用于促进幼儿中加速的丁酸盐生产的组合物的制作方法

1.本发明涉及包含2
’‑
fl的组合物，其用于促进肠道中加速的丁酸盐生产，从而在食用该组合物的幼儿中预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果。


背景技术：

2.学步期是儿童的巨大变化的时期。他们在那时发现世界，然而，同时他们的身体和健康面临发现新的病毒和细菌的巨大挑战。在此期间，学步儿童需要更好地准备获得成熟的先天和适应性免疫系统。丁酸的有益效果被认为是抗炎作用和免疫增强，从而促进“保护”(furusawa 2013)。丁酸盐的多重有益效果在哺乳动物和牲畜中有详细记载。在肠水平上，丁酸盐对经上皮的流体运输、粘膜炎症和氧化状态起到调节作用，增强肠屏障功能，并影响内脏敏感性和肠运动性(canani，2011)。口服丁酸盐补充剂促进肠巨噬细胞的抗菌活性，并限制细菌扩散到肠屏障之外。丁酸还通过增加能量产生而有益于结肠细胞。另外，已证实丁酸盐可降低腹泻发生率(berni canani等人，gastroenterol.,2004；127(2):630-634)，改善患有腹泻型肠易激综合征的个体的胃肠症状(scarpellini等人，dig liver dis.,2007；1(1):19-22)，并且增强初生仔猪的小肠的发育(kotunia等人，jphysiol pharmacol.2004；55(2):59-68)。科学家已经表明，促进丁酸盐生产者进行开发的产品与增加水平的先天和获得性免疫生物标志物相关(berni canani等人，2017)。
3.然而，目前还没有容易应用于学步儿童的实际解决方案。
4.目前为了加强保护，提出了单独或组合的益生菌。旨在用于口服施用的配制不佳的益生菌补充剂通常不能保护细菌免受人消化能力的挑战，这意味着细菌不能以存活状态到达小肠，并且任何改善的健康感觉通常降低至安慰剂效应。因此，健康护理专业人员不能完全确信这种解决方案。
5.典型的益生元纤维，如fos(低聚果糖)和gos(低聚半乳糖)已经广泛用于刺激双歧杆菌(bifidobacteria)的生长，并且在一些情况下刺激乳杆菌的生长。然而，对它们在体内对产生丁酸盐的细菌的影响知之甚少。liu在2017年甚至示出在fos和gos组中都观察到双歧杆菌的相对丰度的显著增加，而产丁酸盐细菌如fos组中的考拉杆菌属(phascolarctobacterium)和gos组中的瘤胃球菌属(ruminococcus)以及丁酸盐生产减少(liu等人，2017)。
6.某些复合hmo混合物还被描述为增加婴儿消化道中的丁酸盐生产(wo 2018/206434)。
7.最后，可直接提供丁酸盐，但其味道使其不适于学步儿童，并且含有丁酸盐的胶囊将不能真正长期应用于学步儿童。
8.因此，期望识别营养干预以促进学步儿童中加速的丁酸盐生产，从而预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果。
9.还需要以特别适于学步儿童的方式，以不涉及传统药物干预的方式来递送此类有益效果。
10.需要以下列方式向学步儿童递送此类有益效果：不引发副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。
11.还需要以保持此类递送价格合理且大多数人可负担得起的方式递送有益效果。


技术实现要素：

12.益生元在肠道中的作用尤其可以基于健康相关的细菌代谢物来评估。这些包括例如短链脂肪酸(scfa，如乙酸、丙酸和丁酸)，其通常被认为对结肠健康是阳性的并且支持例如肠道和肺中的免疫保护。
13.通过进行长期实验，本发明人已经令人惊讶地发现，如果与在接受相同人乳低聚糖的婴儿中观察到的结果相比，2'-fl能够以加速的速度促进学步儿童的远端结肠中的丁酸盐生产(结果示于图1中)。
14.通过进行长期实验，本发明人还令人惊讶地发现，与2'-fl类似，包含2'-fl的其它人乳低聚糖混合物[即例如2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)和乳糖-n-四糖(lnt)(也称为hmo-3混合物)或2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)、6'-唾液酸乳糖(6'sl)、乳糖-n-四糖(lnt)和3'-唾液酸乳糖(3'sl)(也称为hmo-5混合物)也促进3周治疗后学步儿童的远端结肠中的丁酸盐生产(结果示于图2中)。
[0015]
是已知的人胃肠道的连续模型，其被称为人肠微生物生态系统的模拟器()。该模型允许在代表性条件下针对不同肠道区域在更长的时间内培养复杂的肠道微生物群。因此，不仅允许获得有关益生元配方食品的发酵曲线的详细信息，而且重要的是允许获得有关肠道发酵活性的定位的信息。
[0016]
由结肠微生物群从非吸收的碳水化合物合成的短链脂肪酸丁酸盐对人类健康的多重有益效果被充分证明并且也在本发明的背景技术中描述。
[0017]
除丁酸盐对致癌作用、炎症和氧化应激的作用外，已显示丁酸盐影响结肠防御屏障的若干组分，导致针对腔抗原的增强的保护作用。
[0018]
此外，最近schulthess和coll.证明施用丁酸盐在体内诱导肠巨噬细胞中的抗微生物活性并增加对肠道病原菌的抗性(schulthess et al.,2019,immunity 50,432
–
445)。
[0019]
所有上述报道的在肠道中丁酸盐生产的有益效果清楚地表明，增加的肠丁酸盐代表了对健康的有益效果和支持宿主防御而无组织损伤性炎症的策略。他们还提出快速实现这种丁酸盐生产的重要性。
[0020]
无论如何，还注意到益生元的发酵可导致肠中气体生产的增加，这可诱导肠道不适(气胀、肠胃气胀和痉挛)。
[0021]
本发明人还令人惊讶地证明，即使2'-fl在具有加速的丁酸盐生产的学步儿童中充分发酵，与该发酵过程相关的气体的生产仍然相对低，这代表对于学步儿童中的这种营养干预的附加有益效果。
[0022]
特别地，本发明涉及包含2'-fl的组合物，其用于促进食用该组合物的学步儿童的肠道中加速的丁酸盐生产。
[0023]
因此，该组合物特别可用于预防和/或治疗健康障碍，和/或促进幼儿的健康有益效果。
[0024]
