)nh-c
2-c
8-烯基、-c(nh)nh-c
2-c
8-炔基、-c(nh)nh-c
3-c
12-环烷基、-c(nh)nh-芳基、-c(nh)nh-杂芳基、-c(nh)nh-杂环烷基、-s(o)-c
1-c
12-烷基、-s(o)-c
2-c
8-烯基、-s(o)-c
2-c
8-炔基、-s(o)-c
3-c
12-环烷基、-s(o)-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)-杂环烷基、-so2nh2、-so2nh-c
1-c
12-烷基、-so2nh-c
2-c
8-烯基、-so2nh-c
2-c
8-炔基、-so2nh-c
3-c
12-环烷基、-so2nh-芳基、-so2nh-杂芳基、-so2nh-杂环烷基、-nhso
2-c
1-c
12-烷基、-nhso
2-c
2-c
8-烯基、-nhso
2-c
2-c
8-炔基、-nhso
2-c
3-c
12-环烷基、-nhso
2-芳基、-nhso
2-杂芳基、-nhso
2-杂环烷基、-ch2nh2、-ch2so2ch3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-c
3-c
12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-sh、-s-c
1-c
12-烷基、-s-c
2-c
8-烯基、-s-c
2-c
8-炔基、-s-c
3-c
12-环烷基、-s-芳基、-s-杂芳基、-s-杂环烷基或甲硫基-甲基。在某些实施方式中，取代基独立地选自卤基，优选地cl和f；c
1-c
4-烷基，优选地甲基和乙基；卤基-c
1-c
4-烷基，诸如氟甲基、二氟甲基和三氟甲基；c
2-c
4-烯基；卤基-c
2-c
4-烯基；c
3-c
6-环烷基，诸如环丙基；c
1-c
4-烷氧基，诸如甲氧基和乙氧基；卤基-c
1-c
4-烷氧基，诸如氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基；-cn；-oh；nh2；c
1-c
4-烷基氨基；二(c
1-c
4-烷基)氨基和no2。应当理解，芳基、杂芳基、烷基等可进一步被取代。在一些情况下，取代部分中的每个取代基另外被一个或多个基团任选地取代，每个基团独立地选自c
1-c
4-烷基、-cf3、-och3、-ocf3、-f、-cl、-br、-i、-oh、-no2、-cn和-nh2。优选地，取代的烷基被一个或多个卤原子取代，更优选被一个或多个氟或氯原子取代。
[0173]
如本文使用的，单独或作为另外的取代基的一部分的术语“卤基(halo)”或“卤代/卤素(halogen)”是指氟、氯、溴或碘原子。
[0174]
如本文使用的，术语“任选取代的”意指参考基团可以是取代的或未被取代的。在一个实施方式中，参考基团任选地被零个取代基取代，即参考基团是未取代的。在另一实施方式中，参考基团任选地被一个或多个单独且独立地选自本文描述的基团的另外的基团取代。
[0175]
术语“氢”包括氢和氘。此外，原子的叙述包括该原子的其他同位素，只要所得化合物是药学上可接受的。
[0176]
如本文使用的，术语“羟基活化基团”是指本领域已知的活化羟基以便它将在合成过程诸如取代或消除反应期间离去的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括但不限于甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根等。
[0177]
如本文使用的，术语“活化的羟基”是指用如以上定义的，包括例如甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根、对硝基苯甲酸根、膦酸根基团的羟基活化基团活化的羟基。
[0178]
如本文使用的，术语“羟基保护基”是指本领域已知的在合成过程期间保护羟基免受不期望的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程之后，可以选择性地去除如本文描述的羟基保护基。本领域已知的羟基保护基一般性地描述于t.h.greene和p.g.m.wuts，protective groups in organic synthesis，第3版，john wiley&sons,new york(1999)。羟基保护基的实例包括苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、烯丙基、苄基、三苯基-甲基(三苯甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基、甲磺酰基、三甲基硅烷基、三异丙基硅烷基等。
[0179]
如本文使用的，术语“保护的羟基”是指用如以上定义的，包括例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、甲氧基甲基基团的羟基保护基保护的羟基。
[0180]
如本文使用的，术语“羟基前药基团”是指本领域已知的通过覆盖或掩蔽羟基以瞬时方式改变母体药物的物理化学和因此生物学特性的前体部分基团。在所述合成过程之后，如本文描述的羟基前药基团必须能够在体内恢复为羟基。本领域已知的羟基前药基团一般性地描述于kenneth b.sloan,prodrugs,topical and ocular drug delivery,(drugs and the pharmaceutical sciences；volume 53),marcel dekker,inc.,new york(1992)。
[0181]
如本文使用的，术语“氨基保护基”是指本领域已知的在合成过程期间保护氨基免受不期望的反应的不稳定化学部分。在所述合成过程之后，可以选择性地去除本文描述的氨基保护基。本领域已知的氨基保护基一般性地描述于t.h.greene和p.g.m.wuts,protective groups in organic synthesis，第3版，john wiley&sons,new york(1999)。氨基保护基的实例包括但不限于甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、12-芴基-甲氧基羰基、苄氧基羰基等。
[0182]
如本文使用的，术语“保护的氨基”是指用如以上定义的氨基保护基保护的氨基。
[0183]
术语“离去基团”意指在取代反应诸如亲核取代反应中可以被另外的官能团或原子替代的官能团或原子。通过实例的方式，代表性离去基团包括氯、溴和碘基团；磺酸酯基团，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯等；和酰氧基，诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等。
[0184]
如本文使用的，术语“质子惰性溶剂”是指质子活性相对惰性，即不充当质子供体的溶剂。实例包括但不限于烃诸如例如己烷和甲苯，卤代烃诸如例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，杂环化合物诸如例如四氢呋喃和n-甲基吡咯烷酮，以及醚诸如乙醚、二甲氧基甲基醚。此类化合物为本领域技术人员所熟知，并且对本领域技术人员显而易见的是，对于特定化合物和反应条件，单个的溶剂或其混合物可以是优选的，其取决于这样的因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。质子惰性溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专著例如：techniques of chemistry series,john wiley&sons,ny,1986中由john a.riddick等编辑的organic solvents physical properties and methods of purification，第4版，第ii卷中找到。
[0185]
如本文使用的，术语“质子溶剂”是指倾向于提供质子，诸如醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等的溶剂。此类溶剂是本领域技术人员所熟知的，并且对于本领域技术人员显而易见的是，对于特定的化合物和反应条件，单个的溶剂或其混合物可以是优选的，其取决于这样的因素，例如试剂的溶解度、试剂的反应性和优选的温度范围。给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书或专业专著例如：techniques of chemistry series,john wiley&sons,ny,1986中由john a.riddick等编辑的organic solvents physical properties and methods of purification，第4版，第ii卷中找到。
[0186]
本发明设想的取代基和变量的组合仅是那些导致形成稳定化合物的组合。如本文使用的，术语“稳定的”是指具有足以允许制造的稳定性并且在足够长的时间内保持化合物的完整性以用于本文详述的目的的化合物(例如，治疗性或预防性施用至受试者)。
[0187]
合成的化合物可以从反应混合物中分离出来，并且通过诸如柱色谱、高压液相色
谱或重结晶的方法进一步纯化。如本领域技术人员可理解的，合成本文结构式的化合物的进一步方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。此外，各种合成的步骤可以以交替的顺序或次序进行以得到所需的化合物。用于合成本文描述的化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，并且包括例如描述于r.larock,comprehensive organic transformations，第2版，wiley-vch(1999)；t.w.greene和p.g.m.wuts,protective groups inorganic synthesis，第3版，john wiley and sons(1999)；l.fieser和m.fieser，fieser andfieser's reagents for organic synthesis，john wiley and sons(1994)；以及l.paquette编辑，encyclopedia of reagents for organic synthesis，john wiley and sons(1995)及其后续版本中的那些。
[0188]
