一种非诺贝特及其杂质的制备方法与流程

1.本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种非诺贝特及其杂质的制备方法。


背景技术：

2.非诺贝特，化学名称为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，商品名为tricor，结构式如式i所示，属于贝特类药物，可用于治疗成人饮食控制疗法中效果不理想的高脂血症，可以降低血液中的高胆固醇、高甘油三酯(脂肪酸)、低蛋白脂蛋白(ldl)和极低密度脂蛋白(vldl)的水平，同时增加高密度脂蛋白水平，从而降低曲霉菌素水平以及降低与心脏病相关的疾病的发作风险。
[0003][0004]
药品的安全性不仅取决于活性药用成分(或原料药)的毒理性，还取决于在各种化学合成、配方过程或产品降解过程中形成的毒理性。因此，原料药中杂质的识别、定量和控制是原料药开发中获得市场批准的重要部分。
[0005]
目前，非诺贝特的合成主要有路线1和路线2。
[0006][0007]
路线1中，关于化合物(ii)的制备如下：欧洲专利ep1903024a1公开了通过以邻二氯苯为溶剂，以alcl3为催化剂，4-氯苯甲酰氯与苯酚反应制备4-氯-4'-羟基二苯甲酮(化合物(ii))；中国专利cn106278842a公开了以磁性纳米颗粒负载路易斯酸为催化剂(如alcl
3-il-sio2@γ-fe2o3)，采用氯化溶剂，4-氯苯甲酰氯和苯甲醚反应，然后在乙酸中使用hbr脱甲基，得到化合物(ii)；中国专利cn110668928a公开了以alcl3为催化剂，以氯苯为溶剂，4-氯苯甲酰氯与苯甲醚125～130℃反应制备4-氯-4'-羟基二苯甲酮，然后在氯苯中纯化；jina kim等(jina,kim,jungwook,et al.synthesis and biological evaluation of novel 4-hydroxytamoxifen analogs as estrogen-related receptorgamma inverse agonists[j].european journal of medicinal chemistry,2016,120,338-352.)报道了以alcl3为催化剂，采用氯化溶剂(二氯甲烷)，4-氯苯甲酰氯和苯甲醚反应，然后在甲苯和
alcl3催化剂的存在下脱甲基制备4-氯-4'-羟基二苯甲酮。关于化合物(iii)的制备如下：专利wo 2005/046575a2公开了化合物(ii)与chcl3和丙酮在naoh存在下反应，然后使用甲苯作溶剂纯化，制备得到化合物(iii)。
[0008]
路线1和路线2中，关于非诺贝特的制备方法如下：美国专利us4739101a公开了化合物(ii)与2-溴异丁酸异丙酯在无溶剂和过量k2co3存在条件下制备非诺贝特；美国专利us6897333b2公开了以碳酸氢钾为碱，以异丙醇为溶剂，4-氯-4'-羟基二苯甲酮与2-溴异丁酸异丙酯在82～84℃条件下醚化制备非诺贝特；印度专利1851/mum/2006公开了在四丁基溴化铵和碳酸钾存在下，化合物(ii)与2-溴异丁酸异丙酯在异丙醇中反应制备非诺贝特。美国专利us 2010/0185008a1公开了一种通过非诺贝特酸与硫酰氯和异丙醇反应制备非诺贝特的方法；美国专利us 20100185008公开了一种由非诺贝特酸生产非诺贝特的方法，通过氯化剂对酸的作用，原位制备非诺贝特酰氯，然后在不分离酰氯的情况下与异丙醇反应，由非诺贝特酸合成得到非诺贝特。然而，上述制备方法均未实现对中间产物以及非诺贝特中的杂质的识别。


技术实现要素：

[0009]
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种非诺贝特及其杂质的制备方法，本发明提供的制备方法实现了中间产物以及非诺贝特中的杂质的定性识别，为原料药的质量控制提供了便利条件。
[0010]
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0011]
本发明提供了一种非诺贝特及其杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
(1)将4-氯苯甲酰氯、苯甲醚、lewis酸和苯类溶剂混合，进行friedel-crafts酰基化反应，然后进行脱甲基反应后第一分离纯化，分别得到化合物ii、杂质化合物iv和杂质化合物v；
[0013]
(2)将所述化合物ii、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第一醚化反应后第二分离纯化，得到非诺贝特；
[0014]
(3)将所述杂质化合物iv、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第二醚化反应后第三分离纯化，得到杂质化合物vi；
