一种2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物及其药物组合物和应用

1.本发明属于药物化学及有机化合物合成技术领域，具体涉及一种2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物及其药物组合物和在制备降血脂药物中的应用。


背景技术：

2.心血管疾病仍然是全球死亡的主要原因。高脂血症是导致心血管疾病的主要因素之一。高脂血症是指由于脂肪代谢或功能异常导致血液中脂质或脂蛋白水平异常升高，由饮食紊乱、肥胖、遗传性疾病如家族性高胆固醇血症或其他疾病如糖尿病引起。高脂血症的发病率正在逐渐增加，并且随着人口老龄化可能会噁化。给国家和人民带来了严重的危害。
3.临床上降血脂的常用药物有他汀类﹑烟酸类﹑纤维酸衍生物﹑胆汁酸螯合剂和胆固醇吸收抑制剂等，但这些降血脂药物都存在一定的副作用，如肠胃不适、横纹肌溶解、肝毒性和肌肉病变等，因此研发安全有效的新型降血脂药物具有重要的临床意义。
4.小檗碱(5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-α]喹嗪)，是一种天然的异喹啉类生物碱，广泛存在于自然界的多种植物中，如黄连﹑黄柏。研究表明，小檗碱是一种新的治疗高脂血症的药物，可降低高脂血症患者的胆固醇和甘油三酯。但由于小檗碱溶解性较差，生物利用度较低，大大限制了其应用。因此，在原有结构基础上，进行结构修饰和改造，对开发新的降血脂化合物具有重要的研究价值。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于提供一种2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物及其药物组合物和在制备降血脂药物中的应用。经细胞实验证明，2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物具有较好的降血脂作用，且一些衍生物的降血脂活性优于母体化合物小檗碱，为新型降血脂药物的开发和临床应用打下基础。
[0006]
具体地，通过以下几个方面的技术方案实现了本发明：
[0007]
在第一个方面中，本发明提供了一种2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，其结构如通式(a)或通式(b)所示：
[0008][0009]
其中，r为c
1-c
10
烷基；r
1-表示阴离子；r2选自氢，c
1-c
10
烷基，取代或未取代的-c
1-c
10
亚烷基-苯基，其中，取代的-c
1-c
10
亚烷基-苯基的取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷
基)2中的任意一种，r
4-r
3-，其中r3表示c
1-c
10
亚烷基，r4表示卤素、c
1-c
10
烷氧基、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2、取代或未取代的含氮五元环或六元环中的至少一种，其中，取代的含氮五元环或六元环中的取代基为c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、卤素、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种，r
5-r
3-，其中r3表示c
1-c
10
亚烷基，r5表示取代或未取代的-coo-(5-14)元杂芳基，其中，取代的-coo-(5-14)元杂芳基的取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2、-coo-c
1-c
10
烷基、-co-c
1-c
10
烷基中的任意一种，-co-r6，其中r6表示c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、-c
1-c
10
亚烷基-coo-c
1-c
10
烷基、取代或未取代的苯环，其中，取代的苯环中的取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种。
[0010]
优选的，r为c
1-c7烷基。
[0011]
更优选的，r为c
1-c5烷基。
[0012]
优选的，r
1-为f-、cl-、br-、i-中的任意一种。
[0013]
更优选的，r
1-为br-。
[0014]
优选的，r2为r
4-r
3-，其中r3表示c
1-c
10
亚烷基，r4表示c
1-c
10
烷氧基、取代或未取代的含氮五元环或六元环中的至少一种，其中，取代的含氮五元环或六元环中的取代基为c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、卤素、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种。
[0015]
更优选的，r2为r
4-r
3-，其中r3表示c
6-c
10
亚烷基，r4表示取代或未取代的含氮五元环或六元环中的至少一种，其中，取代的含氮五元环或六元环中的取代基为c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、卤素、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种。
[0016]
优选的，r2为r
5-r
3-，其中r3表示c
1-c
10
亚烷基，r5为未取代的-coo-(5-14)元杂芳基。
[0017]
更优选的，r2为r
5-r
3-，其中r3表示c
6-c
10
亚烷基，r5为未取代的-coo-(5-10)元杂芳基。
[0018]
优选的，r2为-co-r6，其中r6为-c
1-c
10
亚烷基-coo-c
1-c
10
烷基。
[0019]
更优选的，r2为-co-r6，其中r6为-c
2-c6亚烷基-coo-c
1-c6烷基。
[0020]
优选的，通式(a)所示的衍生物可被硼氢化钠还原为通式(b)所示的衍生物。
[0021]
进一步地，通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物优选为如下化合物中的任一种：
[0022]
[0023][0024]
进一步地，本发明还提供了通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0025]
(1)小檗碱(化合物ⅰ)在三氟甲烷磺酸存在下，脱去氧桥键，得到去亚甲基小檗碱(化合物ⅱ)；
[0026][0027]
(2)去亚甲基小檗碱与1,2-二溴乙烷在碱性条件下反应，乙腈为溶剂，得到2，3-亚乙二氧基-9,10-二甲氧基二苯并喹嗪(化合物ⅲ)；
[0028][0029]
(3)化合物ⅲ在盐酸吡啶和n，n-二甲基甲酰胺存在下，240w下微波20分钟，连续两次，其中，化合物ⅲ与盐酸吡啶的摩尔比为1：1-5，得到化合物ⅳ；
[0030][0031]
(4)化合物ⅳ与硼氢化钠在室温条件下反应，甲醇为溶剂，反应时间为15-30分钟，其中，化合物ⅳ与硼氢化钠的摩尔比为1:1-10，得到通式(b)所示的衍生物，具体可为b1所示化合物；
[0032]
(5)化合物ⅳ与x-co-r6(x-co-r6，x表示卤素，优选氯或溴，r6表示-c
1-c
10
亚烷基-coo-c
1-c
10
烷基中的至少一种)在室温条件下反应，吡啶为碱性试剂，二氯甲烷为溶剂，反应时间为2-4小时，其中，化合物ⅳ与x-co-r6的摩尔比为1:1-10，得到通式(a)所示的衍生物，具体可为a16所示化合物；
[0033]
(6)化合物ⅳ与二卤代烷(x-r
3-x，r3选自c
1-c
10
亚烷基，x表示卤素，优选氯或溴)在碱性条件下反应，其中，化合物ⅳ与x-r