如本文使用的，术语“受试者”是指动物。优选地，动物是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人。受试者还指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等。
[0189]
本发明的化合物可以通过附加适当的功能来修饰以增强选择性的生物学特性。此类修饰在本领域中是已知的，并且可包括增加对给定生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注入施用、改变代谢和改变排泄速率的那些。
[0190]
本文描述的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其可以根据绝对立体化学定义为氨基酸的(r)-或(s)-，或(d)-或(l)-。本发明意指包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以通过以上描述的过程或通过拆分外消旋混合物从它们各自的光学活性前体制备。拆分可以在拆分剂存在的情况下，通过色谱或通过重复结晶或通过本领域技术人员已知的这些技术的一些组合来进行。有关拆分的进一步详细信息可在jacques等，enantiomers,racemates,and resolutions(john wiley&sons,1981)中找到。当本文描述的化合物含有烯双键、其他不饱和度或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，旨在化合物包括e和z几何异构体或顺式和反式异构体。相似地，也旨在包括所有互变异构形式。互变异构体可以是环状或非环状的。本文出现的任何碳-碳双键的构型仅为了方便而选择，并且不旨在指定特定的构型，除非本文如此说明；因此，本文任意描绘为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可以是顺式、反式或两者以任何比例的混合物。
[0191]
本发明的某些化合物也可以以不同的稳定构象形式存在，这些构象形式可以是可分离的。由于不对称单键旋转受限(例如由于空间位阻或环张力)的扭转不对称，可允许分离不同的构象异构体。本发明包括这些化合物的每种构象异构体及其混合物。
[0192]
如本文使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，s.m.berge等在j.pharmaceutical sciences，66:2-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应单独制备。药学上可接受的盐的实例包括但不限于，无毒酸加成盐是氨基与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸诸如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢
盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷-丙酸盐、双葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐(dodecylsulfale)、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂烷硫酸盐(lauryl sulfate)、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步药学上可接受的盐当适当时包括使用抗衡离子诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
[0193]
如本文使用的，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，并且包括在人体内容易分解以留下母体化合物或其盐的那些。合适的酯基包括例如源自药学上可接受的脂肪族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷双酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
[0194]
药物组合物
[0195]
本发明的药物组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的治疗上有效量的本发明的化合物。
[0196]
如本文使用的，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”意指无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任何类型的制剂助剂。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂诸如可可油和栓剂蜡；油诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇诸如丙二醇；酯诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；和磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒相容的润滑剂诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方师的判断，存在于组合物中。
[0197]
本发明的药物组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔向颊、阴道或经植入的储物器施用，优选地通过口服施用或通过注入施用。本发明的药物组合物可含有任何常规的无毒药学上可接受的载体、佐剂或媒介。在一些情况下，可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的ph以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。如本文使用的，术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、囊内、病灶内和颅内注入或输注技术。
[0198]
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，诸如例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
[0199]
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂，可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳化剂，例如1，3-丁二醇的溶液。其中可以采用的可接受的媒介和溶剂是水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸诸如油酸用于制备可注射剂型。
[0200]
可注射剂型可以是灭菌的，例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以在使用之前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
[0201]
为了延长药物的作用，通常需要减缓皮下或肌内注入对药物的吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，其反过来可取决于晶体大小和结晶形式。可选地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油媒介中来实现。可注射的储存形式通过在生物可降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例和采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存可注射制剂也可通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中制备。
[0202]
用于直肠或阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体诸如在环境温度下为固体但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物的可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备。
[0203]
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或：a)填充剂或填料诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂诸如例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂诸如甘油，d)崩解剂诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂诸如石蜡，f)吸收促进剂诸如季铵化合物，g)润湿剂诸如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
[0204]
也可采用类似类型的固体组合物作为使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
[0205]
片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣来制备。它们可任选地含有乳浊剂并且还可以是它们仅或优选地在肠道的某个部分，任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
[0206]
本发明化合物的局部或经皮施用的剂型包括软膏剂、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也被认为在本发明的范围内。
[0207]
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳剂和凝胶剂还可含有赋形剂诸如动物
和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
[0208]
除本发明的化合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常用的推进剂诸如氯氟烃。
[0209]