健康障碍选自由以下项组成的列表：炎症、感染、与抗生素相关的腹泻、变态反应、代谢健康障碍诸如日后的肥胖、2型糖尿病、胰岛素抗性。
[0025]
健康有益效果选自由以下项组成的列表：肠成熟、肠脑轴连接、结肠愈合特别是在结肠炎的情况下的结肠愈合、抗癌作用。
[0026]
因此，本发明提供了包含2'-fl的营养组合物，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果。
[0027]
因此，本发明提供了包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)的营养组合物，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果的方法中。
[0028]
本发明的营养组合物特别有利地用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进幼儿的健康有益效果的方法中。
[0029]
本发明还涉及包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)的营养组合物在通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进幼儿的健康有益效果的方法中的用途。
[0030]
因此，本发明提供了一种营养组合物，其包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)和乳糖-n-四糖(lnt)，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果。
[0031]
因此，本发明提供了一种营养组合物，其包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)和乳糖-n-四糖(lnt)，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果的方法中。
[0032]
本发明还涉及包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)和乳糖-n-四糖(lnt)的营养组合物在通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进幼儿的健康有益效果的方法中的用途。
[0033]
因此，本发明提供了一种营养组合物，其包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)、6'-唾液酸乳糖(6'sl)、乳糖-n-四糖(lnt)和3'-唾液酸乳糖(3'sl)，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果。
[0034]
因此，本发明提供了一种营养组合物，其包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)、6'-唾液酸乳糖(6'sl)、乳糖-n-四糖(lnt)和3'-唾液酸乳糖(3'sl)，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果的方法中。
[0035]
本发明还涉及包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)、6'-唾液酸乳糖(6'sl)、乳糖-n-四糖(lnt)和3'-唾液酸乳糖(3'sl)的营养组合物在通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进幼儿的健康有益效果的方法中的用途。
附图说明
[0036]
图1示出了如实施例1中所报道的2'fl对婴儿和学步儿童的远端结肠中丁酸盐生
产的影响。
[0037]
图2示出了三种不同的人乳低聚糖组合物对远端结肠中丁酸盐生产的影响：2'-fl；2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)和乳糖-n-四糖(lnt)的混合物(也称为hmo-3)；以及包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)、6'-唾液酸乳糖(6'sl)、乳糖-n-四糖(lnt)和3'-唾液酸乳糖(3'sl)的混合物(也称为hmo-5)。示出了对照周期(c)和治疗周(tr)期间的平均每周丁酸盐生产。星号表示相对于前一周期的统计学显著差异。
[0038]
图3示出了如实施例1中所报道的婴儿和学步儿童的2'-fl发酵的气体生产结果。
[0039]
图4示出了三种不同的人乳低聚糖组合物对远端结肠中支链脂肪酸(bcfa)生产的影响：2'-fl；2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)和乳糖-n-四糖(lnt)的混合物(也称为hmo-3)；以及包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)、二岩藻糖基乳糖(dfl)、6'-唾液酸乳糖(6'sl)、乳糖-n-四糖(lnt)和3'-唾液酸乳糖(3'sl)的混合物(也称为hmo-5)。示出了对照周期(c)和治疗周(tr)期间的平均每周bcfa生产。星号表示相对于前一周期的统计学显著差异。
[0040]
图5示出了针对学步儿童对婴儿，2'-fl的立即的双歧作用(放线菌增加，特别是双歧杆菌增加)。
具体实施方式
[0041]
如本文所用，下列术语具有下列含义。
[0042]
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。表述“幼儿”或“学步儿童”是指年龄介于一岁和小于三岁之间的儿童。表述“儿童”是指介于三岁和七岁之间的儿童。
[0043]
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物通常为口服或静脉内施用，并且其通常包括脂质或脂肪源以及蛋白质源。根据本发明的营养组合物的非限制性示例选自：婴儿配方食品(例如，二段婴儿配方食品)、婴儿食品、婴儿谷物组合物、成长奶、强化剂和营养补充剂(例如，儿科补充剂)。
[0044]