[0015][0016]
步骤(2)和步骤(3)没有时间先后顺序。
[0017]
优选的，所述苯类溶剂包括甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或几种。
[0018]
优选的，所述4-氯苯甲酰氯、苯甲醚和lewis酸的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.2；
[0019]
所述lewis酸包括alcl3、fecl3和zncl2中的一种或几种。
[0020]
优选的，所述friedel-crafts酰基化反应的温度为-20～-10℃，时间为3～4h。
[0021]
优选的，所述脱甲基反应的温度为80～90℃，时间为4～5h；
[0022]
所述脱甲基反应采用的脱甲基试剂包括alcl3、bbr3和bcl3中的一种或几种。
[0023]
优选的，所述第一分离纯化包括：
[0024]
(a)将所述脱甲基反应得到的脱甲基反应液与水混合后固液分离，分别得到第一液体组分和第一固体组分；
[0025]
(b)将所述第一固体组分依次进行水洗、碱性溶液洗和干燥，得到化合物ii；
[0026]
(c)将所述第一液体组分进行分相，将所得有机相浓缩后第一溶解于乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂中，进行第一冷却结晶后固液分离，分别得到第二液体组分和第二固体组分；
[0027]
(d)将所述第二固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物iv；
[0028]
(e)将所述第二液体组分浓缩后第二溶解于乙酸乙酯-环己烷混合溶剂中，进行第二冷却结晶后固液分离，将所得第三固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物v；
[0029]
步骤(b)和步骤(c)没有时间先后顺序；
[0030]
步骤(d)和步骤(e)没有时间先后顺序。
[0031]
优选的，所述化合物ii、2-溴异丁酸异丙酯和碱性试剂的摩尔比为1：1.8～2.2：1.5～1.8；
[0032]
所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化钠中的一种或几种。
[0033]
优选的，所述第一醚化反应和第二醚化反应的温度独立地为95～120℃，时间独立地为6～25h。
[0034]
优选的，所述第二分离纯化包括：将所述第一醚化反应得到的第一醚化反应液固液分离，将所得固体粗品与醇类溶剂和活性炭热混合，进行活性炭吸附脱色后固液分离，将所得液体组分进行冷却结晶，将所得晶体进行醇洗涤后干燥，得到非诺贝特；所述醇类溶剂和醇洗用醇独立地包括异丙醇、正丙醇和异丁醇中的一种或几种；所述热混合的温度为60～75℃；所述冷却结晶的起始温度为60～75℃，终温度为0～5℃，冷却速率为0.1～0.3℃/min。
[0035]
优选的，所述第三分离纯化包括：将所述第二醚化反应得到的第二醚化反应液与水混合后固液分离，将所得固体组分进行水洗后干燥，得到杂质化合物vi。
[0036]
本发明提供的制备方法，非诺贝特的产率高，纯度高；同时能够实现非诺贝特制备过程中杂质的定性识别，为原料药的质量控制提供了便利条件。而且，本发明提供的制备方法采用的原料以及溶剂来源广、成本低且危险性小，制备方法安全系数高，操作简单，适用于工业上大规模生产。
附图说明
[0037]
图1为实施例1制备的化合物ii的质谱图；
[0038]
图2为实施例1制备的化合物ii的氢谱图；
[0039]
图3为实施例1制备的化合物ii的碳谱图；
[0040]
图4为实施例1制备的化合物ii的红外谱图；
[0041]
图5为实施例1制备的化合物ii的hplc谱图；
[0042]
图6为实施例2制备的化合物ii的hplc谱图；
[0043]
图7为实施例3制备的化合物ii的hplc谱图；
[0044]
图8为实施例4制备的化合物ii的hplc谱图；
[0045]
图9为实施例5制备的非诺贝特粗品的hplc谱图；
[0046]
图10为实施例6制备的非诺贝特粗品的hplc谱图；
[0047]
图11为实施例7制备的非诺贝特粗品的hplc谱图；
[0048]
图12为实施例8制备的非诺贝特纯品的hplc谱图；
[0049]
图13为实施例9制备的杂质化合物iv的质谱图；
[0050]
图14为实施例9制备的杂质化合物iv的氢谱图；
[0051]
图15为实施例9制备的杂质化合物iv的碳谱图；
[0052]
图16为实施例9制备的杂质化合物iv的红外谱图；
[0053]
图17为实施例10制备的杂质化合物v的质谱图；
[0054]
图18为实施例10制备的杂质化合物v的氢谱图；
[0055]
图19为实施例10制备的杂质化合物v的碳谱图；
[0056]