经皮贴剂具有提供将化合物控制递送至身体的额外优势。此类剂型可通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供控制膜的速率或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
[0210]
对于肺部递送，本发明的治疗性组合物被配制并且以固体或液体颗粒形式通过直接施用例如吸入至呼吸系统施用至患者。为实践本发明制备的活性化合物的固体或液体颗粒形式包括可呼吸尺寸的颗粒：即，颗粒的尺寸足够小以在吸入时穿过口腔和喉并且进入肺的支气管和肺泡。雾化治疗剂，特别是雾化抗生素的递送是本领域已知的(参见例如van devanter等的美国专利号5,767,068、smith等的美国专利号5,508,269和montgomery的wo 98/43650，所有这些都通过引用并入本文)。
[0211]
组合和交替疗法
[0212]
本发明的化合物可与一种或多种用于预防或治疗病毒疾病或相关病理生理学的抗病毒治疗剂或抗炎剂组合使用。因此，本发明的化合物及它们的盐、溶剂化物或其他药学上可接受的衍生物可以单独或与其他抗病毒或抗炎治疗剂组合采用。本文的化合物及其药学上可接受的盐可与以下组合使用：一种或多种可用于预防或治疗例如呼吸系统疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病的其他剂；抗组胺剂，皮质类固醇(例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、二丙酸氯地米松、布地奈德、环索奈德、糠酸莫米松、去炎松、氟尼缩松)，nsaid，白三烯调节剂(例如孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特)，类胰蛋白酶抑制剂，ikk2抑制剂，p38抑制剂，syk抑制剂，蛋白酶抑制剂诸如弹性蛋白酶抑制剂，整联蛋白拮抗剂(例如，β-2整联蛋白拮抗剂)，腺苷a2a激动剂，介质释放抑制剂诸如色甘酸钠，5-脂氧合酶抑制剂(zyflo)，dp1拮抗剂，dp2拮抗剂，pi3kδ抑制剂，itk抑制剂，lp(溶血磷脂)抑制剂或flap(5-脂氧合酶活化蛋白)抑制剂(例如，3-(3-(叔丁硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-乙基吡啶-2-基)甲氧基)-1h-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸钠)，支气管扩张剂(例如，毒蕈碱拮抗剂、β-2激动剂)，甲氨蝶呤和类似的剂；单克隆抗体疗法，诸如抗ige、抗tnf、抗il-5、抗il-6、抗il-12、抗il-1和类似的剂；细胞因子受体疗法，例如依那西普和类似的剂；抗原非特异性免疫疗法(例如干扰素或其他细胞因子/趋化因子，趋化因子受体调节剂诸如ccr3、ccr4或cxcr2拮抗剂，其他细胞因子/趋化因子激动剂或拮抗剂，tlr激动剂和类似的剂)，合适的抗传染剂包括抗生素剂、抗真菌剂、驱虫剂、抗疟疾剂、抗原生动物剂、抗结核病剂和抗病毒剂，包括https://www.drugs.com/drug-class/anti-infectives.html中列出的那些。一般来说，组合疗法通常优于交替疗法，因为它会同时对病毒诱导多种压力。
[0213]
尽管本发明已经描述了各种优选的实施方式，但其不旨在限于此，而是本领域技术人员将认识到在本发明的精神和所附权利要求的范围内可以对其进行改变和修改。
[0214]
抗病毒活性
[0215]
本发明化合物的抑制量或剂量范围可从约0.01mg/kg至约500mg/kg，可选地从约1至约50mg/kg。抑制量或剂量也将取决于施用途径以及与其他剂共同使用的可能性而变化。
[0216]
根据本发明的治疗方法，通过以这样的量和这样的时间向患者诸如人或其他动物施用治疗上有效量的本发明的化合物来治疗或预防患者的病毒感染是为实现期望结果所必需的。
[0217]
本发明化合物的“治疗上有效量”意指以适用于任何医学治疗的合理益处/风险比赋予治疗的受试者的治疗效果的化合物的量。治疗效果可以是客观的(即，通过某些测试或标志物可测量的)或主观的(即，受试者给出效果的指征或感觉到效果)。以上描述的化合物的有效量可在约0.1mg/kg至约500mg/kg，优选地约1至约50mg/kg的范围内。有效剂量也将取决于施用途径以及与其他剂共同使用的可能性而变化。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的病症和病症的严重度；采用的具体化合物的活性；采用的具体化合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；采用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；以及医学领域熟知的类似因素。
[0218]
以单剂量或分剂量施用至人或其他动物的本发明化合物的总每日剂量可以是例如0.01至50mg/kg体重或更通常地为0.1至25mg/kg体重的量。单剂量组合物可含有这样的量或其约数以构成每日剂量。一般而言，根据本发明的治疗方案包括每天以单剂量或多剂量向需要此类治疗的患者施用约10mg至约1000mg的本发明的化合物。
[0219]
本文描述的本发明的化合物可以例如通过注入、静脉内、动脉内、皮下(subdermally)、腹膜内、肌内或皮下(subcutaneously)；或口服、向颊、经鼻、跨粘膜、局部、在眼用制剂中或通过吸入，以约0.1至约500mg/kg体重的剂量范围，可选地1mg至1000mg/剂的剂量，每4至120小时，或根据特定药物的要求施用。本文的方法考虑施用有效量的化合物或化合物组合物以实现期望的或所述的效果。典型地，本发明的药物组合物将每天施用约1次至约6次，或可选地，作为连续输注施用。此类施用可用作慢性或急性疗法。可与药学上的赋形剂或载体组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于待治疗的宿主和特定施用方式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可选地，此类制剂可含有约20％至约80％的活性化合物。
[0220]
可能需要低于或高于以上叙述的那些的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，施用时间，排泄率，药物组合，疾病、病症或症状的严重度和病程，患者对疾病、病症或症状的倾向以及主治医师的判断。
[0221]
在患者的病况改善后，如果需要，可施用维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，作为症状的功能，施用的剂量或频率或二者可降低至当症状已减轻至期望水平时保持改善的病况的水平。然而，在疾病症状复发时，患者可要求在长期基础上的间歇性治疗。
[0222]
当本发明的组合物包括本文描述的结构式的化合物与一种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的剂应以在单一治疗方案中通常施用的剂量的约1至100％之间，并且更优选地约5至95％之间的剂量水平存在。作为多剂量方案的一部分，另外的剂可以与本发明的化合物分开施用。可选地，那些剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物混合在单一组合物中。
[0223]“另外的治疗剂或预防剂”包括但不限于免疫疗法(例如干扰素)、治疗性疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂诸如皮质类固醇或nsaid、支气管扩张剂诸如β-2肾上腺素能激动剂和黄嘌呤(例如茶碱)、粘液溶解剂、抗毒蕈碱剂、抗白三烯、细胞粘附抑制剂(例如icam拮抗剂)、抗氧化剂(例如n-乙酰半胱氨酸)、细胞因子激动剂、细胞因子拮抗剂、肺表面活性剂和/或抗菌剂和抗病毒剂(例如利巴韦林和金刚烷胺)。根据本发明的组合物也可与基因替代疗法组合使用。
[0224]
缩写
[0225]
可用于方案的描述和以下实施例的缩写是：ac代表乙酰基；acoh代表乙酸；boc2o代表二碳酸二叔丁酯；boc代表叔丁氧羰基；bz代表苯甲酰基；bn代表苄基；t-buok代表叔丁醇钾；盐水代表氯化钠水溶液；cdi代表羰基二咪唑；dcm或ch2cl2代表二氯甲烷；ch3代表甲基；ch3cn代表乙腈；cs2co3代表碳酸铯；cucl代表氯化铜(i)；cui代表碘化铜(i)；dba代表二亚苄基丙酮；dbu代表1,8-二氮杂二环[5.4.0]-十一-7-烯；dead代表偶氮二甲酸二乙酯；diad代表偶氮二甲酸二异丙酯；dipea或(i-pr)2etn代表n,n,-二异丙基乙胺；dmp或dess-martin高碘烷代表1,1,2-三(乙酰氧基)-1,2-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1h)-酮；dmap代表4-二甲基氨基吡啶；dme代表1,2-二甲氧基乙烷；dmf代表n,n-二甲基甲酰胺；dmso代表二甲基亚砜；etoac代表乙酸乙酯；etoh代表乙醇；et2o代表乙醚；hatu代表o-(7-氮杂苯并三唑-2-基)-n,n,n',n',-四甲基脲六氟-磷酸酯；hcl代表氯化氢；k2co3代表碳酸钾；n-buli代表正丁基锂；ddq代表2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌；lda代表二异丙基氨基锂；litmp代表2,2,6,6-四甲基-哌啶酸锂(2,2,6,6-tetramethyl-piperidinate)；meoh代表甲醇；mg代表镁；mom代表甲氧基甲基；ms代表甲磺酰基或-so
2-ch3；nahmds代表双(三甲基硅烷基)酰胺钠；nacl代表氯化钠；nah代表氢化钠；nahco3代表碳酸氢钠(sodium bicarbonate)或碳酸氢钠(sodium hydrogen carbonate)；na2co3代表碳酸钠；naoh代表氢氧化钠；na2so4代表硫酸钠；nahso3代表亚硫酸氢钠(sodium bisulfite)或亚硫酸氢钠(sodium hydrogen sulfite)；na2s2o3代表硫代硫酸钠；nh2nh2代表肼；nh4cl代表氯化铵；ni代表镍；oh代表羟基；oso4代表四氧化锇；otf代表三氟甲磺酸酯；ppa代表聚磷酸；ptsa代表对甲苯磺酸；ppts代表对甲苯磺酸吡啶；tbaf代表四丁基氟化铵；tea或et3n代表三乙胺；tes代表三乙基硅烷基；tescl代表三乙基氯硅烷；tesotf代表三乙基硅烷基三氟甲磺酸盐；tfa代表三氟乙酸；thf代表四氢呋喃；tmeda代表n,n,n',n'-四甲基乙二胺；tpp或pph3代表三苯基膦；tos或ts代表甲苯磺酰基或