3-x的摩尔比为1:1-30，得到通式(a)所示的衍生物，具体可为a2-a6所示化合物；
[0034]
或
[0035]
化合物a2-a6与r
4-h(r4表示取代或未取代的含氮五元环或六元环中的至少一种)反应，其中，化合物a2-a6与r
4-h的摩尔比为1:1-5，得到通式(a)所示的衍生物，具体可为a7-a15所示化合物；
[0036]
或
[0037]
化合物a2-a6与r
5-h(r5表示-coo-(5-14)元杂芳基中的至少一种)反应，其中，化合物a2-a6与r
5-h的摩尔比为1:1-5，得到通式(a)所示的衍生物，具体可为a17-a18所示化合物；
[0038]
或
[0039]
化合物ⅳ与r
2-x及r
4-r
3-x(r2表示c
1-c
10
烷基中的至少一种，r3选自c
1-c
10
亚烷基，r4表示c
1-c
10
烷氧基中的至少一种，x表示卤素，优选氯或溴，)反应，其中，化合物ⅳ与r
2-x及r
4-r
3-x的摩尔比为1:1-20，得到通式(a)所示的衍生物，具体可为a19-a28所示化合物。
[0040]
优选的，上述步骤(6)中，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂具体可为乙腈或n，n-二甲基甲酰胺；
[0041]
优选的，上述步骤(6)中，所述反应的温度可为60-90℃，反应的时间可为1-12小时；
[0042]
优选的，上述步骤(6)中，所述碱性条件具体可由无水碳酸钾或三乙胺提供；化合物ⅳ或a2-a6与无水碳酸钾的摩尔比可为1:1-20，优选为1:5。
[0043]
在第二个方面中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。
[0044]
在第三个方面中，本发明提供了一种通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物或所述的药物组合物在制备降血脂药物中的应用。
[0045]
在本发明中，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
[0046]
在本发明中，术语“烷基”(包括单独使用及包含在其它基团中时)是指包括1-20个碳原子的直链饱和烃基，优选1-12个碳原子，更优选1-10个碳原子，最优选1-5个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等等。
[0047]
在本发明中，术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基的定义。
[0048]
在本发明中，术语“卤代烷氧基”是指还通过卤素键联连接的如上定义的烷氧基。
[0049]
在本发明中，术语“卤代烷基”是指其中一个或更多个氢原子被相同数目的相同或
不同卤素原子替代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上烷基的定义。
[0050]
在本发明中，术语“亚烷基”是指包括1-20个碳原子的二价直链饱和烃基，优选1-12个碳原子，更优选1-10个碳原子，最优选1-5个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基等等。
[0051]
在本发明中，术语“含氮五元环或六元环”是指具有五个环原子或六个环原子的含氮杂环，其中一个或多(例如1、2或3)个环原子选自n，例如吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、吗啉基、嘧啶基、三嗪基以及哒嗪基等等。
[0052]
在本发明中，术语“杂芳基”是指芳基中的一个或多个碳原子被杂原子(例如o、s或n)取代。优选地，杂芳基指5或6元芳香单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的o、n或s杂原子取代。或者，优选地，它是指芳香双环或三环系统，其中1、2、3、4或5个碳原子被相同或不同的o、n或s杂原子取代。例如呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、1h-吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲哚噁嗪基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二嗪基、喹啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、哒嗪基、吩噁嗪基、噻唑并吡啶基、吡咯噻唑基、吩噻嗪基、异苯并呋喃基、色烯基、黄烯基、吩噻嗪基、吡咯里嗪基、吲哚嗪基、吲哚唑基、嘌呤基、喹嗪基、邻苯二甲嗪基、萘啶基、咔唑基，菲啶基、吖啶基、哌啶基和吡咯并吡咯基等等。
[0053]
本发明相对于现有技术，具有以下有益效果：
[0054]
本发明以天然产物小檗碱为母体进行化学修饰和改造，得到一系列与小檗碱结构相似的衍生物，经细胞实验证明，所得的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物具有较好的降血脂作用，且一些衍生物的降血脂活性优于母体化合物小檗碱，具备成为降血脂药物的潜力，丰富了此类化合物的多样性。
附图说明
[0055]
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
[0056]
图1表示本发明通式(a)或通式(b)所示化合物10μmol/l时的体外细胞存活率。
[0057]
图2表示本发明通式(a)或通式(b)所示化合物20μmol/l时的体外细胞存活率。
[0058]
图3表示本发明通式(a)或通式(b)所示化合物10μmol/l时的细胞水平降脂活性。
具体实施方式
[0059]
下面详细描述本发明的实施例，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0060]
实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道购买得到的常规产品。
[0061]
下面实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试
验材料，如无特殊说明，均为市售产品。
[0062]
实施例1：化合物ⅱ的合成方法，其操作步骤如下：
[0063]
称取盐酸小檗碱10.00g(26.90mmol)置于500ml干燥的单口圆底烧瓶中，并加入100ml二甲苯，室温搅拌。边搅拌边滴加三氟甲烷磺酸14.28ml(161.37mmol)，滴加完毕后室温搅拌反应1小时。待反应完成后，在0℃条件下向反应体系中添加1m hcl，直至不再产生黄色沉淀。抽滤所得混合体系，滤饼依次用少量蒸馏水和石油醚洗涤，然后在真空干燥箱中干燥，得黄色固体ⅱ，产率为91.06％。
[0064]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.82(overlap,3h),8.74(s,1h),8.16(d,j＝9.0hz,1h),8.04(d,j＝9.0hz,1h),7.50(s,1h),6.81(s,1h),4.89(t,j＝5.6hz,2h),4.09(s,3h),4.06(s,3h),3.12(t,j＝5.6hz,2h).
[0065]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.00,149.17,145.57,145.12,143.47,138.26,133.31,127.23,126.68,123.49,121.20,119.10,117.81,114.85,112.69,61.85,57.05,55.56,25.77.