图20为实施例10制备的杂质化合物v的红外谱图；
[0057]
图21为实施例11制备的杂质化合物vi的质谱图；
[0058]
图22为实施例11制备的杂质化合物vi的氢谱图；
[0059]
图23为实施例11制备的杂质化合物vi的碳谱图；
[0060]
图24为实施例11制备的杂质化合物vi的红外谱图；
[0061]
图25为实施例12制备的非诺贝特纯品的hplc谱图；
[0062]
图26为实施例13制备的非诺贝特纯品的hplc谱图。
具体实施方式
[0063]
本发明提供了一种非诺贝特及其杂质的制备方法，包括以下步骤：
[0064]
(1)将4-氯苯甲酰氯、苯甲醚、lewis酸和苯类溶剂混合，进行friedel-crafts酰基化反应，然后进行脱甲基反应后第一分离纯化，分别得到化合物ii、杂质化合物iv和杂质化合物v；
[0065]
(2)将所述化合物ii、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第一醚化反应后第二分离纯化，得到非诺贝特；
[0066]
(3)将所述杂质化合物iv、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第二醚化反应后第三分离纯化，得到杂质化合物vi；
[0067][0068]
步骤(2)和步骤(3)没有时间先后顺序。
[0069]
在本发明中，所述非诺贝特的合成路线如下：
[0070][0071]
如无特殊说明，本发明采用的原料均为市售商品。
[0072]
本发明将4-氯苯甲酰氯、苯甲醚、lewis酸和苯类溶剂混合，进行friedel-crafts酰基化反应，然后进行脱甲基反应后第一分离纯化，分别得到化合物ii、杂质化合物iv和杂
质化合物v。
[0073]
在本发明中，所述lewis酸优选包括alcl3、fecl3和zncl2中的一种或几种，更优选为alcl3、fecl3或zncl2。在本发明中，所述4-氯苯甲酰氯、苯甲醚和lewis酸的摩尔比优选为1：1.2～1.4：2～2.2，更优选为1：1.25～1.35：2.05～2.15，进一步优选为1:1.3:2.1。
[0074]
在本发明中，所述苯类溶剂优选包括甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或几种，更优选为甲苯、二甲苯或氯苯。在本发明中，所述4-氯苯甲酰氯的质量与苯类溶剂的体积之比优选为1kg：8l～10l，更优选为1kg：8～9l。
[0075]
在本发明中，所述friedel-crafts酰基化反应的温度优选为-20～-10℃，更优选为-15℃；所述friedel-crafts酰基化反应的时间优选为3～4h，更优选为3.5h。
[0076]
在本发明中，所述脱甲基反应优选为：将所得friedel-crafts酰基化反应液与脱甲基试剂混合，进行脱甲基反应。在本发明中，所述脱甲基试剂优选包括alcl3、bbr3和bcl3中的一种或几种，更优选为alcl3、bbr3或bcl3。在本发明中，所述脱甲基反应的温度优选为80～90℃，更优选为85℃；所述脱甲基反应的时间优选为4～5h，更优选为4.5h。
[0077]
在本发明中，所述所述第一分离纯化优选包括：(a)将所述脱甲基反应得到的脱甲基反应液与水混合后固液分离，分别得到第一液体组分和第一固体组分；(b)将所述第一固体组分依次进行水洗、碱性溶液洗和干燥，得到化合物ii；(c)将所述第一液体组分进行分相，将所得有机相浓缩后第一溶解于乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂中，进行第一冷却结晶后固液分离，分别得到第二液体组分和第二固体组分；(d)将所述第二固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物iv；(e)将所述第二液体组分浓缩后第二溶解于乙酸乙酯-环己烷混合溶剂中，进行第二冷却结晶后固液分离，将所得第三固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物v；步骤(b)和步骤(c)没有时间先后顺序；步骤(d)和步骤(e)没有时间先后顺序。
[0078]
本发明将所述脱甲基反应得到的脱甲基反应液与水混合后固液分离，分别得到第一液体组分和第一固体组分；将所述第一固体组分依次进行水洗、碱性溶液洗和干燥，得到化合物ii。本发明对于所述混合用水的质量没有特殊限定，水加入至固体物质不再增加即可。在本发明中，所述固液分离优选为过滤。在本发明中，所述水洗的目的是除去酸。在本发明中，所述碱性溶液优选包括nahco3溶液、naoh溶液和naco3溶液中的一种或几种，所述碱性溶液的质量浓度优选为5～10％，更优选为5～8％。在本发明中，所述干燥的温度优选为70～75℃，更优选为72～73℃；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