–
so
2-c6h4ch3；ts2o代表甲苯磺酸酐(tolylsulfonic anhydride)或甲苯磺酸酐(tosyl-anhydnde)；tsoh代表对甲苯磺酸；pd代表钯；ph代表苯基；pd2(dba)3代表三(二苄叉丙酮)二钯(0)；pd(pph3)4代表四(三苯基膦)-钯(0)；pdcl2(pph3)2代表反式-二氯双-(三苯基膦)钯(ii)；pt代表铂；rh代表铑；rt代表室温；ru代表钌；tbs代表叔丁基二甲基硅烷基；tms代表三甲基硅烷基；或tmscl代表三甲基氯硅烷。
[0226]
合成方法
[0227]
结合以下说明制备本发明化合物的方法的合成方案，将更好地理解本发明的化合物和过程。这些方案是说明性目的的，并且不意味着限制本发明的范围。在不脱离合成方法的一般范围的情况下，等同、相似或合适的溶剂、试剂或反应条件可以取代本文描述的那些特定溶剂、试剂或反应条件。
[0228]
方案1：
[0229][0230]
方案1中阐释的化合物诸如4(q和n2是如先前定义的；r定义为h、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；j定义为氨基保护基)可根据本文阐释的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法制备。中间体1(r1定义为h、任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环)可以在碳-碳键形成反应中与腈2(x定义为卤素、oms、oac、otf、ots或otf)反应，其通常由包括但不限于：lda、lihmds或litmp的碱(表示为[碱])介导。中间体3可以被还原(表示为[还原])，以产生内酰胺4，其通常由包括但不限于：libh4或nabh4的还原剂介导。
[0231]
方案2：
[0232][0233]
方案2中阐释的化合物诸如3(q和n2是如先前定义的)可根据本文阐释的合成方法或通过本领域技术人员已知的类似方法制备。酯1(r定义为任选取代的芳基或烷基；j定义为氮基保护基)可与氨反应以产生中间体酰胺，其然后可经历脱水反应以产生腈2，所述脱水反应表示为[脱水]，其由包括但不限于：pd(co2cf3)2或tfaa的试剂介导。这可以经历脱保护反应以产生伯胺3，所述脱保护反应表示为[脱保护]，其由包括但不限于：tfa、hcl、钯或铂的试剂介导。
[0234]
方案3：
[0235][0236]
方案3中阐释的化合物诸如3(n1是0、1、2或3；当n1是1、2或3时，r是r
24
。q、n2、r、r
24
和a是如先前定义的)可以根据本文阐释的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法制备。酸1可以在偶联步骤(表示为[偶联])中与胺2反应，以产生酰胺3，所述偶联步骤通常由包括但不限于：hatu、edc或草酰氯的试剂介导。
[0237]
方案4：
[0238][0239]
方案4中阐释的化合物诸如4(n1是0、1、2或3；当n1是1、2或3时，r是r
24
。a、r和r
24
是如先前定义的)可根据本文阐释的合成方法，或通过本领域技术人员已知的类似方法制备。酸1可以在偶联步骤中与胺2(r1定义为h、或任选取代的芳基或烷基)反应(表示为[偶联])，以产生酰胺3，所述偶联步骤通常由包括但不限于：hatu、edc、草酰氯、氢氧化钠、碳酸钾或三乙胺的试剂(或试剂的混合物)介导。这可以在水解反应中反应(表示为[水解])以产生4，所述水解反应通常由包括但不限于：naoh、tfa或me3snoh的试剂介导。
[0240]
本文引用的所有参考文献，无论是印刷版、电子版、计算机可读存储介质还是其他形式，均明确地通过引用以其整体并入，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、课文、论文、互联网网站、数据库、专利和专利出版物。
[0241]
对公开的实施方式的各种改变和修改对本领域技术人员来说将是显而易见的，并且在不脱离本发明的精神和所附权利要求的范围的情况下，可以进行包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法相关的那些的此类改变和修改。
[0242]
尽管已经结合各种优选的实施方式对本发明进行了描述，但其不旨在限制于此，而是本领域技术人员将认识到在本发明的精神和所附权利要求的范围内可以对其进行改变和修改。
实施例
[0243]
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和过程，实施例旨在仅作为说明而非限制本发明的范围。起始材料可获得自商业供应商或通过本领域技术人员熟知的方法产生。
[0244]
通用条件：
[0245]
使用电喷雾电离在lc-ms系统上运行质谱。这些是具有agilent 6120四极检测器的agilent 1290infinity ii系统。使用zorbax eclipse xdb-c18柱(4.6x 30mm，1.8微米)获得光谱。使用0.1％甲酸的水(a)和0.1％甲酸的乙腈(b)的流动相在298k下获得光谱。使用以下溶剂梯度获得光谱：0-1.5min时5％(b)、1.5-4.5min时5-95％(b)和4.5-6min时95％(b)。溶剂流速是1.2ml/min。在210nm和254nm波长处检测化合物。[m+h]
+
是指单同位素分子量。
[0246]
在bruker 400mhz光谱仪上运行nmr光谱。在298k下测量光谱，并且使用溶剂峰作为参考。1h nmr的化学位移以百万分率(ppm)报告。
[0247]
使用gilson gx-281自动液体处理系统经反相高效液相色谱(rphplc)纯化化合物。除非另有明确说明，在phenomenex kinetex evo c18柱(250x 21.2mm，5微米)上纯化化合物。除非另有明确说明，在298k下使用水(a)和乙腈(b)的流动相使用0％和100％(b)之间的梯度洗脱纯化化合物。溶剂流速是20ml/min，并且在254nm波长处检测化合物。
[0248]
可选地，使用teledyne isco combiflash纯化系统经正相液相色谱(nplc)纯化化
合物。在redisep硅胶筒上纯化化合物。在298k下纯化并且在254nm波长处检测化合物。
[0249]
ex1：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0250][0251]
步骤1：向350ml密封管中，放入(2s)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]丙酸甲酯(25.00g，87.312mmol，1.00当量)在nh3(g)的meoh(250ml，7mol/l)中的溶液。在70℃，将所得溶液搅拌16h。在真空下浓缩反应物。通过硅胶柱(dcm/meoh＝1:0-10:1)纯化残余物。这产生15g(63.32％)的n-[(1s)-1-氨基甲酰基-2-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。
[0252]
步骤2：向用氮气惰性气氛吹扫和维护的3-l 4-颈圆底烧瓶中，放入在acn(900ml)中的n-[(1s)-1-氨基甲酰基-2-[(3s)-2-氧代吡咯烷-3-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150.00g，552.859mmol，1.00当量)、二氯乙腈(607.81g，5528.590mmol，10.00当量)和水(900ml)。随后在室温，添加pd(co2cf3)2(11.03g，33.172mmol，0.06当量)。在室温，将所得溶液搅拌16h。用dcm(3
×
600ml)提取所得混合物。用盐水(1
×
1l)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，在减压下浓缩滤液。将残余物施加到具有乙酸乙酯/石油醚(2:1)的硅胶柱上。浓缩合并的产物级分，然后在dcm下将残余物研磨并且将所得固体分离且在真空下干燥。这产生(51g，36.42％)的((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。esi ms m/z＝254.1[m+h]
+
.1hnmr(cdcl3)δ6.30(s,1h),5.90(s,1h),4.77
–
4.59(m,1h),3.48
–
3.31(m,2h),2.49(dddd,j＝23.7,11.8,7.3,2.7hz,2h),2.38
–
2.23(m,1h),2.02
–
1.79(m,2h),1.48(s,9h)。
[0253]
步骤3：在22℃，将三氟乙酸(790μl)添加至((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.079mmol)和dcm(0.790ml)的溶液。15min后，将所得溶液直接在真空中浓缩。将残余物再溶解在甲醇(2ml)中并且在真空中浓缩，然后再溶解在乙酸乙酯(2ml)中并且再次浓缩。粗(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙腈2,2,2-三氟乙酸酯无进一步纯化而被使用。1hnmr(dmso-d6)δ8.94(bs,2h),4.80(dd,j＝8.7,6.6hz,1h),3.24
–
3.16(m,2h),2.50(m,1h),2.30(dddd,j＝12.1,8.8,5.6,3.4hz,1h),2.15(ddd,j＝14.5,8.1,6.6hz,1h),1.97
–
1.91(m,1h),1.74(ddt,j＝12.5,10.5,9.0hz,1h)。
[0254]
步骤4：在22℃，将4-甲氧基-1h-吲哚-2-碳酰氯(200mg，0.954mmol)的thf(3.6ml)的悬浮液添加至(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸(218mg，1.5mmol)、碳酸钾(130mg，0.94mmol)、naoh(83mg，2.1mmol)、水(1.7ml)和thf(0.5ml)的搅拌的混合物。将所得混合物搅拌1h，然后用1nhcl滴定至ph～1并且用dcm提取两次。将合并的有机级分干燥且浓缩，以提供黄色浆，其无进一步纯化而被使用。
[0255]
步骤5：将(s)-2-(4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺基)-4,4-二甲基戊酸(39.4mg，0.124mmol)、(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)丙腈2,2,2-三氟乙酸酯(27.5mg，0.103mmol)、dmf(350μl)和et3n(100μl，0.721mmol)搅拌添加至小反应瓶。获得均匀溶液
