一种人体软组织填充材料及其制备方法与流程

1.本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种人体软组织填充材料及其制备方法。


背景技术：

2.在人体软组织填充材料中，填充材料主要有硅胶和膨体，同时还包括了玻尿酸和脂肪。玻尿酸在美容界是比较常见的，里面主要含有透明质酸钠的成分，一般可以作为填充物使用，凝固性是比较好的，但透明质酸钠凝胶不仅存在抗菌性差的问题，还存在降解速度快，易发生移位，不能很好的保持填充效果，需反复多次注射填充的问题，既增加了患者医疗手术费用，又浪费大量医护人员和患者时间成本。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种降解速度慢、抗菌性和生物相容性好、不易发生移位的人体软组织填充材料及其制备方法。
4.本发明提供了如下的技术方案：
5.第一方面，提供一种人体软组织填充材料，包括以下重量份的组分：交联透明质酸锌凝胶45-75份，生物玻璃30-50份，羟基磷灰石5-15份，甘油0.5-5份，盐酸利多卡因0.1-0.25份，地塞米松0.1-0.7份。
6.进一步的，所述生物玻璃包括以下重量份的组分：二氧化硅50-55份、碳酸氢钠12-15份、氧化钙18-22份、磷酸钙6-8份、碳酸镁9.5-12份、碳酸钾14.8-20.5份。
7.第二方面，提供一种第一方面所述人体软组织填充材料的制备方法，包括以下步骤：
8.向透明质酸锌溶液中加入酸碱调节剂调节ph，然后添加交联剂，加热并保温后冷却至室温，得到交联透明质酸锌凝胶粗品，对交联透明质酸锌凝胶粗品进行纯化、制粒、分装、灭菌，得到交联透明质酸锌凝胶；
9.将二氧化硅、碳酸氢钠、氧化钙、磷酸钙、碳酸镁和碳酸钾按重量份比例混合均匀，经分级加热并保温后，倒入去离子水中淬冷，烘干后分级球磨，筛分出不同粒径级别的颗粒，将各级别的颗粒按比例混合，得到生物玻璃；
10.将交联透明质酸锌凝胶、生物玻璃、羟基磷灰石、甘油、盐酸利多卡因和地塞米松按重量份比例混合，得到人体软组织填充材料。
11.进一步的，所述交联透明质酸锌凝胶的具体制备方法包括：将透明质酸锌粉末与生理盐水混合均匀得到透明质酸锌溶液；向透明质酸锌溶液中加入酸碱调节剂，调节溶液的ph值为7.8-10.2，然后添加交联剂，搅拌加热至70-85℃，保温12-20h后冷却至室温，得到交联透明质酸锌凝胶粗品；采用磷酸盐缓冲液对交联透明质酸锌凝胶粗品纯化18-72h，最后经制粒、分装、湿热灭菌，即得。
12.进一步的，所述透明质酸锌粉末与生理盐水的质量比为1：(22-25)。
13.进一步的，所述酸碱调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、三乙醇胺、盐酸、柠檬酸、乙酸、碳酸中的一种或多种。
14.进一步的，所述交联剂包括丁二醇缩水甘油醚、二乙烯基砜、乙二酸二酰肼、碳二亚胺、甲基丙烯酸缩水甘油中的一种。
15.进一步的，所述磷酸盐缓冲液包括磷酸二氢铵或磷酸氢二铵。
16.进一步的，所述分级加热并保温的具体方法包括：升温至550℃保温30min，继续升温至850℃保温45min，再升温至1200℃并保温24min，最后升温至1450-1520℃保温60min。
17.进一步的，所述分级球磨后，筛分出粒径分别为1-20μm、20-120μm、120-350μm和350-550μm的颗粒，四者按质量比(25-40)：(20-30)：(15-35)：(5-30)混合。
18.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
19.(1)本发明提供的人体软组织填充材料包括交联透明质酸锌凝胶，具有降解速度慢的特点，不需反复多次注射，其含有的锌离子具有抗菌、抗炎作用，对多种细胞的正常发育以及天然和获得性免疫功能至关重要，比如中性粒细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、t细胞等；