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是低变应原营养组合物。表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起过敏反应的营养组合物。
[0045]
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是“合成营养组合物”。表述“合成的营养组合物”是指通过化学和/或生物方法所获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天然存在的混合物相同(也就是说，合成的组合物不是母乳)。
[0046]
如本文所用，表述“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给在生命的头几个月期间的婴儿营养，而且本身满足这类人的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/eec 2006/141/ec号指令中第2(c)条的规定)。也是指旨在用于婴儿的营养组合物，并且如在食品法典委员会(法典stan 72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述“婴儿配方食品”既涵盖“一段婴儿配方食品(starter infant formula)”，也涵盖“二段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”。
[0047]“二段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
[0048]
表述“婴孩食物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的
食料。
[0049]
表述“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
[0050]
表述“成长乳”(或gum)是指通常添加有维生素和矿物质的乳基饮料，其旨在用于幼儿或儿童。
[0051]
术语“强化剂”是指适用于强化或混合人乳、婴儿配方食品、成长乳或用其他营养物质强化的人母乳的液体或固体营养组合物。因此，本发明的强化剂可在溶解于人母乳、婴儿配方食品、成长乳或用其他营养物质强化或以其他方式强化的人母乳中之后施用，它可作为独立组合物施用。当作为独立组合物施用时，本发明的乳强化剂也可被鉴定为“补充剂”。在一个实施方案中，本发明的乳强化剂是补充剂。
[0052]
术语“营养补充剂”是指旨在补充受试者的一般饮食的产品。
[0053]
术语“儿科补充剂”是指旨在补充婴儿、幼儿或儿童的一般饮食的产品。
[0054]
表述“离乳期”是指在婴儿或幼儿的饮食中逐步用其他食物替代母乳期间的时期。
[0055]
表述“天龄/周龄/月龄/年龄”和“出生天数/周数/月数/年数”可互换使用。
[0056]
表述“日后”和“后期”可互换使用。它们是指对个体(婴儿或幼儿)在出生后几周、几个月或几年后测量的效应，诸如在出生6个月后、出生8个月后、诸如出生10个月后、诸如出生1年后、诸如出生2年后，优选地出生4年后，更优选地出生5年后，甚至更优选地在出生7年后或甚至更久，并且该效应是通过与同龄个体的平均观测结果比较而测得。优选地，它是指在出生至少1年后或至少2年、5年、7年、10年或15年后观测到的效应。因此，表述“日后”可指婴儿期、儿童期、青春期或成年期的观测结果。优选地，它是指儿童期、青春期或成年期的观测结果。
[0057]
表述“健康障碍”包括任何影响个体的生物体的健康状况和/或疾病和/或功能障碍，包括代谢疾病。根据本发明的健康障碍的非限制性示例选自由以下项组成的列表：炎症、感染、与抗生素相关的腹泻、变态反应、代谢健康障碍诸如日后的肥胖、2型糖尿病、胰岛素抗性。
[0058]
表述“健康有益效果”是指涉及个体的生物体的任何健康有益效果和/或可有助于在此类个体中预防任何健康障碍的任何健康有益效果。根据本发明的健康有益效果的非限制性示例选自由以下项组成的列表：肠成熟、肠脑轴连接、结肠愈合特别是在结肠炎的情况下的结肠愈合、抗癌作用。
[0059]“身体质量指数”或“bmi”被定义为以体重千克数为分子、身高米数的平方为分母相除所得的值。作为选择，bmi可通过以体重磅数为分子、身高英寸数的平方为分母相除后，所得的商乘以703来计算。“超重”被定义为人的bmi介于25和30之间。“肥胖”被定义为人的bmi大于30。
[0060]
术语“scfa”意指短链脂肪酸。
[0061]“母乳”应理解为母亲的乳汁或初乳。
[0062]“低聚糖”为含有少量(通常三份至十份)普通糖(单糖)的糖类聚合物。
[0063]
术语“hmo”是指人乳低聚糖。这些碳水化合物高度耐受酶促水解，这表明其表现的重要功能可能不与其热值直接相关。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和幼儿的早期发育(诸如，免疫系统的成熟)过程中发挥关键作用。在人乳中发现了许多不同种类的
of prebiotics.j nutr.1995；125:1401-12)。
[0072]
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(salminen s,ouwehand a.benno y.等人，“probiotics:how should they be defined”trends food sci.technol.1999:10107-10)。微生物细胞一般为细菌或酵母。
[0073]
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
[0074]
表述“促进幼儿的消化道中加速的丁酸盐生产”意指当在个体的消化道即从口到直肠(并且特别是在肠中，诸如在结肠或大肠中或在其部分诸如盲肠中)中测量时，与在相同时期用相同营养组合物喂养的婴儿相比，在用根据本发明的营养组合物(即包含2'-fl)喂养的幼儿中，丁酸盐(和/或其生理学上可接受的盐或离子)的量更高。在一个实施方案中，此类周期是4周，例如3周，例如3周，例如1周的周期。消化道中的丁酸盐生产可通过技术人员已知的技术诸如通过气液色谱法来测量。在一个实施方案中，“幼儿的消化道中加速的丁酸盐生产”表示在1周、2周、3周或4周周期期间在远端结肠中此类分子种类的生产增加至少100％。