[0066]
实施例2：化合物ⅲ的合成方法，其操作步骤如下：
[0067]
称取黄色固体ⅱ5.00g(10.57mmol)，无水碳酸钾7.30g(52.81mmol)置于500ml干燥的单口圆底烧瓶中，并加入300ml乙腈，然后加入1,2-二溴乙烷9.11ml(105.62mmol)，60-70℃搅拌反应2-4小时。用tlc法检测反应完毕，减压条件下旋干有机溶剂得粗产物，然后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝40:1。目标组分旋干，得黄色固体ⅲ，产率为96.81％。
[0068]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.91(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.99(d,j＝9.1hz,1h),7.72(s,1h),6.98(s,1h),4.92(t,j＝6.1hz,2h),4.36(t,j＝4.3hz,2h),4.33(t,j＝4.3hz,2h),4.09(s,3h),4.06(s,3h),3.18(t,j＝6.1hz,2h).
[0069]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.35,146.15,145.40,143.59,143.37,137.33,132.98,128.66,126.69,123.51,121.43,120.13,119.94,116.57,114.33,64.63,64.14,61.89,57.03,55.43,25.69.
[0070]
实施例3：化合物ⅳ的合成方法，其操作步骤如下：
[0071]
称取黄色固体ⅲ1.00g(2.33mmol)，盐酸吡啶537.12mg(4.65mmol)置于100ml干燥的单口圆底烧瓶中，并加入25mln，n-二甲基甲酰胺，然后加入几粒沸石，将反应混合物在240w下微波照射20分钟，连续两次。反应完毕，减压条件下旋干有机溶剂得粗产物，然后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝20:1。目标组分旋干，得红色固体ⅳ，产率为59.22％。
[0072]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.20(br,1h),9.85(s,1h),8.79(s,1h),8.04(d,j＝8.9hz,1h),7.71(s,1h),7.64(d,j＝8.9hz,1h),6.96(s,1h),4.86(t,j＝6.3hz,2h),4.35(t,j＝4.8hz,2h),4.32(t,j＝4.8hz,2h),4.01(s,3h),3.15(t,j＝6.3hz,2h).
[0073]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ145.89,145.77,145.41,143.35,136.35,132.40,128.58,125.23,121.77,120.26,119.70,117.73,117.44,116.58,114.20,64.63,64.17,56.97,55.04,25.87.
[0074]
实施例4：化合物a2的合成方法，其操作步骤如下：
[0075]
称取红色固体ⅳ500mg(1.21mmol)，无水碳酸钾829.95mg(6.01mmol)置于100ml干
燥的单口圆底烧瓶中，并加入40ml乙腈，然后加入1，2-二溴乙烷3.11ml(36.03mmol)，60-80℃搅拌反应2-4小时。用tlc法检测反应完毕，减压条件下旋干有机溶剂得粗产物，然后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝30:1。目标组分旋干，得黄色固体a2，产率为50.87％。
[0076]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.95(s,1h),8.20(d,j＝9.1hz,1h),8.02(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.92(t,j＝6.2hz,2h),4.60(t,j＝5.7hz,2h),4.36(t,j＝4.8hz,2h),4.33(t,j＝4.8hz,2h),4.07(s,3h),3.97(t,j＝5.7hz,2h),3.19(t,j＝6.2hz,2h).
[0077]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.30,146.23,145.35,143.42,141.67,137.43,133.00,128.70,126.54,123.95,121.58,120.22,119.95,116.64,114.40,73.32,64.66,64.17,57.08,55.72,31.90,25.73.
[0078]
实施例5：化合物a3的合成方法，其操作步骤如下：
[0079]
制法同实施例4，得黄色固体a3，产率为80.57％。
[0080]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),8.94(s,1h),8.19(d,j＝9.1hz,1h),8.00(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.93(t,j＝6.3hz,2h),4.39(t,j＝6.1hz,2h),4.36(t,j＝4.9hz,2h),4.33(t,j＝4.9hz,2h),4.06(s,3h),3.82(t,j＝6.6hz,2h),3.18(t,j＝6.3hz,2h),2.41(m,2h).
[0081]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.31,146.21,145.28,143.42,142.38,137.43,133.05,128.77,126.64,123.64,121.56,120.26,120.02,116.64,114.42,72.16,64.68,64.19,57.12,55.54,32.78,31.51,25.72.
[0082]
实施例6：化合物a4的合成方法，其操作步骤如下：
[0083]
制法同实施例4，得黄色固体a4，产率为47.96％。
[0084]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),8.96(s,1h),8.19(d,j＝9.1hz,1h),8.01(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),6.99(s,1h),4.95(t,j＝6.1hz,2h),4.36(t,j＝3.0hz,2h),4.33(t,j＝3.0hz,2h),4.30(t,j＝6.3hz,2h),4.05(s,3h),3.68(t,j＝6.5hz,2h),3.18(t,j＝6.1hz,2h),2.09(m,2h),2.00(m,2h).
[0085]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.40,146.15,145.32,143.38,142.63,137.30,133.00,128.71,126.55,123.52,121.64,120.22,120.00,116.60,114.38,73.39,64.65,64.16,57.07,55.55,35.06,28.90,28.24,25.70.
[0086]
实施例7：化合物a5的合成方法，其操作步骤如下：
[0087]
制法同实施例4，得黄色固体a5，产率为70.69％。
[0088]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.94(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.99(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.94(t,j＝6.2hz,2h),4.36(t,j＝4.7hz,2h),4.33(t,j＝4.7hz,2h),4.28(t,j＝6.6hz,2h),4.05(s,3h),3.60(t,j＝6.6hz,2h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),1.91(m,4h),1.62(m,2h).
[0089]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.43,146.17,145.30,143.40,142.72,137.33,133.03,128.72,126.60,123.43,121.72,120.23,120.01,116.61,114.37,73.99,64.66,64.17,57.02,55.57,35.23,32.00,28.61,25.72,24.06.
[0090]
实施例8：化合物a6的合成方法，其操作步骤如下：
[0091]
制法同实施例4，得黄色固体a6，产率为65.66％。
[0092]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.94(s,1h),8.19(d,j＝9.1hz,1h),7.99(d,j＝9.1hz,1h),7.75(s,1h),7.00(s,1h),4.94(t,j＝5.8hz,2h),4.36(t,j＝5.0hz,2h),4.33(t,j＝5.0hz,2h),4.28(t,j＝6.6hz,2h),4.05(s,3h),3.57(t,j＝6.6hz,2h),3.18(t,j＝5.8hz,2h),1.87(m,4h),1.50(m,4h).