[0079]
得到第一液体组分后，本发明所述第一液体组分进行分相，将所得有机相浓缩后第一溶解于乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂中，进行第一冷却结晶后固液分离，分别得到第二液体组分和第二固体组分；将所述第二固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物iv。在本发明中，所述浓缩优选为旋蒸。本发明对于所述浓缩的条件没有特殊限定，浓缩至无溶剂流出即可。在本发明中，所述乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂中乙酸乙酯和正庚烷的体积比优选为1：4～6，更优选为1：4～5；所述第二液体组分与乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂的体积比优选为1：8～10，更优选为1：9～10。在本发明中，所述第一溶解的温度优选为50～60℃，更优选为55℃。在本发明中，所述第一冷却结晶优选为由所述第一溶解的温度自然冷却至室温。在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤。在本发明中，所述洗涤用溶剂优选为所述乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为70～75℃，更优选为72～73℃；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
[0080]
得到第二液体组分后，本发明将所述第二液体组分浓缩后第二溶解于乙酸乙酯-环己烷混合溶剂中，进行第二冷却结晶后固液分离，将所得第三固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物v。在本发明中，所述浓缩优选为旋蒸。本发明对于所述浓缩的条件没有特殊限定，浓缩至无溶剂流出即可。在本发明中，所述乙酸乙酯-环己烷混合溶剂中乙酸乙酯和环己烷的体积比优选为1：1～2，更优选为1：1～1.5。在本发明中，所述第二溶解的温度优选为45～55℃，更优选为50℃。在本发明中，所述第二冷却结晶优选为由所述第二溶解的温度自然冷却至室温。在本发明中，所述固液分离的方式优选为过滤。在本发明中，所述洗涤用溶剂优选为所述乙酸乙酯-环己烷混合溶剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为70～75℃，更优选为72～73℃；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
[0081]
得到化合物ii后，本发明将所述化合物ii、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第一醚化反应后第二分离纯化，得到非诺贝特。
[0082]
在本发明中，所述化合物ii、2-溴异丁酸异丙酯和碱性试剂的摩尔比优选为1：1.8～2.2：1.5～1.8，更优选为1：1.85～2.15：1.55～1.75，进一步优选为优选为1：1.9～2.1：1.6～1.7。在本发明中，所述碱性试剂优选包括碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化钠中的一种或几种，更优选为碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠。
[0083]
在本发明中，所述醇类溶剂优选包括正丙醇、异丁醇和正丁醇中的一种或几种，更优选为正丙醇、异丁醇或正丁醇。在本发明中，所述化合物ii的质量与醇类溶剂的体积之比优选为1kg：5～8l，更优选为1kg：5～6l。
[0084]
在本发明中，所述第一醚化反应的温度优选为95～120℃，时间优选为6～25h。在本发明中，当以正丙醇为溶剂时，所述第一醚化反应的温度优选为95～102℃，更优选为100℃，所述第一醚化反应的时间优选为18～25h，更优选为20h；当以异丁醇为溶剂时，所述第一醚化反应的温度优选为108～110℃，更优选为109℃，所述第一醚化反应的时间优选为10～15h，更优选为12h；当以正丁醇为溶剂时，所述第一醚化反应的温度优选为115～120℃，更优选为118℃，所述第一醚化反应的时间优选为6～10h，更优选为8h。
[0085]