[0075]
例如，在用2'fl治疗时，在近端结肠中丁酸盐生产增加+192％，在远端结肠中丁酸盐生产增加+156％，与此类分子种类在三周治疗期间通过食用该分子种类的婴儿的肠道微生物群的作用产生的增加相比，分别增加+81％和+54％。
[0076]
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
[0077]
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或视需求而定的任何另外的或任选的成分、组分或限制。
[0078]
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参照视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
[0079]
现在开始更详细描述本发明。应当注意，本技术中描述的各个方面、特征、实施例和实施方案可以相容和/或可以组合在一起。
[0080]
因此，本发明的第一个目的是一种包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)的营养组合物，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果。
[0081]
在一个实施方案中，本发明提供了包含2'-fl、dfl和lnt的营养组合物，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果。
[0082]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种营养组合物，其包含2'-fl、6'-sl、3'-sl、dfl和lnt，其用于通过促进食用该营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进健康有益效果。
[0083]
为了实现这些有益效果，本发明的营养组合物优选用于以下方法：
[0084]-治疗和/或预防健康障碍，该健康障碍选自由以下项组成的列表：炎症、感染、与抗生素相关的腹泻、变态反应、代谢健康障碍诸如日后的肥胖、2型糖尿病和胰岛素抗性；和/或
[0085]-促进健康有益效果，该健康有益效果选自由以下项组成的列表：肠成熟、肠脑轴连接、结肠愈合特别是在结肠炎的情况下的结肠愈合和抗癌作用。
[0086]
在本发明的一个特别有利的实施方案中，2'-岩藻糖基乳糖(2'-fl)以一些特定量存在于营养组合物中。
[0087]
在本发明的一个优选实施方案中，2'-fl以0.005g/l至8g/l组合物的量存在于营养组合物中。在一些实施方案中，2'-fl的量可为0.01g/l组合物至3g/l组合物，诸如0.04g/l组合物至2g/l组合物或0.05g/l组合物至1.5g/l组合物或0.09g/l组合物至1.2g/l组合物。在一个具体实施方案中，2'fl的量为1g/l组合物。在另一个具体实施方案中，2'-fl的量为0.2g/l组合物。
[0088]
2'fl可以基于干重计0.004g至6.8g/100g组合物的量存在于营养组合物中，2'fl可以0.008g至2.4g/100g组合物诸如0.03g至1.6g/100g或0.04g至1.2g/100g或0.07g至1.0g/100g组合物的量存在。在一个具体实施方案中，2'-fl以0.8g/100g组合物的量存在。在另一个具体实施方案中，2'-fl以0.16g/100g组合物的量存在。
[0089]
在另一个具体实施方案中，2'fl的量为5g/l组合物至500g/l组合物、10g/l组合物至400g/l组合物、40g/l组合物至300g/l组合物、60g/l组合物至200g/l组合物、80g/l组合物至180g/l组合物、100g/l组合物至150g/l组合物或110g/l组合物至130g/l组合物。在一个具体实施方案中，hmo混合物的量为120g/l。当营养组合物为补充剂或强化剂的形式时，此类量是特别足够的。
[0090]
当补充剂或强化剂为粉末形式时，2'fl优选地以每份0.05g至5g、0.1g至4.5g、0.15g至4g、0.2g至3.5g、0.25g至3g、0.3g至2.5g、0.35g至2g、0.4g至1.5g、0.45g至1g、0.5g至0.75g、例如0.6g的量提供于本发明的营养组合物中。
[0091]
在本发明的一个实施方案中，营养组合物包含由2'fl组成的人乳低聚糖。
[0092]
2'fl可以如例如“large-scale synthesis of h-antigen oligosaccharides by expressing helicobacter pylori alpha1,2-fucosyltransferase in metabolically engineered escherichia coli cells”(drouillard s,driguez h,samain e.angew chem int ed engl.，2006年3月3日；45(11):1778-80)中所述进行合成或得自商业来源。
[0093]
在本发明的一个实施方案中，2'fl与dfl和lnt组合。
[0094]
在本发明的一个实施方案中，2'fl与dfl、3-sl、6-sl和lnt组合。
[0095]
在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物包含由2'fl、lnt和dfl组成的低聚糖混合物。
[0096]
在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物包含由2'fl、6'sl、lnt、dfl和3'sl组成的低聚糖混合物。
[0097]
在本发明的一个实施方案中，lnt以0.005/l组合物至3g/l组合物的量存在于营养组合物中。在一些实施方案中，lnt的量可为0.01g/l至1.5g/l组合物，诸如0.04g/l至1.2g/l或0.05g/l至1g/l或0.09g/l至0.8g/l组合物。在一个具体实施方案中，lnt的量为0.5g/l组合物。在另一个具体实施方案中，lnt的量为0.1g/l组合物。