[0093]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.42,146.17,145.31,143.40,142.75,137.35,133.04,128.74,126.62,123.39,121.73,120.23,120.03,116.61,114.38,74.08,64.66,64.17,57.05,55.56,35.28,32.21,29.34,27.36,25.72,24.45.
[0094]
实施例9：化合物a7的合成方法，其操作步骤如下：
[0095]
称取黄色固体a2200 mg(0.382mmol)，1,2,4-三氮唑52.77mg(0.764mmol)，无水碳酸钾79.19mg(0.573mmol)置于50ml干燥的单口圆底烧瓶中，并加入20ml乙腈，70-80℃搅拌反应2-4小时。用tlc法检测反应完毕，减压条件下旋干有机溶剂得粗产物，然后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝25:1。目标组分旋干，得黄色固体a7，产率为50.77％。
[0096]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.49(s,1h),8.92(s,1h),8.66(s,1h),8.15(d,j＝9.1hz,1h),8.04(s,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.73(s,1h),7.01(s,1h),4.85(t,j＝6.2hz,2h),4.72(t,j＝4.7hz,2h),4.68(t,j＝4.7hz,2h),4.36(t,j＝4.8hz,2h),4.33(t,j＝4.8hz,2h),4.01(s,3h),3.20(t,j＝6.2hz,2h).
[0097]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ151.65,150.08,146.26,144.97(overlap),143.45,141.86,137.40,132.89,128.68,126.54,123.83,121.35,120.22,119.95,116.69,114.42,71.83,64.69,64.20,57.05,55.75,49.20,25.73.
[0098]
实施例10：化合物a8的合成方法，其操作步骤如下：
[0099]
制法同实施例9，得黄色固体a8，产率为73.72％。
[0100]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.83(s,1h),8.95(s,1h),8.60(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),8.02(s,1h),8.00(d,j＝9.1hz,1h),7.75(s,1h),7.00(s,1h),4.95(t,j＝6.2hz,2h),4.51(t,j＝6.9hz,2h),4.36(t,j＝4.8hz,2h),4.33(t,j＝4.8hz,2h),4.26(t,j＝6.9hz,2h),4.03(s,3h),3.19(t,j＝6.2hz,2h),2.39(m,2h).
[0101]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ151.59,150.39,146.22,145.37,144.34,143.44,142.33,137.44,133.05,128.78,126.58,123.73,121.61,120.26,120.04,116.66,114.42,71.07,64.69,64.20,57.01,55.57,45.64,30.04,25.73.
[0102]
实施例11：化合物a9的合成方法，其操作步骤如下：
[0103]
制法同实施例9，得黄色固体a9，产率为45.64％。
[0104]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),8.96(s,1h),8.59(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),8.00(d,j＝9.1hz,1h),7.98(s,1h),7.75(s,1h),7.00(s,1h),4.95(t,j＝6.2hz,2h),4.36(t,j＝4.7hz,2h),4.33(t,j＝4.7hz,2h),4.31(d,j＝6.9hz,2h),4.27(t,j＝6.9hz,2h),4.04(s,3h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),2.05(m,2h),1.82(m,2h).
[0105]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ151.47,150.44,146.18,145.34,144.12,143.41,142.60,137.32,133.02,128.75,126.56,123.56,121.68,120.26,120.03,116.64,114.41,73.58,64.68,64.19,57.06,55.58,48.33,26.52,25.99,25.73.
[0106]
实施例12：化合物a10的合成方法，其操作步骤如下：
[0107]
制法同实施例9，得黄色固体a10，产率为66.67％。
[0108]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.71(s,1h),8.93(s,1h),8.53(s,1h),8.17(d,j＝9.1hz,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.95(s,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.93(t,j＝5.9hz,2h),4.36(t,j＝3.9hz,2h),4.33(t,j＝3.9hz,2h),4.25(t,j＝6.5hz,2h),4.23(t,j＝6.5hz,2h),4.03(s,3h),3.18(t,j＝5.9hz,2h),1.89(m,4h),1.43(m,2h).
[0109]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ151.41,150.44,146.20,145.28,144.03,143.42,142.70,137.36,133.04,128.76,126.60,123.45,121.71,120.26,120.04,116.64,114.41,73.97,64.68,64.19,57.02,55.59,48.57,29.07,28.92,25.73,22.37.
[0110]
实施例13：化合物a11的合成方法，其操作步骤如下：
[0111]
制法同实施例9，得黄色固体a11，产率为54.42％。
[0112]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.72(s,1h),8.94(s,1h),8.52(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.95(s,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.93(t,j＝6.2hz,2h),4.36(t,j＝4.6hz,2h),4.33(t,j＝4.6hz,2h),4.25(t,j＝6.7hz,2h),4.20(t,j＝6.7hz,2h),4.04(s,3h),3.17(t,j＝6.2hz,2h),1.84(m,4h),1.50(m,2h),1.30(m,2h).
[0113]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ151.37,150.42,146.19,145.32,143.99,143.42,142.76,137.37,133.05,128.77,126.63,123.40,121.73,120.25,120.05,116.64,114.40,74.07,64.68,64.19,57.04,55.57,48.54,29.32,29.30,25.73,25.66,24.76.
[0114]
实施例14：化合物a12的合成方法，其操作步骤如下：
[0115]
制法同实施例9，得黄色固体a12，产率为34.92％。
[0116]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),8.98(s,1h),8.22(d,j＝9.1hz,1h),8.04(d,j＝9.1hz,1h),7.77(s,1h),7.01(s,1h),4.94(t,j＝5.5hz,2h),4.37(overlap,6h),4.07(s,3h),3.63(br,2h),3.46(t,j＝6.7hz,2h),3.20(t,j＝5.5hz,2h),3.10(br,2h),2.24(m,2h),2.07(br,2h),1.91(br,2h).