在本发明中，所述第二分离纯化优选包括：将所述第一醚化得到的第一醚化反应液固液分离，将所得固体粗品与醇类溶剂和活性炭热混合，进行活性炭吸附脱色后固液分离，将所得液体组分进行冷却结晶，将所得晶体进行醇洗涤后干燥，得到非诺贝特。在本发明中，所述醇类溶剂和醇洗用醇独立地优选包括异丙醇、正丙醇、异丁醇中的一种或几种，更优选为异丙醇、正丙醇或异丁醇。在本发明中，所述热混合的温度优选为60～75℃，更优选为65～70℃。在本发明中，所述固体粗品(干重)与活性炭的质量比优选为1：0.01～0.1，更优选为1：0.01～0.02。在本发明中，所述活性炭吸附脱色的温度优选为60～75℃，更优选为65～70℃；所述活性炭吸附脱色的时间优选为15～30min，更优选为20～25min。在本发明中，所述冷却结晶的起始温度优选为60～75℃，更优选为65～70℃；所述冷却结晶的终温度优选为0～5℃，更优选为2～3℃；所述冷却结晶的冷却速率优选为0.1～0.3℃/min，更优选为0.1～0.2℃/min。在本发明中，所述干燥的温度优选为50～55℃，更优选为50℃；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
[0086]
得到杂质化合物iv后，本发明将所述杂质化合物iv、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第二醚化反应后第三分离纯化，得到杂质化合物vi。
[0087]
在本发明中，所述第二醚化反应的条件(即第二醚化反应液的制备条件)与第一醚
化反应的条件(即第一醚化反应液的制备条件)的区别仅在于将化合物ii替换为杂质化合物iv，关于所述第二醚化反应的条件在此不再一一赘述。
[0088]
在本发明中，所述第三分离纯化优选包括：将所述第二醚化反应得到的第二醚化反应液与水混合后固液分离，将所得固体组分进行水洗后干燥，得到杂质化合物vi。本发明对于所述混合用水的质量没有特殊限定，水加入至固体物质不再增加即可。在本发明中，所述固液分离优选为过滤。本发明对于所述水洗没有特殊限定，水洗至中性即可。在本发明中，所述干燥的温度优选为50～55℃，更优选为50℃；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。
[0089]
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0090]
实施例1
[0091]
向圆底烧瓶中加入800ml甲苯、74g苯甲醚和100g 4-氯苯甲酰氯，冷却至-20～-10℃，向烧瓶中加入152g氯化铝，在-20～-10℃条件下搅拌，加热至80～90℃反应3h，加水混合后过滤，分别得到第一液体组分和第一固体组分；将所述第一固体组分水洗至中性，然后用质量浓度为5％nahco3水溶液洗涤，然后在75℃条件下干燥至恒重，得到化合物ii(123.6g，产率为93％)。
[0092]
化合物ii的质谱如图1所示，氢谱如图2所示，碳谱如图3所示，红外谱图如图4所示，由图1～4可知，本发明成功制备得到化合物ii。
[0093]
化合物ii的hplc谱如图5和表1所示：
[0094]
表1化合物ii的hplc谱图峰信息
[0095]
峰号保留时间面积高度面积％19.4571191614753839599.563218.635178514650.149330.303343976490.287总计 11968394539509100.000
[0096]
由图5和表1可知，化合物ii的纯度为99.56％，产物中杂质化合物iv和杂质化合物v的质量百分含量分别为0.15％和0.29％。
[0097]
实施例2
[0098]
向圆底烧瓶中加入8l甲苯、740g苯甲醚和1000g 4-氯苯甲酰氯，冷却至-20～-10℃，向烧瓶中加入1520g氯化铝，在-20～-10℃条件下搅拌，加热至80～90℃反应4h，加水混合后过滤，分别得到第一液体组分和第一固体组分；将所述第一固体组分水洗至中性，然后用质量浓度为5％nahco3水溶液洗涤，然后在75℃条件下干燥至恒重，得到化合物ii(1.23kg，产率为92.5％)。
[0099]
化合物ii的hplc谱如图6和表2所示：
[0100]
表2化合物ii的hplc谱图峰信息
[0101]
峰号保留时间面积高度面积％19.4471193256653650599.732
218.65464911950.054330.300255625160.214总计 11964619537216100.000
[0102]
由图6和表2可知，化合物ii的纯度为99.73％，其中杂质化合物iv和杂质化合物v的质量百分含量分别为0.05％和0.21％。
[0103]
实施例3
[0104]
向圆底烧瓶中加入800ml甲苯、80.3g苯甲醚和100g 4-氯苯甲酰氯，冷却至-20～-10℃，向烧瓶中加入160g氯化铝，在-20～-10℃条件下搅拌，加热至80～90℃反应5h，加水混合后过滤，分别得到第一液体组分和第一固体组分；将所述第一固体组分水洗至中性，然后用质量浓度为5％nahco3水溶液洗涤，然后在75℃条件下干燥至恒重，分别得到化合物ii(117g，产率为88％)。
[0105]
化合物ii的hplc谱如图7和表3所示：
[0106]