后，然后添加hatu(43.1mg，0.113mmol)。在22℃搅拌3h后，直接经rphplc纯化所得溶液以提供n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺(5mg)，为白色固体。1h nmr(500mhz，丙酮-d6)δ10.75(d,j＝12.0hz,1h),8.48(t,j＝7.8hz,1h),7.80(dd,j＝13.9,8.3hz,1h),7.31
–
7.23(m,1h),7.20
–
7.09(m,2h),6.82(bd,j＝18.5hz,1h),6.54(dt,j＝7.2,1.3hz,1h),5.13
–
5.02(m,1h),4.71(m,1h),3.33
–
3.16(m,2h),2.54
–
2.38(m,1h),2.36
–
2.17(m,2h),1.98
–
1.90(m,2h),1.86
–
1.74(m,2h),1.00(d,j＝1.8hz,9h).esi ms m/z＝454.1[m+h]
+
。
[0256]
ex2：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0257][0258]
ex2的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0259]
1.步骤4中使用1h-吲哚-2-碳酰氯代替4-甲氧基-1h-吲哚-2-碳酰氯。
[0260]
2.步骤4中使用l-亮氨酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0261]
获得了ex2的表征数据：esi ms m/z＝410.1[m+h]
+
.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.59(bd,j＝5.5,1h),8.95(dd,j＝8.1,5.5hz,1h),8.54(d,j＝7.8hz,1h),7.68(dd,j＝45.6,7.0hz,2h),7.43(d,j＝8.2hz,1h),7.28(app t,j＝2.6hz,1h),7.19(ddt,j＝8.4,6.9,1.4hz,1h),7.12
–
6.97(m,1h),4.99(dd,j＝9.0,8.1hz,1h),4.60
–
4.44(m,1h),3.14(m,2h),2.33(m,1h),2.21
–
2.09(m,2h),1.85
–
1.77(m,1h),1.77
–
1.65(m,3h),1.55(m,1h),1.00
–
0.92(m,3h),0.90(t,j＝6.2hz,3h)。
[0262]
ex3：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0263][0264]
ex3的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0265]
1.步骤4中使用l-苯丙氨酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0266]
获得了ex3的表征数据：esi ms m/z＝474.1[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.51(d,j＝2.3hz,1h),8.98(d,j＝8.0hz,1h),8.64(d,j＝8.2hz,1h),7.71(s,1h),7.38
–
7.22(m,4h),7.20
–
7.12(m,1h),7.08(t,j＝8.0hz,1h),6.97(d,j＝8.2hz,1h),6.50(d,j＝7.7hz,1h),4.99(dt,j＝9.4,7.2hz,1h),4.63(td,j＝9.0,8.2,4.7hz,1h),3.89(s,3h),3.17
–
2.98(m,4h),2.40
–
2.28(m,1h),2.14(m,2h),1.85
–
1.64(m,2h)。
[0267]
ex4：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-3-环己基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0268][0269]
ex4的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0270]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-3-环己基丙酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0271]
获得了ex4的表征数据：esi ms m/z＝480.1[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.59(d,j＝2.4hz,1h),8.91(d,j＝8.1hz,1h),8.47(d,j＝7.8hz,1h),7.72(s,1h),7.38(dt,j＝2.8,1.4hz,1h),7.11(t,j＝8.0hz,1h),7.01(d,j＝8.2hz,1h),6.52(d,j＝7.7hz,1h),4.97(q,j＝8.1hz,1h),4.57
–
4.43(m,1h),3.90(s,3h),3.15(m,2h),2.37
–
2.23(m,2h),2.12(m,2h),1.85
–
1.53(m,8h),1.38(m,2h),1.27
–
1.03(m,4h),0.92(m,3h)。
[0272]
ex5：n-((s)-2-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0273][0274]
ex5的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0275]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-2-苯乙酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0276]
获得了ex5的表征数据：esi ms m/z＝460.1[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.63(d,j＝5.8hz,1h),9.14(dd,j＝8.0,5.3hz,1h),8.88(t,j＝6.9hz,1h),7.68(d,j＝27.2hz,1h),7.54
–
7.47(m,2h),7.44(m,j＝5.3,2.7,1.1hz,1h),7.42
–
7.31(m,3h),7.10(td,j＝8.0,1.5hz,1h),7.00(d,j＝8.1hz,1h),6.50(d,j＝7.5hz,1h),5.64(dd,j＝7.5,3.1hz,1h),5.07
–
4.90(m,1h),3.87(s,3h),3.11(m,2h),3.03
–
2.90(m,1h),2.36(m,1h),2.21
–
1.56(m,7h)。
[0277]
ex6：n-((s)-2-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0278][0279]
ex6的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0280]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-2-环己基乙酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0281]
获得了ex6的表征数据：esi ms m/z＝466.1[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.58(d,j＝2.3hz,1h),8.97(d,j＝7.8hz,1h),8.31(d,j＝8.2hz,1h),7.71(d,j＝7.9hz,1h),7.41(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),7.14
–
7.05(m,1h),7.05
–
6.94(m,1h),6.51(d,j＝7.7hz,
1h),4.96(q,j＝7.9hz,1h),4.29(t,j＝8.1hz,1h),3.22
–
3.05(m,2h),2.36
–
2.25(m,1h),2.21
–
2.03(m,2h),1.88
–
1.50(m,8h),1.28
–
0.95(m,5h)。
[0282]
ex7：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0283][0284]
ex7的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0285]
1.步骤4中使用l-缬氨酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0286]
获得了ex7的表征数据：esi ms m/z＝426.1[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.60(dd,j＝6.3,2.3hz,1h),8.98(dd,j＝7.9,3.9hz,1h),8.35(dd,j＝19.1,8.2hz,1h),7.72(m,1h),7.47
–
7.40(m,1h),7.11(m,1h),7.01(m,1h),6.52(dd,j＝7.6,1.9hz,1h),4.99(m,1h),4.25(m,1h),3.89(s,3h),3.22
–
3.06(m,3h),2.43
–
2.27(m,2h),2.21
–
2.08(m,3h),1.81(m,1h),1.72(m,1h),1.02
–
0.87(m,6h)。
[0287]
ex8：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-1-氧代-4-苯基丁烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0288][0289]