20.(2)本发明提供的人体软组织填充材料包括生物玻璃和羟基磷灰石，可以作为人体骨缺损填充材料，也是目前可以同时作为硬组织修复和软组织修复的活性材料，其中，生物玻璃是含钾、镁的无机硅酸盐材料，具有优良的力学性能、生物相容性和抗菌性，通过和交联透明质酸锌凝胶混合后植入人体软组织，可以大大延长填充后软组织的塑形时间，同时因为生物玻璃和羟基磷灰石属于粉体颗粒，更容易起到支撑和不易发生位移的效果；
21.(3)本发明提供的人体软组织填充材料的制备方法，工艺简单，操作方便，成本低，利于推广使用。
具体实施方式
22.以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
23.实施例1
24.本实施例提供一种人体软组织填充材料，其制备方法如下：
25.步骤1、交联透明质酸锌凝胶的制备。
26.将透明质酸锌粉末与生理盐水按质量比为1：22混合均匀得到透明质酸锌溶液；向透明质酸锌溶液中加入氢氧化钠调节溶液的ph值为10，然后添加丁二醇缩水甘油醚，搅拌加热至70℃，保温20h后冷却至室温，得到交联透明质酸锌凝胶粗品；采用磷酸二氢铵缓冲液对交联透明质酸锌凝胶粗品纯化20h，最后经制粒、分装、湿热灭菌，得到交联透明质酸锌凝胶。
27.步骤2、生物玻璃的制备。
28.将二氧化硅50份、碳酸氢钠12份、氧化钙18份、磷酸钙6份、碳酸镁9.5份、碳酸钾14.8份混合均匀加入坩埚中，升温至550℃保温30min，继续升温至850℃保温45min，再升温至1200℃并保温24min，最后升温至1450℃保温60min；倒入去离子水中淬冷，烘干后分级球磨，筛分出粒径分别为1-20μm、20-120μm、120-350μm和350-550μm的颗粒，四者按质量比25：30：15：30混合，得到生物玻璃。
29.步骤3、人体软组织填充材料的制备。
30.将交联透明质酸锌凝胶45份，生物玻璃30份，羟基磷灰石15份，甘油0.5份，盐酸利多卡因0.1份和地塞米松0.1份混合，得到人体软组织填充材料。
31.实施例2
32.本实施例提供一种人体软组织填充材料，其制备方法如下：
33.步骤1、交联透明质酸锌凝胶的制备。
34.将透明质酸锌粉末与生理盐水按质量比为1：23混合均匀得到透明质酸锌溶液；向透明质酸锌溶液中加入氢氧化钾调节溶液的ph值为9，然后添加二乙烯基砜，搅拌加热至85℃，保温12h后冷却至室温，得到交联透明质酸锌凝胶粗品；采用磷酸氢二铵缓冲液对交联透明质酸锌凝胶粗品纯化72h，最后经制粒、分装、湿热灭菌，得到交联透明质酸锌凝胶。
35.步骤2、生物玻璃的制备。
36.将二氧化硅53份、碳酸氢钠13份、氧化钙20份、磷酸钙7份、碳酸镁11份、碳酸钾18份混合均匀加入坩埚中，升温至550℃保温30min，继续升温至850℃保温45min，再升温至1200℃并保温24min，最后升温至1500℃保温60min；倒入去离子水中淬冷，烘干后分级球磨，筛分出粒径分别为1-20μm、20-120μm、120-350μm和350-550μm的颗粒，四者按质量比40：20：35：5混合，得到生物玻璃。
37.步骤3、人体软组织填充材料的制备。
38.将交联透明质酸锌凝胶50份，生物玻璃37份，羟基磷灰石8份，甘油3份，盐酸利多卡因0.2份和地塞米松0.3份混合，得到人体软组织填充材料。
39.实施例3
40.本实施例提供一种人体软组织填充材料，其制备方法如下：
41.步骤1、交联透明质酸锌凝胶的制备。
42.将透明质酸锌粉末与生理盐水按质量比为1：23混合均匀得到透明质酸锌溶液；向透明质酸锌溶液中加入柠檬酸钠调节溶液的ph值为7.8，然后添加乙二酸二酰肼，搅拌加热至75℃，保温14h后冷却至室温，得到交联透明质酸锌凝胶粗品；采用(磷酸二氢铵或磷酸氢二铵)对交联透明质酸锌凝胶粗品纯化36h，最后经制粒、分装、湿热灭菌，得到交联透明质酸锌凝胶。
43.步骤2、生物玻璃的制备。