表3化合物ii的hplc谱图峰信息
[0107]
峰号保留时间面积高度面积％15.48941113420.03329.2151228749962996999.196323.864246725940.199429.6327080513760.572总计 12387087632282100.000
[0108]
由图7和表3可知，化合物ii的纯度为99.2％，产物中杂质化合物iv和杂质化合物v的质量百分含量分别为0.2％和0.57％。
[0109]
实施例4
[0110]
向圆底烧瓶中加入800ml甲苯、86.5g苯甲醚和100g 4-氯苯甲酰氯，冷却至-20～-10℃，向烧瓶中加入167.6g氯化铝，在-20～-10℃条件下搅拌，加热至80～90℃反应5h，加水混合后过滤，分别得到第一液体组分和第一固体组分；将所述第一固体组分水洗至中性，然后用质量浓度为5％nahco3水溶液洗涤，然后在75℃条件下干燥至恒重，分别得到化合物ii(106.35g，产率为80％)。
[0111]
化合物ii的hplc谱如图8和表4所示：
[0112]
表4化合物ii的hplc谱图峰信息
[0113]
峰号保留时间面积高度面积％12.1538371210.00725.49931282390.02539.2291248987556892199.442423.616248945910.198529.438411768040.328总计 12559911570675100.00
[0114]
由图8和表4可知，化合物ii的纯度为99.44％，产物中杂质化合物iv和杂质化合物v的质量百分含量分别为0.2％和0.33％。
[0115]
实施例5
[0116]
将100ml正丙醇、20g实施例2制备的化合物ii、17.8g k2co3和32.4g2-溴异丁酸异丙酯混合均匀，加热至95～102℃反应24h，加水混合，过滤，将所得固体组分水洗后在50℃条件下干燥至恒重，得到非诺贝特粗品(27.8g，产率为89.63％)。
[0117]
非诺贝特粗品的hplc谱如图9和表5所示：
[0118]
表5非诺贝特粗品的hplc谱图峰信息
[0119]
峰号保留时间面积高度面积％13.089980519070.06229.74315753762136771199.878313.80694826700.060总计 157780491370288100.000
[0120]
由图9和表5可知，非诺贝特粗品的纯度为99.88％。
[0121]
实施例6
[0122]
将100ml异丁醇、20g实施例2制备的化合物ii、21.35g k2co3和39.6g2-溴异丁酸异丙酯，加热至108～110℃反应10h，加水混合，过滤，将所得固体组分水洗后在50℃条件下干燥至恒重，得到非诺贝特粗品(27.3g，产率为88.01％)。
[0123]
非诺贝特粗品的hplc谱如图10和表6所示：
[0124]
表6非诺贝特粗品的hplc谱图峰信息
[0125]
峰号保留时间面积高度面积％15.94713141900.00826.57548076090.03039.8116194202142775499.817413.3662351016380.145总计 162238321430192100.000
[0126]
由图10和表6可知，非诺贝特粗品的纯度为99.82％。
[0127]
实施例7
[0128]
将100ml正丁醇、20g实施例2制备的化合物ii、17.8g k2co3和36g 2-溴异丁酸异丙酯，加热至115～120℃反应7h，加水混合，过滤，将所得固体组分水洗后在50℃条件下干燥至恒重，得到非诺贝特粗品(26.2g，产率为84.47％)。
[0129]
非诺贝特粗品的hplc谱如图11和表7所示：
[0130]
表7非诺贝特粗品的hplc谱图峰信息
[0131]
峰号保留时间面积高度面积％13.55910571620.01029.4821061301895577598.747312.71911515781351.071413.3591848912420.172总计 10747721965314100.000
[0132]
由图11和表7可知，非诺贝特粗品的纯度为98.75％。
[0133]
实施例8
[0134]
将120ml异丙醇、20g实施例7制备的非诺贝特粗品，加热至70℃，加入活性炭脱色后过滤，滤液以0.1℃/min的速率冷却至0～5℃，过滤，将所得固体组分用异丙醇洗涤，在50℃下干燥至恒重，得到非诺贝特纯品(18.1g，产率为90.5％)。
[0135]
非诺贝特纯品的hplc谱如图12和表8所示：
[0136]
表8非诺贝特纯品的hplc谱图峰信息
[0137]
峰号保留时间面积高度面积％17.35611841320.00829.35314944058136915499.949313.14864793620.043总计 149517201369648100.000
[0138]
