一种高纯6-氨基己酸的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种纯度高达98％的止血药6-氨基己酸的制备方法。


背景技术：

2.6-氨基己酸是抗纤维蛋白溶解药。纤维蛋白原通过其分子结构中的赖氨酸结合部位特异性地与纤维蛋白结合，然后在激活物作用下变为纤溶酶，该酶能裂解纤维蛋白中精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，使血凝块溶解。6-氨基己酸能阻抑纤溶酶原与纤维蛋白结合，防止其激活，从而抑制纤维蛋白溶解，高浓度则直接抑制纤溶酶活力，达到止血效果。
3.6-氨基己酸，一般采用直接化学合成法，采用己内酰胺或其聚合物水解后精制得到。如美国专利文献，公开号为us2453234a公开的水解温度高达250℃，并且添加乙酸作为水解催化剂，该方法水解温度太高，不利于节能降耗，安全性较低，因此，工业化推广受到限制。
4.再如中国发明专利申请，公开号为cn 101125821a，公开了一种止血药6-氨基己酸的制备方法，将己内酰胺溶于稀盐酸，加热回流，制得6-氨基己酸盐酸盐，利用球形大孔苯乙烯系弱碱性阴离子交换树脂进行中和，经后处理得到。该申请技术方案是将己内酰胺在盐酸水溶液中加热水解制备6-氨基己酸，反应过程比较剧烈，同时还需要用离子交换树脂进行中和。由于树脂交换量的限制，工业应用过程中，离子交换树脂使用量过大，成本费用非常高，反应时间较长，而且产品收率不高，普遍在80％左右；另外，离子交换树脂中和后还需要再生，再生过程中会产生大量的含盐废水，对环境污染较大，同时也增加废水处理的成本费用，不利于工业化推广应用。
5.为降低成本费用，避免使用离子交换树脂进行中和，中国发明专利，公告号为cn 105238823 b，公开了一种6-氨基己酸的制备方法，将聚乙二醇在水中溶解，加入聚乙烯醇，冷却后加入酰胺酶混匀，注在平面上形成圆片状结构，移入30℃恒温培养箱干燥，移入na2so4溶液滤干，洗涤2次，加入磷酸盐缓冲溶液，得到固定酶；在容器中依次加入己内酰胺、甲酸铵和磷酸盐缓冲液，向容器中滴加浓氨水，然后加入固定酶，并放入30℃的水浴中搅拌反应得到反应液；加入活性炭脱色，过滤后再经减压精馏，自然冷却结晶，红外干燥，得到精制6-氨基己酸。该发明技术方案以己内酰胺为原料，采用酰胺酶作为水解催化剂制备6-氨基己酸。该方法反应条件温和，不需要使用离子交换树脂，降低了生产成本，但是该方法得到的产物收率普遍不超过90％。