[0117]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.35,146.25,145.23,143.45,142.22,137.48,133.06,128.72,126.55,123.87,121.56,120.32,120.00,116.66,114.42,71.48,64.68,64.19,57.09,55.58,53.54(overlap),51.55,26.35,25.70,22.66(overlap).
[0118]
实施例15：化合物a13的合成方法，其操作步骤如下：
[0119]
制法同实施例9，得黄色固体a13，产率为38.82％。
[0120]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.75(s,1h),8.94(s,1h),8.19(d,j＝9.1hz,1h),7.99(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.94(t,j＝5.9hz,2h),4.36(overlap,6h),4.05(s,3h),3.60(br,4h),3.18(t,j＝5.9hz,2h),2.50(overlap,6h),2.06(br,2h).
[0121]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.40,146.19,145.30,143.41,142.68,137.38,133.04,128.73,126.62,123.47,121.72,120.24,120.02,116.62,114.39,72.61,66.09(overlap),64.66,64.18,57.04,55.55,54.64,53.27(overlap),25.72(overlap).
[0122]
实施例16：化合物a14的合成方法，其操作步骤如下：
[0123]
制法同实施例9，得黄色固体a14，产率为49.17％。
[0124]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),8.98(s,1h),8.22(d,j＝9.2hz,1h),8.04(d,j＝9.2hz,1h),7.77(s,1h),7.01(s,1h),4.93(t,j＝6.2hz,2h),4.37(overlap,6h),
4.07(s,3h),3.53(br,2h),3.35(overlap,2h),3.20(t,j＝6.2hz,2h),2.97(br,2h),2.25(m,2h),1.86(br,2h),1.67(overlap,3h),1.43(m,1h).
[0125]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.36,146.25,145.22,143.45,142.19,137.48,133.06,128.72,126.54,123.88,121.58,120.32,120.00,116.66,114.42,71.59,64.68,64.19,57.08,55.58,53.51,52.36(overlap),25.70,24.47,22.76(overlap),21.33.
[0126]
实施例17：化合物a15的合成方法，其操作步骤如下：
[0127]
制法同实施例9，得黄色固体a15，产率为38.06％。
[0128]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),8.98(s,1h),8.22(d,j＝9.1hz,1h),8.03(d,j＝9.1hz,1h),7.77(s,1h),7.01(s,1h),4.93(t,j＝6.1hz,2h),4.36(overlap,6h),4.07(s,3h),3.55(br,2h),3.22(overlap,4h),2.98(br,2h),2.26(m,2h),1.85(br,2h),1.62(br,1h),1.36(m,2h),0.95(d,j＝6.4hz,3h).
[0129]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.34,146.25,145.22,143.45,142.20,137.49,133.06,128.73,126.55,123.88,121.58,120.32,119.63,116.66,114.43,71.57,64.68,64.19,57.08,55.57,53.54,43.31(overlap),30.32(overlap),28.12,25.69,24.55,21.38.
[0130]
实施例18：化合物a16的合成方法，其操作步骤如下：
[0131]
称取红色固体ⅳ300mg(0.721mmol)置于50ml干燥的单口圆底烧瓶中，加入30ml二氯甲烷搅拌溶解，然后加入吡啶117μl(1.442mmol)，最后滴加琥珀酸单乙酯酰氯1.008ml(7.21mmol)，室温搅拌反应2-4小时。用tlc法检测反应完毕，减压条件下旋干有机溶剂得粗产物，然后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝40:1。目标组分旋干，得黄棕色固体a16，产率为78.37％。
[0132]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.80(s,1h),9.03(s,1h),8.27(d,j＝9.2hz,1h),8.21(d,j＝9.2hz,1h),7.76(s,1h),7.00(s,1h),4.90(t,j＝6.2hz,2h),4.37(t,j＝4.6hz,2h),4.34(t,j＝4.6hz,2h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),4.02(s,3h),3.20(t,j＝6.2hz,2h),3.14(t,j＝6.7hz,2h),2.78(t,j＝6.7hz,2h),1.22(t,j＝7.1hz,3h).
[0133]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ171.85,169.98,150.51,146.40,144.26,143.46,138.10,133.15,133.01,128.82,126.94,126.02,121.15,120.64,119.90,116.65,114.57,64.71,64.20,60.43,57.28,55.80,28.76,28.59,25.58,14.14.
[0134]
实施例19：化合物a17的合成方法，其操作步骤如下：
[0135]
称取黄色固体a3200 mg(0.373mmol)，噻唑-4-甲酸120.49mg(0.933mmol)，碘化钠55.91mg(0.373mmol)置于50ml干燥的单口圆底烧瓶中，并加入15mln，n-二甲基甲酰胺，然后加入三乙胺208μl(1.492mmol)，80-90℃搅拌反应2-4小时。用tlc法检测反应完毕，减压条件下旋干有机溶剂得粗产物，然后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝40:1。目标组分旋干，得黄色固体a17，产率为95.89％。
[0136]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.82(s,1h),9.18(s,1h),8.93(s,1h),8.62(s,1h),8.17(d,j＝9.1hz,1h),7.99(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),6.99(s,1h),4.93(t,j＝5.9hz,2h),4.59(t,j＝6.2hz,2h),4.43(t,j＝6.2hz,2h),4.36(br,2h),4.34(br,2h),4.00(s,3h),3.18(t,j＝5.9hz,2h),2.33(m,2h).
[0137]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ161.01,155.73,150.37,146.79,146.20,145.39,143.42,142.52,137.37,133.02,129.61,128.74,126.59,123.61,121.66,120.23,120.02,116.64,
114.41,71.00,64.68,64.19,61.81,57.01,55.59,29.04,25.73.
[0138]
实施例20：化合物a18的合成方法，其操作步骤如下：
[0139]
制法同实施例19，得黄色固体a18，产率为71.43％。
[0140]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.82(s,1h),9.21(s,1h),8.95(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),8.00(d,j＝9.1hz,1h),7.75(s,1h),7.00(s,1h),4.93(t,j＝6.2hz,2h),4.55(t,j＝6.3hz,2h),4.41(t,j＝6.3hz,2h),4.37(t,j＝4.7hz,2h),4.33(t,j＝4.7hz,2h),4.00(s,3h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),2.67(s,3h),2.31(m,2h).