由图12和表8可知，非诺贝特纯品的纯度为99.95％。
[0139]
实施例9
[0140]
实施例2中所述得第一液体组分中甲苯层为8l，在50℃旋蒸至1l，在所得杂质化合物iv的浓缩液中加入10l乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂(乙酸乙酯：正庚烷体积比＝1∶4)升温至50～60℃搅拌至溶解，自然冷却至室温，过滤，分别得到第二液体组分和第二固体组分；将所述第二固体组分用乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂(乙酸乙酯：正庚烷体积比＝1：4)洗涤，在50℃条件下干燥至恒重，得到杂质化合物iv(0.5g，纯度为99.36％)。
[0141]
杂质化合物iv通过lc-ms鉴定如图13所示，杂质化合物iv的m/z峰为232.9。
[0142]
杂质化合物iv的氢谱如图14所示，碳谱如图15所示，红外谱图如图16所示，由图13～16可知，本发明成功制备得到杂质化合物iv。
[0143]
实施例10
[0144]
将实施例9中所得第二液体组分于50℃条件下旋蒸浓缩至500ml，加入5l乙酸乙酯-环己烷混合溶剂(乙酸乙酯:环己烷体积比＝1:1)升温至50～60℃搅拌溶解，随后自然冷却至室温，过滤，将所得固体组分用乙酸乙酯-环己烷混合溶剂(乙酸乙酯:环己烷体积比＝1:1)洗涤，，在40℃条件下干燥至恒重，得到杂质化合物v(1.8g，纯度为99.84％)。
[0145]
杂质化合物v通过lc-ms鉴定如图17所示，由图17可知，杂质化合物v的m/z峰为231.0。
[0146]
杂质化合物v的氢谱如图18所示，碳谱如图19所示，红外谱图如图20所示，由图17～20可知，本发明成功制备得到杂质化合物v。
[0147]
实施例11
[0148]
在圆底烧瓶中加入100ml正丙醇、20g实施例9制备的杂质化合物iv、17.8g k2co3和39.6g 2-溴异丁酸异丙酯，加热反应液至95～102℃反应25h，蒸馏除去正丙醇，加水混合，过滤，将所得固体组分进行水洗，在50℃条件下干燥至恒重，得到杂质化合物vi(25g，产率80.6％，纯度为99.9％)。
[0149]
杂质化合物vi的质谱如图21所示，氢谱如图22所示，碳谱如图23所示，红外谱图如图24所示，由图21～24可知，本发明成功制备得到杂质化合物vi。
[0150]
实施例12
[0151]
向圆底烧瓶中加入100ml正丙醇、20g实施例2制备的化合物ii、17.8gk2co3和39.6g 2-溴异丁酸异丙酯，加热至95～102℃反应23h，反应完成后，蒸馏除正丙醇，加水混合，过
滤，将所得固体组分进行水洗，在50℃条件下干燥至恒重，得到非诺贝特粗品30g。将180ml异丙醇和30g非诺贝特粗品混合均匀，加热至70℃，加入活性炭脱色后过滤，滤液以0.1℃/min的速率冷却至0～5℃，过滤，将所得固体组分用异丙醇洗涤，在50℃下干燥至恒重，得到非诺贝特纯品(27.2g，产率为87.69％)。
[0152]
非诺贝特纯品的hplc谱如图25和表9所示：
[0153]
表9非诺贝特纯品的hplc谱图峰信息
[0154]
峰号保留时间面积高度面积％17.35210671220.00729.34814938405137178699.971313.13432731660.022总计 149627451372074100.000
[0155]
由图25和表9可知，非诺贝特纯品的纯度为99.97％。
[0156]
实施例13
[0157]
向圆底烧瓶中加入100ml正丙醇、20g实施例2制备的化合物ii、17.8gk2co3和39.6g 2-溴异丁酸异丙酯，加热至95～102℃反应25h，反应完成后将反应液冷却至70～80℃，加入甲苯并过滤未溶解的盐，然后在低于60℃的真空下完全蒸馏出甲苯，然后置于150ml异丙醇中，加热至70℃使固体溶解，以0.1℃/min的速率冷却至0～5℃结晶，过滤，将所得晶体用异丙醇洗涤，在50℃条件下干燥至恒重，得到非诺贝特纯品(25.8g，产率为83.18％)。
[0158]
非诺贝特纯品的hplc谱如图26和表10所示：
[0159]
表10非诺贝特纯品的hplc谱图峰信息
[0160]
峰号保留时间面积高度面积％13.03610712240.00729.29714843694135721099.993总计 148447651357435100.000
[0161]
由图26和表10可知，非诺贝特纯品的纯度为99.99％。