技术实现要素：

6.本发明为了克服上述技术问题，提供了一种适合工业化生产推广的高纯度、高收率的6-氨基己酸的制备方法，该方法操作简单，反应条件温和，生产成本较低，对环境污染小。
7.解决上述技术问题的技术方案如下：
8.以2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮为原料，经fenton氧化法得到；
9.合成路线如下：
[0010][0011]
反应机理如下：
[0012][0013]
包括以下步骤：
[0014]
步骤1)：冰水浴条件下，将2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮按照体积比1∶1～1.2溶解于甲醇中，控制溶液温度为0～5℃，搅拌溶解均匀后，滴加8％的过氧化氢溶液，所述的2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮与8％的过氧化氢溶液的体积比为1∶1～1.1；控制滴加频率为30～60d/min，优选40～45d/min；滴加完成后继续搅拌5～10min，得到过氧化物溶液a；
[0015]
步骤2)：取硫酸亚铁溶解于浓硫酸中，配制成质量体积比为500g/l～1000g/l的硫酸亚铁溶液b；
[0016]
步骤3)：冰水浴条件下，将过氧化物溶液a滴加到硫酸亚铁溶液b中，控制反应温度0
±
5℃，控制滴加频率为30～60d/min，优选45～50d/min；滴加完成后继续搅拌反应至少30min；过滤得到类白色固体，用10％nahco3水溶液和水依次洗涤，洗至ph为6
±
0.5，得到6-氨基己酸粗品；再将6-氨基己酸粗品用等体积比的水、甲醇和乙醇的混合溶剂重结晶提纯得到6-氨基己酸纯品。
[0017]
本发明的有益效果是：
[0018]
本发明所涉及的合成方法，以2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮为原料，经fenton氧化法使得环状反应物开环得到6-氨基己酸，h2o2在fe
2+
存在下，生成强氧化能力的羟基自由基
·
oh，并引发更多的其他活性氧，以
·
oh产生为链的开始，而其他活性氧和反应中间体构成了链的节点，各活性氧被消耗，反应链终止。
[0019]
2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮的碳碳键在氧化剂的作用下断裂，断裂后的羰基碳带有一个孤电子，ho
·
与羰基碳相结合进而变成羧基。该合成方法反应简单，操作方便，后处理方便。本反应2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮结构上的氨基显碱性，会与体系中硫酸成盐，等反应结束后会被碱水中和回到氨基原始状态，因此，以2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮为原料恰到好处。
[0020]
本发明控制合理的反应滴加速度，因为h2o2是强氧化剂，滴加速度过快会导致反应体系温度迅速上升超过5℃，难以控制反应体系合适的温度，造成副反应增加。另外，控制合理的滴加速度，可以使h2o2/fe
2+
的比值相对较低，使
·
oh的产率增加，提高双氧水的利用率，提高总氧化效果。
[0021]
本发明的制备方法原料易得，反应条件温和，制得的6-氨基己酸纯度高，收率高，收率均能达到95.5％以上，hplc纯度超过98.0％，适合大规模生产。
附图说明
[0022]
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
[0023]
图1为本发明的实施例2所制得的6-氨基己酸纯品的核磁氢谱图；
[0024]
图2为本发明的实施例2所制得的6-氨基己酸纯品的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0025]
本发明合成步骤中所用到的试剂及原料市场上均有售。
[0026]
实施例1：
[0027]
步骤1)：冰水浴条件下，将1l的2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮溶解于1l甲醇中，控制溶液温度为0℃，搅拌溶解均匀后，滴加1l的8％的过氧化氢溶液，控制滴加频率为60d/min；滴加完成后继续搅拌5min，得到过氧化物溶液a；
[0028]
步骤2)：取500g硫酸亚铁溶解于1l浓硫酸中得到硫酸亚铁溶液b；
[0029]
步骤3)：冰水浴条件下，将过氧化物溶液a滴加到硫酸亚铁溶液b中，控制反应温度0
±
5℃，控制滴加频率为30d/min；滴加完成后继续搅拌反应30min；过滤得到类白色固体，用10％nahco3水溶液和水依次洗涤，洗至ph为6
±
0.5，得到6-氨基己酸粗品，用等体积比的水、甲醇和乙醇混合溶剂重结晶提纯得到6-氨基己酸纯品。收率95.5％，hplc纯度98.1％。
[0030]
实施例2：
[0031]
步骤1)：冰水浴条件下，将1l的2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮溶解于1.2l甲醇中，控制溶液温度为5℃，搅拌溶解均匀后，滴加1.1l的8％的过氧化氢溶液，控制滴加频率为45d/min；滴加完成后继续搅拌10min，得到过氧化物溶液a；
[0032]