[0141]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ161.70,159.87,157.84,150.32,146.20,145.34,143.41,142.48,137.40,133.03(overlap),128.73,126.59,123.61,121.63,120.23,120.01,116.63,114.40,70.83,64.67,64.18,62.07,57.01,55.54,28.94,25.71,17.11.
[0142]
实施例21：化合物a19的合成方法，其操作步骤如下：
[0143]
称取红色固体ⅳ300mg(0.721mmol)，无水碳酸钾199.3mg(1.442mmol)置于50ml干燥的单口圆底烧瓶中，并加入20ml乙腈，然后加入1-溴乙烷542μl(7.21mmol)，70-80℃搅拌反应过夜。用tlc法检测反应完毕，减压条件下旋干有机溶剂得粗产物，然后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝80:1。目标组分旋干，得黄色固体a19，产率为52.02％。
[0144]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),8.93(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.99(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),6.99(s,1h),4.94(t,j＝6.0hz,2h),4.36(overlap,6h),4.05(s,3h),3.18(t,j＝6.0hz,2h),1.45(t,j＝7.0hz,3h).
[0145]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.54,146.16,145.44,143.39,142.51,137.33,133.00,128.74,126.55,123.42,121.94,120.18,120.02,116.61,114.37,69.94,64.66,64.17,57.01,55.49,25.71,15.40.
[0146]
实施例22：化合物a20的合成方法，其操作步骤如下：
[0147]
制法同实施例21，得黄色固体a20，产率为66.77％。
[0148]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.93(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),6.99(s,1h),4.94(t,j＝6.2hz,2h),4.36(t,j＝4.7hz,2h),4.34(t,j＝4.7hz,2h),4.24(t,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),1.89(m,2h),1.05(t,j＝7.4hz,3h).
[0149]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.41,146.17,145.30,143.40,142.79,137.33,133.04,128.74,126.65,123.35,121.73,120.22,120.02,116.61,114.38,75.78,64.66,64.17,57.04,55.57,25.72,22.90,10.29.
[0150]
实施例23：化合物a21的合成方法，其操作步骤如下：
[0151]
制法同实施例21，得黄色固体a21，产率为71.26％。
[0152]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),8.93(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),6.99(s,1h),4.94(t,j＝6.2hz,2h),4.36(t,j＝4.7hz,2h),4.33(t,j＝4.7hz,2h),4.28(t,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),1.86(m,2h),1.51(m,2h),0.98(t,j＝7.4hz,3h).
[0153]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.42,146.17,145.31,143.40,142.80,137.33,133.04,128.75,126.63,123.35,121.72,120.22,120.03,116.61,114.38,73.95,64.66,64.17,
57.03,55.57,31.58,25.73,18.60,13.82.
[0154]
实施例24：化合物a22的合成方法，其操作步骤如下：
[0155]
制法同实施例21，得黄色固体a22，产率为66.67％。
[0156]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.94(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.99(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.94(t,j＝6.1hz,2h),4.36(t,j＝4.6hz,2h),4.34(t,j＝4.6hz,2h),4.27(t,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.18(t,j＝6.1hz,2h),1.88(m,2h),1.47(m,2h),1.39(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h).
[0157]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.44,146.17,145.33,143.40,142.81,137.34,133.03,128.75,126.63,123.37,121.74,120.22,120.03,116.62,114.38,74.25,64.66,64.17,57.04,55.56,29.20,27.47,25.72,22.00,14.03.
[0158]
实施例25：化合物a23的合成方法，其操作步骤如下：
[0159]
制法同实施例21，得黄色固体a23，产率为70.36％。
[0160]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.94(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),6.99(s,1h),4.94(t,j＝6.2hz,2h),4.36(t,j＝4.3hz,2h),4.33(t,j＝4.3hz,2h),4.27(t,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),1.87(m,2h),1.48(m,2h),1.35(overlap,4h),0.90(t,j＝6.8hz,3h).
[0161]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.44,146.17,145.32,143.40,142.81,137.33,133.03,128.74,126.62,123.37,121.73,120.22,120.03,116.61,114.38,74.26,64.66,64.17,57.02,55.56,31.11,29.48,25.72,24.97,22.15,14.01.
[0162]
实施例26：化合物a24的合成方法，其操作步骤如下：
[0163]
制法同实施例21，得黄色固体a24，产率为60.65％。
[0164]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.94(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.94(t,j＝6.2hz,2h),4.36(t,j＝4.7hz,2h),4.33(t,j＝4.7hz,2h),4.27(t,j＝6.8hz,2h),4.05(s,3h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),1.87(m,2h),1.47(m,2h),1.37(m,2h),1.30(overlap,4h),0.88(t,j＝6.8hz,3h).
[0165]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.43,146.17,145.32,143.40,142.81,137.33,133.03,128.74,126.62,123.36,121.73,120.22,120.02,116.61,114.38,74.24,64.66,64.17,57.02,55.55,31.31,29.52,28.55,25.72,25.26,22.13,14.02.
[0166]
实施例27：化合物a25的合成方法，其操作步骤如下：
[0167]
制法同实施例21，得黄色固体a25，产率为52.23％。
[0168]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.94(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.98(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.94(t,j＝6.2hz,2h),4.36(t,j＝4.7hz,2h),4.33(t,j＝4.7hz,2h),4.27(t,j＝6.8hz,2h),4.04(s,3h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),1.87(m,2h),1.47(m,2h),1.36(m,2h),1.28(overlap,6h),0.87(t,j＝6.8hz,3h).
[0169]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.43,146.17,145.33,143.40,142.80,137.33,133.03,128.74,126.62,123.37,121.74,120.22,120.02,116.61,114.38,74.24,64.66,64.17,57.02,55.56,31.32,29.52,28.86,28.76,25.72,25.31,22.16,14.03.
[0170]
实施例28：化合物a26的合成方法，其操作步骤如下：
[0171]
制法同实施例21，得黄色固体a26，产率为66.33％。
[0172]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),8.94(s,1h),8.18(d,j＝8.8hz,1h),7.98(d,j＝8.8hz,1h),7.74(s,1h),6.99(s,1h),4.94(br,2h),4.36(br,2h),4.34(br,2h),4.27(br,2h),4.04(s,3h),3.18(br,2h),1.87(m,2h),1.47(m,2h),1.36(m,2h),1.26(overlap,8h),0.86(br,3h).