[0162]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种非诺贝特及其杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将4-氯苯甲酰氯、苯甲醚、lewis酸和苯类溶剂混合，进行friedel-crafts酰基化反应，然后进行脱甲基反应后第一分离纯化，分别得到化合物ii、杂质化合物iv和杂质化合物v；(2)将所述化合物ii、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第一醚化反应后第二分离纯化，得到非诺贝特；(3)将所述杂质化合物iv、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行第二醚化反应后第三分离纯化，得到杂质化合物vi；步骤(2)和步骤(3)没有时间先后顺序。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述苯类溶剂包括甲苯、二甲苯和氯苯中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述4-氯苯甲酰氯、苯甲醚和lewis酸的摩尔比为1：1.2～1.4：2～2.2；所述lewis酸包括alcl3、fecl3和zncl2中的一种或几种。4.根据权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述friedel-crafts酰基化反应的温度为-20～-10℃，时间为3～4h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱甲基反应的温度为80～90℃，时间为4～5h；所述脱甲基反应采用的脱甲基试剂包括alcl3、bbr3和bcl3中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一分离纯化包括：(a)将所述脱甲基反应得到的脱甲基反应液与水混合后固液分离，分别得到第一液体组分和第一固体组分；(b)将所述第一固体组分依次进行水洗、碱性溶液洗和干燥，得到化合物ii；(c)将所述第一液体组分进行分相，将所得有机相浓缩后第一溶解于乙酸乙酯-正庚烷混合溶剂中，进行第一冷却结晶后固液分离，分别得到第二液体组分和第二固体组分；(d)将所述第二固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物iv；(e)将所述第二液体组分浓缩后第二溶解于乙酸乙酯-环己烷混合溶剂中，进行第二冷却结晶后固液分离，将所得第三固体组分进行洗涤后干燥，得到杂质化合物v；步骤(b)和步骤(c)没有时间先后顺序；步骤(d)和步骤(e)没有时间先后顺序。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ii、2-溴异丁酸异丙酯和碱性试剂的摩尔比为1：1.8～2.2：1.5～1.8；所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化钠中的一种或几种。8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述第一醚化反应和第二醚化反应的温度独立地为95～120℃，时间独立地为6～25h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二分离纯化包括：将所述第一醚化反应得到的第一醚化反应液固液分离，将所得固体粗品与醇类溶剂和活性炭热混合，进行活性炭吸附脱色后固液分离，将所得液体组分进行冷却结晶，将所得晶体进行醇洗涤后干燥，得到非诺贝特；所述醇类溶剂和醇洗用醇独立地包括异丙醇、正丙醇和异丁醇中的一种或几种；所述热混合的温度为60～75℃；所述冷却结晶的起始温度为60～75℃，终温度为0～5℃，冷却速率为0.1～0.3℃/min。10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第三分离纯化包括：将所述第二醚化反应得到的第二醚化反应液与水混合后固液分离，将所得固体组分进行水洗后干燥，得到杂质化合物vi。

技术总结
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种非诺贝特及其杂质的制备方法。本发明将4-氯苯甲酰氯、苯甲醚、Lewis酸和苯类溶剂进行Friedel-Crafts酰基化反应，然后脱甲基反应后分离纯化，分别得到化合物II、杂质化合物IV和杂质化合物V；将所述化合物II(或杂质化合物IV)、2-溴异丁酸异丙酯、碱性试剂和醇类溶剂混合，进行醚化反应后分离纯化，得到非诺贝特(或杂质化合物VI)。本发明提供的制备方法，非诺贝特的产率高，纯度高；能实现非诺贝特制备过程中杂质的识别，为原料药质量控制提供了便利条件。而且，采用的原料及溶剂来源广、成本低且危险性小，制备方法安全系数高，操作简单，适用于工业上大规模生产。工业上大规模生产。工业上大规模生产。


技术研发人员：阿尼尔
受保护的技术使用者：浙江恒康药业股份有限公司
技术研发日：2023.05.15
技术公布日：2023/8/9