ex8的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0290]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-4-苯基丁酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0291]
获得了ex8的表征数据：esi ms m/z＝488.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.62(t,j＝2.7hz,1h),8.90(d,j＝8.1hz,1h),8.60(d,j＝7.5hz,1h),7.70(s,1h),7.42(d,j＝2.5hz,1h),7.29(m,2h),7.25
–
7.15(m,4h),7.11(t,j＝7.9hz,1h),7.02(d,j＝8.2hz,1h),6.52(d,j＝7.7hz,1h),4.99(m,1h),4.38(m,1h),3.90(s,3h),3.20
–
3.06(m,3h),2.79
–
2.68(m,1h),2.68
–
2.54(m,1h),2.40
–
2.20(m,2h),2.20
–
2.09(m,2h),2.05(q,j＝7.9hz,2h),1.86
–
1.64(m,2h)。
[0292]
ex9：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0293][0294]
ex9的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0295]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-3-环丙基丙酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0296]
获得了ex9的表征数据：esi ms m/z＝438.1[m+h]+.1h nmr(500mhz,丙酮-d6)δ10.76(d,j＝21.0hz,1h),8.52(d,j＝7.6hz,1h),7.82(dd,j＝14.1,7.8hz,1h),7.29(ddd,j＝3.8,2.3,0.8hz,1h),7.19
–
7.06(m,2h),6.92
–
6.75(m,1h),6.54(dt,j＝7.0,1.4hz,1h),5.08(m,1h),4.67(m,1h),3.93(d,j＝1.7hz,3h),3.34
–
3.18(m,2h),2.56
–
2.36(m,1h),2.36
–
2.19(m,2h),2.00
–
1.89(m,1h),1.89
–
1.71(m,2h),0.97
–
0.81(m,1h),0.53
–
0.39(m,2h),0.26
–
0.18(m,1h),0.18
–
0.07(m,1h)。
[0297]
ex10：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-3-环戊基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0298][0299]
ex10的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0300]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-3-环戊基丙酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0301]
获得了ex10的表征数据：esi ms m/z＝466.1[m+h]+.1h nmr(500mhz,丙酮-d6)δ10.76(d,j＝12.1hz,1h),8.52(d,j＝7.6hz,1h),7.82(dd,j＝13.8,8.0hz,1h),7.30(td,j＝2.2,0.8hz,1h),7.21
–
7.12(m,2h),6.86(d,j＝20.9hz,1h),6.55(dt,j＝7.1,1.2hz,1h),5.09(ddd,j＝9.9,7.6,6.4hz,1h),4.64(tt,j＝8.3,6.7hz,1h),3.94(s,3h),3.35
–
3.22(m,2h),2.60
–
2.41(m,1h),2.41
–
2.17(m,2h),2.08
–
1.77(m,6h),1.58(m,4h),1.22(m,2h)。
[0302]
ex11：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-1-氧代-5-苯基戊烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0303][0304]
ex11的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0305]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-5-苯基戊酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0306]
获得了ex11的表征数据：esi ms m/z＝502.1[m+h]+.1h nmr(500mhz,丙酮-d6)δ10.74(s,1h),8.51(t,j＝7.4hz,1h),7.83(t,j＝9.1hz,1h),7.30
–
7.18(m,3h),7.18
–
7.09(m,2h),6.85(m,1h),6.53(m,1h),5.07(dddd,j＝9.7,8.1,6.3,2.1hz,1h),4.66(m,1h),3.92(m,2h),3.34
–
3.19(m,2h),2.68(m,2h),2.55
–
2.37(m,1h),2.37
–
2.20(m,2h),2.01
–
1.71(m,5h)。
[0307]
ex12：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-4-(甲硫基)-1-氧代丁烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0308][0309]
ex12的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0310]
1.步骤4中使用l-甲硫氨酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0311]
获得了ex12的表征数据：esi ms m/z＝458.1[m+h]
+
.1h nmr(500mhz,丙酮-d6)δ10.79(d,j＝19.9hz,1h),8.58(t,j＝7.0hz,1h),7.94(dd,j＝14.8,7.9hz,1h),7.30(ddd,j＝3.3,2.4,0.8hz,1h),7.22
–
7.10(m,2h),6.85(d,j＝26.2hz,1h),6.56(dt,j＝7.2,1.2hz,1h),5.10(dddd,j＝9.7,7.6,6.4,3.2hz,1h),4.78(tdd,j＝9.2,7.8,4.7hz,1h),3.94(d,j＝1.6hz,3h),3.36
–
3.18(m,2h),2.67(m,2h),2.57
–
2.40(m,1h),2.39
–
2.22(m,3h),2.16(m,1h),2.10(s,3h),2.01
–
1.91(m,1h),1.90
–
1.79(m,1h)。
[0312]
ex13：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯并呋喃-2-酰胺的合成。
[0313][0314]
ex13的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0315]
1.步骤4中使用苯并呋喃-2-碳酰氯代替4-甲氧基-1h-吲哚-2-碳酰氯。
[0316]
2.步骤4中使用l-亮氨酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0317]
获得了ex13的表征数据：esi ms m/z＝411.1[m+h]
+
.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.93(dd,j＝13.3,7.9hz,1h),8.78(t,j＝8.2hz,1h),7.80(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.77
–
7.62(m,3h),7.54
–
7.43(m,1h),7.35(t,j＝7.5hz,1h),5.05
–
4.91(m,1h),4.56
–
4.41(m,1h),3.21
–
3.06(m,2h),2.32(m,1h),2.21
–
2.07(m,2h),1.89
–
1.61(m,4h),1.56(m,1h),0.93(t,j＝6.5hz,3h),0.89(dd,j＝6.5,4.3hz,3h)。
[0318]
ex14：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代哌啶-3-基)乙基)氨基)-3-环己基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0319][0320]
步骤1：烧瓶装入二甲基(叔丁氧基羰基)-l-谷氨酸盐(6.5g)和thf(70ml)。在氮气气氛下，将烧瓶冷却至-78℃。然后在5min内添加lihmds(52ml，1m在thf中)。1h后，逐滴添加3-溴丙腈(3ml)。90分钟后，将反应混合物温热至-55℃，然后用nh4cl溶液淬灭。允许反应混合物达到室温，然后用20ml水稀释。用mtbe提取产物，然后浓缩。添加另外的30ml的mtbe，由此形成沉淀。将其滤出并且将滤液浓缩以提供橙色油，其直接用于接下来的步骤。
[0321]
步骤2：烧瓶装入六水合氯化钴(ii)(2.8g)。然后将来自步骤1的产物的thf(20ml)的溶液转移至具有meoh洗涤液(140ml)的该烧瓶中。将烧瓶冷却至0℃，然后在20min内添加硼氢化钠(3.6g)。允许反应达到室温并且搅拌24h。然后，在减压下去除大部分挥发物。添加etoac(100ml)和1m hcl(40ml)。用etoac提取产物，并且用1m hcl、盐水洗涤合并的有机层，然后浓缩。在硅胶上纯化残余物以提供(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代哌啶-3-基)丙酸甲酯(1.4g，两步收率20％)。esi ms m/z＝301.1[m+h]
+
。
[0322]