[0098]
lnt可以基于干重计0.004g至2.3g/100g组合物的量存在于营养组合物中，lnt可以0.008g至1.2g/100g组合物诸如0.03g至0.9g/100g或0.04g至0.8g/100g或0.07g至0.6g/100g组合物的量存在。在一个具体实施方案中，lnt以0.38g/100g组合物的量存在。在另一
个具体实施方案中，lnt以0.08g/100g组合物的量存在。
[0099]
在一个具体实施方案中，lnt以一定量提供于本发明的营养组合物中，使得营养组合物或成长乳的正常食用将向消耗其的婴儿或幼儿(相应的儿童)提供0.003g至3.9g的总日剂量，优选每天0.006g至2g或0.02g至1.6g或0.03g至1.3g，例如0.05g至1g。
[0100]
lnt可采用酶转移法，即使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分来化学合成，如例如美国专利号5,288,637和wo 96/10086中所述。
[0101]
在本发明的一个实施方案中，dfl以0.005/l至1g/l组合物的量存在于营养组合物中。在一些实施方案中，dfl的量可为0.008g/l至0.8g/l组合物，诸如0.01g/l至0.7g/l或0.01g/l至0.6g/l或0.01g/l至0.4g/l组合物。在一个具体实施方案中，dfl的量为0.1g/l至0.2g/l、或0.15g/l组合物。在另一个具体实施方案中，dfl的量为0.03g/l或0.04g/l组合物。
[0102]
dfl可以0.004g至0.8g/100g组合物粉末的量存在于营养组合物中。在一些实施方案中，dfl的量可为0.006g至0.6g/100g组合物粉末，诸如0.007g至0.54g/100g组合物粉末或0.007g至0.5g/100g组合物粉末或0.007g至0.3g/100g组合物粉末。在一个具体实施方案中，dfl的量为0.08g至0.16g/100g组合物粉末或0.12g/100g组合物粉末。在另一个具体实施方案中，dfl的量为0.02g/100g组合物粉末或0.03g/100g组合物粉末。
[0103]
dfl可通过使用糖基转移酶将糖单元从供体部分酶促转移至受体部分而化学合成，或通过涉及经修饰以产生dfl的生产细菌的生物技术方法来合成。在其它岩藻糖基化组分如2'fl的生产过程中，dfl也可以作为副产物产生。
[0104]
在本发明的另一个实施方案中，营养组合物可包含0.005g/l-5g/l、或0.008g/l-2.5g/l、或0.01g/l-1g/l、或0.03g/l-0.7g/l、例如0.04g/l或0.5g/l的6'sl。
[0105]
根据本发明的营养组合物可包含基于干重计每100g组合物0.004g至3.8g的6'sl，例如基于干重计每100g组合物0.006g至1.9g或0.008g至0.8g或0.023g至0.5g或0.031g至0.4g，例如基于干重计每100g组合物0.18g或0.04g的6'sl。
[0106]
在一个具体实施方案中，6'sl以一定量提供于本发明的营养组合物中，使得营养组合物或成长乳的正常食用将向消耗其的婴儿或幼儿(相应的儿童)提供0.003g至6.5g的总日剂量，优选每天0.005g至3.3g或0.006g至1.3g或0.02g至0.9g，例如0.024g至0.7g。
[0107]
可通过色谱技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出6'sl。另选地，其也可使用特定唾液酸转移酶或唾液酸酶、神经氨酸苷酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术来产生。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。6'sl的形成可由起始于任意聚合度(dp)的受体底物(从dp＝1开始)引发。另选地，6'sl可通过由乳糖和游离n'-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生。
[0108]
在本发明的另一个实施方案中，营养组合物可包含0.005g/l至1.5g/l、或0.01g/l至1.2g/l、或0.03g/l至1g/l、或0.03g/l至0.5g/l、例如0.03g/l或0.1g/l的3'sl。
[0109]
根据本发明的营养组合物可包含基于干重计每100g组合物0.004g至1.2g的3'sl，例如基于干重计每100g组合物0.007g至0.9g或0.023g至0.77g或0.023g至0.38g，例如基于干重计每100g组合物0.023g或0.08g的3'sl。
[0110]
在一个具体实施方案中，3'sl以一定量提供于本发明的营养组合物中，使得营养组合物或成长乳的正常食用将向消耗其的婴儿或幼儿(相应的儿童)提供0.003g至6.5g的总日剂量，优选每天0.005g至3.3g或0.006g至1.3g或0.02g至0.9g，例如0.024g至0.7g。
[0111]
可通过色谱技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出3'sl。另选地，其也可使用特定唾液酸转移酶或唾液酸酶、神经氨酸苷酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术来产生。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。3'sl的形成可由起始于任意聚合度(dp)的受体底物(从dp＝1开始)引发。另选地，3'sl可通过由乳糖和游离n'-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来产生。
[0112]
在本发明的具体实施方案中，本发明的营养组合物可包含另外的人乳低聚糖。
[0113]