[0173]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.43,146.17,145.32,143.40,142.80,137.33,133.03,128.73,126.62,123.36,121.73,120.22,120.02,116.61,114.37,74.24,64.66,64.17,57.02,55.55,31.34,29.51,29.05,28.90,28.75,25.72,25.30,22.16,14.02.
[0174]
实施例29：化合物a27的合成方法，其操作步骤如下：
[0175]
制法同实施例21，得黄色固体a27，产率为42.79％。
[0176]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.94(s,1h),8.18(d,j＝9.1hz,1h),7.99(d,j＝9.1hz,1h),7.74(s,1h),7.00(s,1h),4.94(br,2h),4.36(br,2h),4.34(br,2h),4.27(t,j＝6.5hz,2h),4.04(s,3h),3.18(br,2h),1.87(m,2h),1.46(m,2h),1.35(m,2h),1.26(overlap,10h),0.85(br,3h).
[0177]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.43,146.17,145.33,143.40,142.80,137.34,133.04,128.73,126.62,123.37,121.74,120.23,120.03,116.62,114.38,74.24,64.66,64.17,57.02,55.55,31.35,29.51,29.10,29.05,28.89,28.77,25.73,25.30,22.16,14.02.
[0178]
实施例30：化合物a28的合成方法，其操作步骤如下：
[0179]
制法同实施例21，得黄色固体a28，产率为69.97％。
[0180]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),8.95(s,1h),8.19(d,j＝9.1hz,1h),8.01(d,j＝9.1hz,1h),7.75(s,1h),7.00(s,1h),4.92(t,j＝6.2hz,2h),4.1(t,j＝4.6hz,2h),4.36(t,j＝4.7hz,2h),4.33(t,j＝4.7hz,2h),4.06(s,3h),3.78(t,j＝4.4hz,2h),3.48(q,j＝7.0hz,2h),3.18(t,j＝6.2hz,2h),1.08(t,j＝7.0hz,3h).
[0181]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ150.49,146.18,145.42,143.43,142.58,137.33,132.95,128.65,126.55,123.61,121.95,120.23,120.01,116.64,114.39,73.06,68.88,65.52,64.66,64.17,57.01,55.72,25.78,15.16.
[0182]
实施例31：化合物b1的合成方法，其操作步骤如下：
[0183]
称取红色固体ⅳ300mg(0.721mmol)置于50ml干燥的单口圆底烧瓶中，加入30ml甲醇搅拌溶解，然后分批缓慢加入硼氢化钠136.4mg(3.605mmol)，室温搅拌反应15-30分钟。用tlc法检测反应完毕，减压条件下旋干有机溶剂得粗产物，然后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂v(二氯甲烷)：v(甲醇)＝60:1。目标组分旋干，得白色固体b1，产率为42.04％。
[0184]1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),6.80(s,1h),6.78(d,j＝8.3hz,1h),6.58(s,1h),6.57(d,j＝8.3hz,1h),4.20(overlap,4h),4.00(d,j＝15.7hz,1h),3.75(s,3h),3.32(br,1h),3.24(br,1h),3.22(br,1h),3.06(br,1h),2.86(m,1h),2.55(m,2h),2.42(m,1h).
[0185]
13
c nmr(151mhz,dmso)δ144.85,141.90,141.65,141.57,130.92,127.56,127.26,122.10,118.52,116.08,113.84,109.97,64.12,64.08,58.67,55.94,53.70,51.09,35.90,28.34.
[0186]
实施例32：本发明化合物的体外细胞存活率及体外降脂水平试验部分
[0187]
一﹑材料与方法
[0188]
细胞：hepg2细胞来自哈尔滨医科大学药剂实验室。
[0189]
药品及试剂：本发明化合物为哈尔滨医科大学药物化学实验室自制；mtt噻唑蓝(天津阿尔法生物科技有限公司)﹑甘油三酯测试盒(南京建成生物工程研究所)﹑bca蛋白浓度测定试剂盒(上海碧云天生物技术有限公司)。
[0190]
(1)细胞培养
[0191]
从液氮中取出冻存的hepg2细胞，置于37℃的水浴锅中解冻，轻轻摇晃冷冻管使细胞全部融化，移入无菌操作台内。打开冷冻管，将细胞悬液转移到容积为15ml的离心管中，加入10ml含10％胎牛血清的dmem培养液吹匀。在1000转/分钟转速条件下离心5分钟，去除上清液。加入约4ml含10％胎牛血清的dmem培养液使细胞悬浮，转移到培养瓶中。于37℃，5％co2，饱和湿度的孵箱中进行孵育。
[0192]
(2)化合物体外细胞存活率检测
[0193]
从孵箱中取出生长良好的hepg2细胞，胰酶消化并调整细胞密度至10
3-104个/ml，将细胞悬液每孔100μl接种于96孔培养板中，四周边缘孔用无菌的pbs填充。37℃，5％co2，饱和湿度的孵箱中孵育，至细胞单层铺满96孔培养板板底，加入浓度梯度的化合物。本发明化合物分别用dmso溶解，最终浓度为10μmol/l或20μmol/l，dmso体积比为总体积的0.125﹪或0.25﹪。每个化合物设置3个平行孔并设置3个对照孔：培养孔只加培养液替代给药，同置于孵箱中培养36小时。每孔加入20μl mtt溶液(5mg/ml)，然后继续孵育4小时。终止培养，小心吸出孔内培养液，每孔加入150μldmso，将96孔培养板置于摇床上低速振荡10分钟使结晶物充分溶解，然后在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的od值。最后，计算本发明化合物体外细胞存活率。
[0194][0195]
(3)化合物体外降脂水平检测
[0196]
油酸造模液：取5μl油酸溶于63.5μl的无水乙醇中，然后加入274μl现配的pbs稀释得油酸造模母液。再以油酸造模母液：培养液＝1：90的比例配置一定量的油酸造模液。
[0197]