步骤3：烧瓶装入(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((s)-2-氧代哌啶-3-基)丙酸甲酯(421mg)，并且然后添加4m氨的meoh(2.8ml)。将反应混合物搅拌72h，然后加热至65℃ 1.5h。去除挥发物，并且在硅胶上纯化残余物以提供((s)-1-氨基-1-氧代-3-((s)-2-氧代哌啶-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(237mg)。将其添加到含有pd(co2cf3)2(28mg)和mecn(5ml)的烧瓶中。然后，添加水(2ml)和2,2-二氯乙腈(1.3ml)。用氮气吹扫后，将烧瓶加热至60℃ 2h。将反应混合物用etoac稀释，用水洗涤，然后用盐水洗涤。浓缩有机提取物并且在硅胶上纯化残余物以提供((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代哌啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(88mg)。
[0323]
步骤4：小瓶中装入((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代哌啶-3-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(88mg)和dcm(1ml)。然后，添加tfa(2ml)。1h后，去除挥发物，并且产物(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代哌啶-3-基)丙腈2,2,2-三氟乙酸酯无进一步纯化而被使用。
[0324]
步骤5：在22℃，将4-甲氧基-1h-吲哚-2-碳酰氯(200mg，0.954mmol)的thf(3.6ml)悬浮液添加至(s)-2-氨基-3-环己基丙酸(0.236g，1.431mmol)、k2co3(130mg，0.94mmol)、naoh(83mg，2.1mmol)、水(1.7ml)和thf(0.5ml)的搅拌的混合物。将所得混合物搅拌1h，然后用1n hcl滴定至ph～1并且用dcm提取两次。将合并的有机级分干燥并且浓缩，以得到(s)-3-环己基-2-(4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺基)丙酸，其无进一步纯化而被使用。
[0325]
步骤6：将(s)-3-环己基-2-(4-甲氧基-1h-吲哚-2-酰胺基)丙酸(39.0mg，0.113mmol)、(s)-2-氨基-3-((s)-2-氧代哌啶-3-基)丙腈2,2,2-三氟乙酸酯(29.0mg，.103mmol)、dmf(350μl)和et3n(100μl，0.721mmol)搅拌添加至小反应瓶。获得均匀溶液后，然后添加hatu(43.1mg，0.113mmol)。在22℃搅拌3h后，直接经rphplc纯化所得溶液以得到n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代哌啶-3-基)乙基)氨基)-3-环己基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺(3mg)，为白色固体。esi ms m/z＝494.1[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.61
–
11.49(s,1h),8.89(t,j＝8.2hz,1h),8.44(d,j＝7.7hz,1h),7.52(s,1h),7.36(d,j＝2.0hz,1h),7.15
–
7.04(m,1h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),6.51(d,j＝7.7hz,1h),5.03(t,j＝8.4hz,1h),4.52
–
4.39(m,1h),3.89(s,3h),3.09(m,2h),2.24(m,2h),1.87
–
1.46(m,10h),1.46
–
1.23(m,2h),1.22-1.01(m,3h),1.01
–
0.76(m,2h).
[0326]
ex15：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代哌啶-3-基)乙基)氨基)-3-环己基-1-氧代丙烷-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成。
[0327]
[0328]
ex15的合成与ex14的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0329]
1.步骤5中使用苯并呋喃-2-碳酰氯代替4-甲氧基-1h-吲哚-2-碳酰氯。
[0330]
获得了ex15的表征数据：esi ms m/z＝465.1[m+h]
+
。
[0331]
ex16：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代哌啶-3-基)乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-酰胺的合成。
[0332][0333]
ex16的合成与ex14的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0334]
1.步骤5中使用l-亮氨酸代替(s)-2-氨基-3-环己基丙酸。
[0335]
获得了ex16的表征数据：esi ms m/z＝454.1[m+h]
+
。
[0336]
ex17：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代哌啶-3-基)乙基)氨基)-3-环丙基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-酰胺的合成。
[0337][0338]
ex17的合成与ex14的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0339]
1.步骤5中使用(s)-2-氨基-3-环丙基丙酸代替(s)-2-氨基-3-环己基丙酸。
[0340]
获得了ex17的表征数据：esi ms m/z＝452.1[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.56(bs,1h),11.56(s,1h),8.89(m,1h),8.51(dd,j＝19.0,7.7hz,1h),7.52(bs,1h),7.35(dd,j＝5.6,2.2hz,1h),7.10(td,j＝7.9,1.8hz,1h),7.01(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),6.51(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),5.06(q,j＝8.1hz,1h),4.45(m,1h),3.89(s,3h),3.09(m,1h),2.33
–
2.16(m,1h),1.89
–
1.66(m,3h),1.66
–
1.32(m,3h),0.83(m,1h),0.47
–
0.32(m,2h),0.22(m,1h),0.14
–
0.02(m,1h)。
[0341]
ex18：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代哌啶-3-基)乙基)氨基)-1-氧代-3-苯丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0342][0343]
ex18的合成与ex14的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0344]
1.步骤5中使用l-苯丙氨酸代替(s)-2-氨基-3-环己基丙酸。
[0345]
获得了ex18的表征数据：esi ms m/z＝488.1[m+h]
+
.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.72(bs,1h),11.55
–
11.42(s,1h),9.04
–
8.91(m,1h),8.63(t,j＝7.3hz,1h),7.38
–
7.30
(m,2h),7.30
–
7.21(m,2h),7.20
–
7.12(m,1h),7.08(td,j＝7.9,1.7hz,1h),7.00
–
6.94(m,1h),6.50(d,j＝7.7hz,1h),5.06(m,1h),4.62(m,1h),3.89(s,3h),3.19(dd,j＝13.8,4.3hz,1h),3.14
–
2.97(m,2h),2.37
–
2.09(m,2h),1.90
–
1.62(m,2h),1.56(s,1h),1.47
–
1.34(m,1h)。
[0346]
ex19：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0347][0348]
ex19的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0349]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0350]
获得了ex19的表征数据：esi ms m/z＝440.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.66(d,j＝2.4hz,1h),8.99(d,j＝7.8hz,1h),7.97(d,j＝9.0hz,1h),7.70(s,1h),7.46(d,j＝2.3hz,1h),7.11(t,j＝7.9hz,1h),7.01(d,j＝8.3hz,1h),6.51(d,j＝7.7hz,1h),4.98(q,j＝8.0hz,1h),4.46(d,j＝8.9hz,1h),3.88(s,3h),3.19
–
3.04(m,3h),2.41
–
2.27(m,1h),2.13(m,2h),1.90
–
1.62(m,2h),1.03(s,9h)。
[0351]
ex20：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(二氟甲氧基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0352][0353]
ex20的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0354]
1.步骤4中使用4-(二氟甲氧基)-1h-吲哚-2-碳酰氯代替4-甲氧基-1h-吲哚-2-碳酰氯。
[0355]