因此，在一个具体实施方案中，营养组合物还包含至少一种附加的岩藻糖基化低聚糖。可存在一种或若干种类型的岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖实际上可选自包括以下项的列表：3'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-n-岩藻五糖(诸如，乳糖-n-岩藻五糖i、乳糖-n-岩藻五糖ii、乳糖-n-岩藻五糖iii、乳糖-n-岩藻五糖v)、乳糖-n-岩藻六糖、乳糖-n-二岩藻六糖i、岩藻糖基乳糖-n-六糖、岩藻糖基乳糖-n-新六糖(诸如，岩藻糖基乳糖-n-新六糖i、岩藻糖基乳糖-n-新六糖ii)、二岩藻糖基乳糖-n-六糖i、二岩藻糖基-乳糖-n-新六糖、二岩藻糖基乳糖-n-新六糖i、二岩藻糖基乳糖-n-新六糖ii、岩藻糖基-对-乳糖-n-六糖、三岩藻基-对-乳糖-n-六糖i以及它们的任意组合。
[0114]
在一些具体实施方案中，岩藻糖基化低聚糖包含2'-岩藻糖基表位。岩藻糖基化低聚糖例如可选自包括以下项的列表：2'-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-n-岩藻五糖、乳糖-n-岩藻六糖、乳糖-n-二岩藻六糖、岩藻糖基乳糖-n-六糖、岩藻糖基乳糖-n-新六糖、二岩藻糖基乳糖-n-六糖、二岩藻糖基-乳糖-n-新六糖、二岩藻糖基乳糖-n-新六糖、岩藻糖基-对-乳糖-n-六糖以及它们的任意组合。
[0115]
可通过色谱技术或过滤技术从天然源诸如动物乳来分离岩藻糖基化低聚糖。另选地，也可使用特定岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，通过生物技术手段，通过使用基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术或微生物发酵技术，来制备岩藻糖基化低聚糖。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(dp)的受体底物开始形成岩藻糖基化低聚糖，从dp＝1开始。另选地，可以通过由乳糖和游离岩藻糖化学合成来制备岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖也可从例如日本协和发酵工业株式会社(kyowa,hakko,kogyo)购得。
[0116]
在本发明的另一个具体方面，除lnt之外，营养组合物或成长乳还可包含至少一种n-乙酰化低聚糖。可存在一种或若干种类型的n-乙酰化低聚糖。在一些具体实施方案中，n-乙酰化低聚糖为乳糖-n-新四糖(lnnt)、对-乳糖-n-新己糖(对-lnnh)或它们的任意组合。在一些具体实施方案中，n-乙酰化低聚糖为lnnt。在存在lnnt的一些具体实施方案中，营养组合物或成长乳可以lnt:lnnt介于5:1与1:2之间、或2:1至1:1、或2:1.2至2:1.6的比率包含lnt和lnnt。
[0117]
n-乙酰化低聚糖可采用酶转移法，即使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到
johnsonii)cncm i-1225、新西兰blis科技有限公司(blis technologies limited,new zealand)以商品名ki2销售的唾液链球菌(streptococcus salivarius)dsm 13084、丹麦克里斯蒂安汉森公司(christian hansen company,denmark)以商标bb 12特别销售的乳酸双歧杆菌(bifidobacterium lactis)cncm 1-3446、日本森永乳业株式会社(morinaga milk industry co.ltd.,japan)以商标bb536销售的长双歧杆菌(bifidobacterium longum)atcc baa-999、丹尼斯克公司(danisco)以商标bb-03销售的短双歧杆菌(bifidobacterium breve)、森永(morinaga)以商标m-16v销售的短双歧杆菌、宝洁公司(procter&gambie co.)以商标bifantis销售的婴儿双歧杆菌(bifidobacterium infantis)，以及加拿大rosell生物研究所(institut rosell-lallemand)以商标r0070销售的短双歧杆菌。
[0128]
根据本发明的营养组合物或成长乳基于干重计每g组合物可含有10e3cfu至10e12 cfu的益生菌菌株、更优选介于10e7 cfu和10e12 cfu之间、诸如介于10e8 cfu和10e10 cfu之间的益生菌菌株。
[0129]
在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。在一些其他实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。还可添加益生菌组分和代谢物。
[0130]
根据本发明的营养组合物可为例如婴儿配方食品、一段婴儿配方食品、较大或二段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。
[0131]
在一些其他实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。强化剂可为母乳强化剂(例如，人乳强化剂)或配方食品强化剂(诸如较大/二段婴儿配方食品强化剂)。
[0132]
当营养组合物是补充剂时，其可以单位剂量的形式提供。在此类情况下，特别有用的是，根据待施用给婴儿或幼儿的日剂量来限定2'fl和任选其它低聚糖的量，诸如上文所述。
[0133]
当营养组合物是补充剂时，其可包含2'-fl，并且在赋形剂的顶层不包含获得稳定营养组合物所必需的其它附加营养物质。
[0134]
本发明的营养组合物可为固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。在一个具体实施方案中，营养组合物为包含2'-岩藻糖基乳糖(2'-fl)的补充剂，其中补充剂为粉末形式并且以小袋提供，优选地小袋具有0.1g/小袋至20g/小袋，例如1g/小袋至10g/小袋的2'-岩藻糖基乳糖(2'-fl)，或者以糖浆形式提供，优选地糖浆具有5g/100ml至75g/100ml(5％至75％(w/v))的总固体浓度。当补充剂为粉末形式时，其可包含载体。然而，优选的是补充剂不含载体。当补充剂为糖浆形式时，hmo优选溶解或悬浮于用柠檬酸盐酸化的水中。