44.将二氧化硅53份、碳酸氢钠14份、氧化钙20份、磷酸钙7份、碳酸镁10份、碳酸钾18份混合均匀加入坩埚中，升温至550℃保温30min，继续升温至850℃保温45min，再升温至1200℃并保温24min，最后升温至1500℃保温60min；倒入去离子水中淬冷，烘干后分级球磨，筛分出粒径分别为1-20μm、20-120μm、120-350μm和350-550μm的颗粒，四者按质量比30：25：25：20混合，得到生物玻璃。
45.步骤3、人体软组织填充材料的制备。
46.将交联透明质酸锌凝胶63份，生物玻璃42份，羟基磷灰石10份，甘油3.5份，盐酸利多卡因0.15份和地塞米松0.4份混合，得到人体软组织填充材料。
47.实施例4
48.本实施例提供一种人体软组织填充材料，其制备方法如下：
49.步骤1、交联透明质酸锌凝胶的制备。
50.将透明质酸锌粉末与生理盐水按质量比为1：25混合均匀得到透明质酸锌溶液；向透明质酸锌溶液中加入氢氧化钠调节溶液的ph值为8.5，然后添加碳二亚胺，搅拌加热至80℃，保温16h后冷却至室温，得到交联透明质酸锌凝胶粗品；采用(磷酸二氢铵或磷酸氢二铵)对交联透明质酸锌凝胶粗品纯化48h，最后经制粒、分装、湿热灭菌，得到交联透明质酸锌凝胶。
51.步骤2、生物玻璃的制备。
52.将二氧化硅55份、碳酸氢钠15份、氧化钙22份、磷酸钙8份、碳酸镁12份、碳酸钾20.5份混合均匀加入坩埚中，升温至550℃保温30min，继续升温至850℃保温45min，再升温至1200℃并保温24min，最后升温至1520℃保温60min；倒入去离子水中淬冷，烘干后分级球磨，筛分出粒径分别为1-20μm、20-120μm、120-350μm和350-550μm的颗粒，四者按质量比35：28：18：20混合，得到生物玻璃。
53.步骤3、人体软组织填充材料的制备。
54.将交联透明质酸锌凝胶75份，生物玻璃50份，羟基磷灰石5份，甘油5份，盐酸利多卡因0.25份和地塞米松0.7份混合，得到人体软组织填充材料。
55.对比例1
56.将透明质酸钠粉末与生理盐水按质量比为1：23混合均匀得到透明质酸钠溶液；向透明质酸钠溶液中加入氢氧化钾调节溶液的ph值为9，然后添加二乙烯基砜，搅拌加热至85℃，保温12h后冷却至室温，得到交联透明质酸钠凝胶粗品；采用磷酸氢二铵缓冲液对交联透明质酸钠凝胶粗品纯化72h，最后经制粒、分装、湿热灭菌，得到交联透明质酸钠凝胶，作为人体软组织填充材料。
57.对比例2
58.按对比例1中的方法制备得到交联透明质酸钠凝胶，将交联透明质酸钠凝胶50份，甘油3份，盐酸利多卡因0.2份和地塞米松0.3份混合，作为人体软组织填充材料。
59.性能对比例
60.1、抗菌性。
61.采用大肠杆菌和金黄色葡萄球菌对实施例1-4和对比例1-2制得的人体软组织填充材料以及对照样(二氧化硅粉末，不具有抗菌作用，对实验结果判定无影响)进行抗菌实验，大肠杆菌的初始接种菌落数为3.5
×
104cfu/ml，金黄色葡萄球菌的初始接种菌落数为4.2
×
104cfu/ml，37℃培养18h后作活菌培养计数，结果如下表1。
62.表1抗菌性实验结果
63.[0064][0065]
由表1可知，相对于对比例1-2，本发明实施例1-4所制备的人体软组织填充材料具有良好的抗菌性能。
[0066]
2、降解性能。
[0067]
将实施例1-4和对比例1-2制得的人体软组织填充材料置于相同浓度(30u/ml)的透明质酸酶溶液中进行加速降解，一定时间后计算降解率，结果如下表2。
[0068]
表2降解率结果
[0069]
样品12h降解率(％)24h降解率(％)48h降解率(％)实施例14.45.57.1实施例24.35.37.8实施例33.94.97.6实施例44.25.38.0
对比例17.98.711对比例28.19.612
[0070]
由表2可知，相对于对比例1-2，本发明实施例1-4所制备的人体软组织填充材料降解速度更慢，因此使用后不易变形移位，不需反复多次注射。