步骤2)：取1000g硫酸亚铁溶解于1l浓硫酸中得到硫酸亚铁溶液b；
[0033]
步骤3)：冰水浴条件下，将过氧化物溶液a滴加到硫酸亚铁溶液b中，控制反应温度0
±
5℃，控制滴加频率为50d/min；滴加完成后继续搅拌反应40min；过滤得到类白色固体，用10％nahco3水溶液和水依次洗涤，洗至ph为6
±
0.5，得到6-氨基己酸粗品，用等体积比的水、甲醇和乙醇混合溶剂重结晶提纯得到6-氨基己酸纯品。收率97.5％，hplc纯度98.4％。该实施例制备的6-氨基己酸纯品，其核磁谱图数据如下：
[0034]
熔点207℃；ms(m/z)：[m+h]
+
：132。
[0035]1h nmr(300mhz，h2o)δ：2.83(t，j＝6.0hz，2h)，2.03(t，j＝6.0hz，2h)，1.65-1.17(m，6h)；
[0036]
13
c nmr(75mhz，h2o)δ：183.53，39.23，37.13，26.36，25.32，25.10。
[0037]
实施例3：
[0038]
步骤1)：冰水浴条件下，将1l的2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮溶解于1.1l甲醇中，控制溶液温度为2℃，搅拌溶解均匀后，滴加1l的8％的过氧化氢溶液，控制滴加频率为30d/min；滴加完成后继续搅拌8min，得到过氧化物溶液a；
[0039]
步骤2)：取700g硫酸亚铁溶解于1l浓硫酸中得到硫酸亚铁溶液b；
[0040]
步骤3)：冰水浴条件下，将过氧化物溶液a滴加到硫酸亚铁溶液b中，控制反应温度0±
5℃，控制滴加频率为45d/min；滴加完成后继续搅拌反应45min；过滤得到类白色固体，用10％nahco3水溶液和水依次洗涤，洗至ph为6
±
0.5，得到6-氨基己酸粗品，用等体积比的水、甲醇和乙醇混合溶剂重结晶提纯得到6-氨基己酸纯品。收率96.7％，hplc纯度98.0％。
[0041]
本发明以2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮为原料，经fenton氧化法使得环状反应物开环得到6-氨基己酸，无需使用离子交换树脂，因此不存在后续的三废处理，而且能降低生产成本。收率均能达到95.5％以上，hplc纯度超过98.0％，适合大规模生产。
[0042]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质上对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种高纯6-氨基己酸的制备方法，其特征在于，以2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮为原料，经fenton氧化法得到；合成路线如下：包括以下步骤：步骤1)：冰水浴条件下，将2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮按照体积比1∶1～1.2溶解于溶剂中，控制溶液温度为0～5℃，搅拌溶解均匀后，滴加8％的过氧化氢溶液，所述的2-(2-氨基乙基)环丁烷-1-酮与8％的过氧化氢溶液的体积比为1∶1～1.1；控制滴加频率为30～60d/min；滴加完成后继续搅拌5～10min，得到过氧化物溶液a；步骤2)：取硫酸亚铁溶解于浓硫酸中，配制成质量体积比为500g/l～1000g/l的硫酸亚铁溶液b；步骤3)：冰水浴条件下，将过氧化物溶液a滴加到硫酸亚铁溶液b中，控制反应温度0
±
5℃，控制滴加频率为30～60d/min；滴加完成后继续搅拌反应至少30min；过滤得到类白色固体，用10％nahco3水溶液和水依次洗涤，洗至ph为6
±
0.5，得到6-氨基己酸。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的溶剂为甲醇。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的滴加频率为40～45d/min。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述滴加频率为45～50d/min。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)得到的是6-氨基己酸粗品，还包括将6-氨基己酸粗品用混合溶剂重结晶提纯得到6-氨基己酸纯品。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的混合溶剂是等体积比的水、甲醇和乙醇的混合物。

技术总结
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种高纯度的6-氨基己酸的制备方法，以2-（2-氨基乙基）环丁烷-1-酮为原料，经Fenton氧化法得到；该方法反应简单，操作方便，后处理方便；本发明的制备方法原料易得，无需使用离子交换树脂，生产成本大大降低，还无需后续三废的处理。反应条件温和，制得的6-氨基己酸纯度高，收率高，收率均能达到95.5%以上，HPLC纯度超过98.0%，适合大规模生产。适合大规模生产。适合大规模生产。


技术研发人员：尹文娟 吴小波 周峰 徐芳芳 张苏利
受保护的技术使用者：常州兰陵制药有限公司
技术研发日：2023.05.05
技术公布日：2023/8/14