[0135]
根据本发明的营养组合物通常含有蛋白质源。蛋白质的量可为1.6g/100kcal至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当组合物旨在用于早产婴儿时，蛋白质的量可介于2.4g/100kcal和4g/100kcal之间或超过3.6g/100kcal。在一些其他的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如为1.8g/100kcal至2g/100kcal，或者量低于1.8g/100kcal。
[0136]
只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
[0137]
在一些有利的实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即超过50％的蛋白质来自乳清
蛋白质，诸如60％或70％)。
[0138]
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
[0139]
术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组成氨基酸。该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛乳变应性风险的婴儿或幼儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度介于2％和20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。
[0140]
在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选至少80％的蛋白质被水解，诸如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选至少90％的蛋白质被水解，诸如至少95％的蛋白质被水解，特别地至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。
[0141]
在一个具体实施方案中，营养组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(dh)可为介于8和40之间、或介于20和60之间、或介于20和80之间，或超过10、20、40、60、80或90。
[0142]
另选地，蛋白质组分可替换为混合物或合成氨基酸，例如用于早产或低出生体重婴儿。
[0143]
在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物是低变应原组合物。
[0144]
根据本发明的营养组合物通常含有碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为二段婴儿配方或成长乳的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于此类产品中的任何碳水化合物源，如乳糖、蔗糖(sucrose)、甘蔗糖(saccharose)、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但是优选的碳水化合物源之一是乳糖。
[0145]
根据本发明的营养组合物通常含有脂质源。这在本发明的营养组合物为二段婴儿配方或成长乳的情况下为特别相关的。在这种情况下，脂质源可为适合用于此类产品的任何脂质或脂肪。一些合适的脂肪源包括棕榈油、结构化甘油三酯油、高油酸葵花油和高油酸红花油、中链甘油三酯油。也可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量含有大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，诸如鱼油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比率可为约5:1至约15:1，例如约8:1至约10:1。
[0146]
本发明的营养组合物可还含有被认为是日常饮食所必需的且营养显著量所必需的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素a、维生素b1、维生素b2、维生素b6、维生素b12、维生素e、维生素k、维生素c、维生素d、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式
添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。
[0147]
如有必要，本发明的营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
[0148]
本发明的营养组合物可还含有可能具有有益效果的其他物质，诸如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。
[0149]
本发明的营养组合物可还含有类胡萝卜素。在本发明的一些具体实施方案中，本发明的营养组合物不包含任何类胡萝卜素。
[0150]
根据本发明的营养组合物可以任何合适的方式制备。现将以举例的方式描述组合物。
[0151]
例如，二段婴儿配方食品可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以合适的比例共混在一起而制备。如果使用，则乳化剂可在此时加入。可在此时添加维生素和矿物质，但其通常在稍后添加以避免热降解。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。水温适宜地在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。
[0152]