[0071]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种人体软组织填充材料，其特征在于，包括以下重量份的组分：交联透明质酸锌凝胶45-75份，生物玻璃30-50份，羟基磷灰石5-15份，甘油0.5-5份，盐酸利多卡因0.1-0.25份，地塞米松0.1-0.7份。2.根据权利要求1所述的人体软组织填充材料，其特征在于，所述生物玻璃包括以下重量份的组分：二氧化硅50-55份、碳酸氢钠12-15份、氧化钙18-22份、磷酸钙6-8份、碳酸镁9.5-12份、碳酸钾14.8-20.5份。3.一种权利要求2所述人体软组织填充材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：向透明质酸锌溶液中加入酸碱调节剂调节ph，然后添加交联剂，加热并保温后冷却至室温，得到交联透明质酸锌凝胶粗品，对交联透明质酸锌凝胶粗品进行纯化、制粒、分装、灭菌，得到交联透明质酸锌凝胶；将二氧化硅、碳酸氢钠、氧化钙、磷酸钙、碳酸镁和碳酸钾按重量份比例混合均匀，经分级加热并保温后，倒入去离子水中淬冷，烘干后分级球磨，筛分出不同粒径级别的颗粒，将各级别的颗粒按比例混合，得到生物玻璃；将交联透明质酸锌凝胶、生物玻璃、羟基磷灰石、甘油、盐酸利多卡因和地塞米松按重量份比例混合，得到人体软组织填充材料。4.根据权利要求3所述的人体软组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述交联透明质酸锌凝胶的具体制备方法包括：将透明质酸锌粉末与生理盐水混合均匀得到透明质酸锌溶液；向透明质酸锌溶液中加入酸碱调节剂，调节溶液的ph值为7.8-10.2，然后添加交联剂，搅拌加热至70-85℃，保温12-20h后冷却至室温，得到交联透明质酸锌凝胶粗品；采用磷酸盐缓冲液对交联透明质酸锌凝胶粗品纯化18-72h，最后经制粒、分装、湿热灭菌，即得。5.根据权利要求4所述的人体软组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述透明质酸锌粉末与生理盐水的质量比为1：(22-25)。6.根据权利要求3所述的人体软组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述酸碱调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、三乙醇胺、盐酸、柠檬酸、乙酸、碳酸中的一种或多种。7.根据权利要求3所述的人体软组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述交联剂包括丁二醇缩水甘油醚、二乙烯基砜、乙二酸二酰肼、碳二亚胺、甲基丙烯酸缩水甘油中的一种。8.根据权利要求4所述的人体软组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液包括磷酸二氢铵或磷酸氢二铵。9.根据权利要求3所述的人体软组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述分级加热并保温的具体方法包括：升温至550℃保温30min，继续升温至850℃保温45min，再升温至1200℃并保温24min，最后升温至1450-1520℃保温60min。10.根据权利要求3所述的人体软组织填充材料的制备方法，其特征在于，所述分级球磨后，筛分出粒径分别为1-20μm、20-120μm、120-350μm和350-550μm的颗粒，四者按质量比(25-40)：(20-30)：(15-35)：(5-30)混合。

技术总结
本发明公开了一种人体软组织填充材料及其制备方法，其中，人体软组织填充材料包括以下重量份的组分：交联透明质酸锌凝胶45-75份，生物玻璃30-50份，羟基磷灰石5-15份，甘油0.5-5份，盐酸利多卡因0.1-0.25份，地塞米松0.1-0.7份。本发明提供的人体软组织填充材料的制备方法，工艺简单，操作方便，成本低，所制备的人体软组织填充材料降解速度慢、抗菌性和生物相容性好、不易发生移位。不易发生移位。


技术研发人员：朱礼飞 肖健 张宏宇 许可 余先亮 李超凡 王双双 祁玲玲
受保护的技术使用者：河北优固生物科技有限公司
技术研发日：2023.06.02
技术公布日：2023/8/14