从孵箱中取出生长良好的hepg2细胞，胰酶消化后加入适量的培养液，用胶头吸管轻轻吹打使细胞悬浮。将细胞悬液每孔100μl接种于24孔培养板中，然后每孔补加300μl的培养液。孵育12小时待细胞完全贴壁，小心吸出孔内培养液并向孔内加入500μl油酸造模液，然后分别向各给药组加入用dmso溶解的本发明化合物，其终浓度为10μmol/l，dmso体积比为总体积的0.125﹪，每个化合物设置3个平行孔。同时另设1个对照组oa(只加油酸造模液替代给药)和1个阴性组nc(只加培养基替代造模液、给药)，每组设置3个平行孔。培养48小时后，小心吸出孔内培养液并用pbs清洗。pbs吸干净后向每孔加入100μl胰酶消化，待消化结束后加入300μl培养基终止消化，轻轻吹打使细胞完全悬浮，然后转移至2ml ep管中，于3500转/分的条件下离心10分钟，结束后吸出上清液。每个ep管中加入1mlpbs清洗并将细胞混匀，于3500转/分的条件下离心10分钟，结束后吸出上清液。每个ep管中加入100μl异丙醇并置冰上孵育1.5-2小时。孵育结束后于13500转/分的条件下离心15分钟，上清液转移至96孔培养板中(ep管4℃保存备用)，吹风机小风冷风吹干至白色颗粒状，然后向每孔加入20μl异丙醇和180μl工作液。校准组设置3个平行孔：每孔加入2μl校准液和198μl工作液，空白组设置3个平行孔：每孔加入相应的dmso。37℃孵育10分钟后，在酶联免疫检测仪510nm处测
量各孔的od值。上述备用ep管中加入40μl配置好的细胞裂解液并置冰上孵育40分钟，结束后于13500转/分的条件下离心15分钟，分别取10μl上清液置96孔培养板中，并加入10μl pbs与200μlbca工作液，于37℃条件下放置30分钟，然后在酶联免疫检测仪562nm处测量各孔的od值。最后，计算本发明化合物体外降脂水平。
[0198][0199]
二﹑试验结果
[0200]
上述化合物的测试结果如图1-图3所示。当化合物浓度为10μmol/l或20μmol/l时，除化合物a2-a6和a20-a27外，大部分化合物对hepg2细胞无明显毒副作用；当化合物浓度为10μmol/l时，大部分化合物表现出降脂活性，其中化合物a11﹑a16和a28的降脂活性明显强于化合物ⅰ(小檗碱)。
[0201]
本发明提供了一种新型的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，部分化合物具有较好的降脂活性，具有继续优化开发成新型降脂药物的潜力。
[0202]
显然，上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

技术特征：
1.一种2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，其结构如通式(a)或通式(b)所示：其中，r为c
1-c
10
烷基；r
1-表示阴离子；r2选自氢，c
1-c
10
烷基，取代或未取代的-c
1-c
10
亚烷基-苯基，其中，取代的-c
1-c
10
亚烷基-苯基的取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种，r
4-r
3-，其中r3表示c
1-c
10
亚烷基，r4表示卤素、c
1-c
10
烷氧基、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2、取代或未取代的含氮五元环或六元环中的至少一种，其中，取代的含氮五元环或六元环中的取代基为c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、卤素、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种，r
5-r
3-，其中r3表示c
1-c
10
亚烷基，r5表示取代或未取代的-coo-(5-14)元杂芳基，其中，取代的-coo-(5-14)元杂芳基的取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2、-coo-c
1-c
10
烷基、-co-c
1-c
10
烷基中的任意一种，-co-r6，其中r6表示c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、-c
1-c
10
亚烷基-coo-c
1-c
10
烷基、取代或未取代的苯环，其中，取代的苯环中的取代基为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
卤代烷基、c
1-c
10
烷氧基、c
1-c
10
卤代烷氧基、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种。2.根据权利要求1所述的通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，其特征在于，通式(a)或通式(b)中，r2为r
4-r
3-，其中r3表示c
1-c
10
亚烷基，r4表示c
1-c
10
烷氧基、取代或未取代的含氮五元环或六元环中的至少一种，其中，取代的含氮五元环或六元环中的取代基为c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、卤素、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种。3.根据权利要求1所述的通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，其特征在于，通式(a)或通式(b)中，r2为r
4-r
3-，其中r3表示c
6-c
10
亚烷基，r4表示取代或未取代的含氮五元环或六元环中的至少一种，其中，取代的含氮五元环或六元环中的取代基为c
1-c
10
烷基、c
1-c
10
烷氧基、卤素、-nh-c
1-c
10
烷基、-n(c
1-c
10
烷基)2中的任意一种。4.根据权利要求1所述的通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，其特征在于，r2为r
5-r
3-，其中r3表示c
1-c
10
亚烷基，r5为未取代的-coo-(5-14)元杂芳基。5.根据权利要求1所述的通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，其特征在于，r2为-co-r6，其中r6为-c
1-c
10
亚烷基-coo-c
1-c
10
烷基。6.根据权利要求1所述的通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，其特征在于，通式(a)所示的衍生物可被硼氢化钠还原为通式(b)所
示的衍生物。7.根据权利要求1所述的通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物，其特征在于，所述2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物为如下化合物中的任一种：
8.一种药物组合物，其特征在于，其包含权利要求1-7中任意一项所述的通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物和药学上可接受的载
体或赋形剂。9.权利要求1-7中任意一项所述的通式(a)或通式(b)所示的2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物或权利要求8所述的药物组合物在制备降血脂药物中的应用。

技术总结
本发明属于药物化学及有机化合物合成技术领域，具体涉及一种2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物及其药物组合物和在制备降血脂药物中的应用。经细胞实验证明，2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物具有较好的降血脂作用，且一些衍生物的降血脂活性优于小檗碱。本发明2，3-亚乙二氧基-9-取代-10-甲氧基二苯并喹嗪衍生物的结构如通式(A)或通式(B)所示：如通式(A)或通式(B)所示：如通式(A)或通式(B)所示：如通式(A)或通式(B)所示：


技术研发人员：张勇 韩维娜 刘鑫 张华林
受保护的技术使用者：哈尔滨医科大学
技术研发日：2023.05.17
技术公布日：2023/8/9