2.步骤4中使用l-亮氨酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0356]
获得了ex20的表征数据：esi ms m/z＝476.1[m+h]
+
.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.95
–
11.82(bs 1h),8.98
–
8.89(m,1h),8.66(d,j＝7.8hz,1h),7.72(d,j＝5.8hz,1h),7.50
–
7.15(m,4h),6.82(d,j＝7.6hz,1h),5.02
–
4.95(m,1h),4.54
–
4.43(m,1h),3.20
–
3.07(m,2h),2.41
–
2.23(m,1h),2.14(m,2h),1.85
–
1.64(m,4h),1.54(m,1h),0.95(d,j＝6.6hz,3h),0.90(d,j＝6.3hz,3h)。
[0357]
ex21：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0358][0359]
ex21的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0360]
1.步骤4中使用l-亮氨酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0361]
获得了ex21的表征数据：esi ms m/z＝440.1[m+h]
+
.1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.58(bs,1h),8.91(dd,j＝8.1,5.3hz,1h),8.47(d,j＝7.9hz,1h),7.72(d,j＝5.3hz,1h),7.38(t,j＝2.6hz,1h),7.16
–
6.98(m,2h),6.51(d,j＝7.6hz,1h),5.02
–
4.94(m,1h),4.52
–
4.40(m,1h),3.89(s,3h),3.14(ddd,j＝16.0,9.7,7.0hz,2h),2.41
–
2.24(m,1h),2.23
–
2.08(m,2h),1.85
–
1.62(m,4h),1.53(m,1h),0.94(t,j＝6.9hz,3h),0.89(t,j＝6.0hz,3h)。
[0362]
ex22：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-3-环己基-1-氧代丙烷-2-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成。
[0363][0364]
ex22的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0365]
1.步骤4中使用苯并呋喃-2-碳酰氯代替4-甲氧基-1h-吲哚-2-碳酰氯。
[0366]
2.步骤4中使用(s)-2-氨基-3-环己基丙酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0367]
获得了ex22的表征数据：esi ms m/z＝451.1[m+h]
+
。
[0368]
ex23：n-((s)-1-(((s)-1-氰基-2-((s)-2-氧代吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-3-环丁基-1-氧代丙烷-2-基)-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0369][0370]
ex23的合成与ex1的合成具有类似的性质，具有以下改变：
[0371]
1.步骤4中使用(s)-2-氨基-3-环丁基丙酸代替(s)-2-氨基-4,4-二甲基戊酸。
[0372]
获得了ex23的表征数据：esi ms m/z＝452.1[m+h]+.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.57(dd,j＝4.9,2.3hz,1h),8.88(d,j＝8.0hz,1h),8.43(d,j＝7.7hz,1h),7.71(d,j＝6.1hz,1h),7.35(d,j＝2.3hz,1h),7.09(td,j＝8.0,7.6,1.2hz,1h),7.00(d,j＝8.2hz,1h),6.51(d,j＝7.7hz,1h),5.03
–
4.90(m,1h),4.32(dq,j＝14.4,7.9hz,1h),3.89(d,j＝1.1hz,3h),3.12(m,2h),2.33(m,2h),2.24
–
2.04(m,2h),2.04
–
1.90(m,2h),1.90
–
1.60(m,8h)。
10μm)处的残留活性百分比。将数据拟合为在graphpad prism 7中的归一化活性(可变斜率)相对浓度的拟合，以确定ic
50
。所有实验一式两份进行，并且ic
50
范围报告如下：a《0.1μm；b 0.1-1μm；c》1μm。
[0386]
表3.活性总结
[0387][0388][0389]
虽然已参考其优选的实施方式对本发明具体显示和描述，但本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明的范围的情况下，可对其进行形式和细节的各种改变。

技术特征：
1.一种由式(i)表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：a选自：1)任选取代的-c
1-c8烷基；2)任选取代的-c
2-c8烯基；3)任选取代的-c
3-c
12
环烷基；4)任选取代的3-至12-元杂环烷基；5)任选取代的芳基；和6)任选取代的杂芳基；r选自：1)任选取代的-c
1-c8烷基；2)任选取代的-c
2-c8烯基；3)任选取代的-c
3-c8环烷基；4)任选取代的3-至8-元杂环烷基；5)任选取代的芳基；和6)任选取代的杂芳基；q是-c(r
11
r
12
)-；n2是0、1、2、3或4；每个r
11
和r
12
独立地选自：1)氢；2)卤素；3)-or
17
；4)-sr
17
；5)-nr
13
r
14
；6)-oc(o)nr
13
r
14
；7)任选取代的-c
1-c6烷基；8)任选取代的-c
3-c8环烷基；9)任选取代的3-至8-元杂环烷基；10)任选取代的芳基；和11)任选取代的杂芳基；r
13
和r
14
各自独立地选自：1)氢；2)任选取代的-c
1-c6烷基；
nr
13
r
14
、任选取代的-c
1-c6烷基、任选取代的-c
2-c6烯基、任选取代的-c
3-c
12
环烷基、任选取代的3-至12-元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且r
13
、r
14
和r
17
是权利要求1中限定的。4.根据权利要求1所述的化合物，其由式(iii-1)或(iii-2)或其药学上可接受的盐表示：其中a和r是权利要求1中限定的。5.根据权利要求1所述的化合物，其由式(vi-1)至(vi-4)之一或其药学上可接受的盐表示：其中r
24
是-or
17
、-sr
17
、-nr
13
r
14
、任选取代的-c
1-c6烷基、任选取代的-c
2-c6烯基、任选取代的-c
3-c
12
环烷基、任选取代的3-至12-元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；并且a、r
13
、r
14
和r
17
是权利要求1中限定的。6.根据权利要求1所述的化合物，其由式(vii-1)～(vii-12)之一或其药学上可接受的盐表示：
其中r
24
是-or
17
、-sr
17
、-nr
13
r
14
、任选取代的-c
1-c6烷基、任选取代的-c
2-c6烯基、任选取代的-c
3-c
12
环烷基、任选取代的3-至12-元杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r
31
是-ch3、-cf3、-chf2、-ch2f、环丙基、氰基、异丙基、氢、-f、-cl、-oh、-och3或-ochf2，并且r
13
、r
14
和r
17
是权利要求1中限定的。7.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下列出的化合物：
。8.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。9.一种治疗或预防易受或正遭受病毒感染的受试者的病毒感染的方法，所述方法包括向受试者施用治疗上有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求9所述的方法，其中病毒是基于rna的病毒、冠状病毒、鼻病毒或诺瓦克病毒。11.一种治疗或预防需要其的受试者的冠状病毒感染的方法，其包括向受试者施用治疗上有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或化合物的组合，或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求11所述的方法，其中冠状病毒选自229e、nl63、oc43、hku1、sars-cov或mers冠状病毒。13.一种抑制受试者的病毒3c蛋白酶或病毒3cl蛋白酶的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐。14.根据权利要求13所述的方法，其中受试者是人。15.一种治疗需要其的受试者的呼吸紊乱的方法，其包括向受试者施用治疗上有效量的权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上的有效量。16.根据权利要求15所述的方法，其中呼吸紊乱是急性哮喘、继发于环境暴露的肺疾病、急性肺感染或慢性肺感染。17.根据权利要求9-16中任一项所述的方法，其中化合物口服、皮下、静脉内或通过吸入施用。

技术总结
本发明公开了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：其抑制冠状病毒复制活性。本发明进一步涉及包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及治疗或预防需要其的受试者的冠状病毒感染的方法，其包括向受试者施用治疗上有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。


技术研发人员：J
受保护的技术使用者：英安塔制药有限公司
技术研发日：2021.08.12
技术公布日：2023/8/6