尤其是如果最终产物是液体形式，则可在此阶段加入岩藻糖基化低聚糖和n-乙酰化低聚糖。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段添加这些成分。
[0153]
然后，例如以两个阶段对液体混合物进行均质化。
[0154]
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃至约150℃的范围内的温度持续介于约5秒和约5分钟之间的持续时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。
[0155]
然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却至介于约60℃至约85℃之间。然后再次例如以两个阶段对液体混合物进行均质化，在第一阶段中介于约10mpa和约30mpa之间并且在第二阶段中介于约2mpa和约10mpa之间。然后可将均质化的混合物进一步冷却以添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此时便利地调节均质化的混合物的ph和固体含量。
[0156]
如果最终产物将为粉末，则将该均质化的混合物转移至合适的干燥装置，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器且将其转化为粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。还可以或作为替代在此阶段加入岩藻糖基化低聚糖和n-乙酰化低聚糖，方法是通过将其与益生菌菌株(如果使用)干混，或通过以晶体的糖浆形式与益生菌菌株共混，然后对混合物进行喷雾干燥或冷冻干燥。
[0157]
如果优选液体组合物，可对该均质化的混合物进行灭菌，然后在无菌条件下将其填充至合适的容器中或者先将其填充至容器中并且然后进行蒸馏。
[0158]
在另一个实施方案中，本发明的组合物可为补充剂。补充剂可以是例如片剂、胶囊、锭剂或液体的形式。补充剂可还含有保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
[0159]
另外，补充剂可含有适用于口服或非肠道施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质痕量元素和根据政府机构(诸如usrda)推荐的其它微量营养素。
[0160]
根据本发明的营养组合物用于幼儿。幼儿可为足月儿或早产儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产、具有低出生体重和/或小于胎龄出生(sga)的幼儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产婴儿、低出生体重婴儿和/或小于胎龄出生的婴儿(sga)。
[0161]
营养组合物的施用(或给予或喂食)年龄和持续时间可根据需要而确定。
[0162]
营养组合物可以例如给予从12个月开始、从16个月开始、从18个月开始或从24个月开始的幼儿。本发明的组合物可以例如在一个月期间、两个月期间、六个月期间或一年期间给予。
[0163]
在一个实施方案中，本发明的营养组合物是完全营养组合物(满足个体全部或大部分营养需求)。在另一个实施方案中，营养组合物是旨在例如补充人乳或者补充较大/二段婴儿配方食品或成长乳的补充剂或强化剂。
[0164]
实施例
[0165]
以下实施例示出了根据本发明所使用的组合物的一些具体实施方案。给出实施例仅出于说明目的，不应被理解为是对本发明的限制。
[0166]
实施例1
[0167]
丁酸盐和气体生产-模型中婴儿和学步儿童的比较
[0168]
流程
[0169]
所用的人胃肠道模型是头两个反应器具有填充和抽出原则以模拟食物摄取和消化的不同步骤，使用蠕动泵分别向胃和小肠隔室添加限定量的进料(140ml，3次/天)以及胰腺和胆汁液体(60ml，3次/天)，并在指定间隔后排空相应反应器。最后三个隔室模拟大肠。该研究的实验由三个阶段组成：
[0170]
·
稳定周期：在用新鲜的粪便样品培养结肠反应器后，两周稳定周期允许微生物群落根据局部环境条件在不同的反应器中分化。在该周期期间，向shime提供了基本的营养基质，以支持最初存在于粪便培养物中的肠道微生物群的最佳多样性。
[0171]
·
对照周期：在这两周的参考周期期间，将标准的营养基质进一步添加到模型中，持续14天的周期。在该周期中对样品的分析允许确定不同反应器中的基线微生物群落组成和活性，这将用作评估治疗效果的参考。
[0172]
·
治疗周期：在这三周的周期期间，反应器在正常条件下操作，但饮食在正常组合物的顶部补充有2’fl产品。
[0173]
以1％的浓度每天3次施用补充有2’fl的饮食。
[0174]
在整个实验中，每周测量三次scfa产量
[0175]
气体生产是肠道微生物的发酵活性的量度。因此，气体生产的变化提供了对整个发酵的了解。在长期模型中不监测气体生产，条件是其用n2定期冲洗(以确保厌氧生活)。因此，通过从shime的近端结肠血管收集样品并在青霉素管中用乳糖或2
’‑
fl处理它们来评估气体生产。然后将其温育24小时和48小时。评价这些管中的气体形成物。
[0176]
结果
[0177]
用2’fl进行的处理在结肠中产生以下效果：
[0178]
在使用学步儿童样品的实验中观察到结肠中丁酸盐浓度的立即增加。然后，丁酸盐浓度在整个治疗周期是相对稳定的(图1和表1)。在用婴儿粪便样品进行的相同实验中，在数周治疗内丁酸盐的增加更平缓。在这些实验期间，测量了微生物群的组分，并且对于主要由双歧杆菌组成的放线菌门观察到2fl对学步儿童的即时效果(图5和表2)。
[0179]
表1：2’fl对结肠模型中丁酸盐浓度(mm/ml)的影响
[0180][0181]
表2：2’fl对学步儿童和婴儿(结肠模型)中放线菌群体的影响(丰度％)
[0182][0183]
气体生产主要发生在6小时至24小时之间。在该时间范围内，乳糖(对照)的气体生产最高，2’fl的气体生产最低。与0小时至24小时时间范围相比，最后24h期间的气体生产低得多。与乳糖相比，在48小时内在学步儿童和婴儿中使用2'fl观察到总体更少的气体生产(如图3和表3所示)。令人惊讶的是，尽管学步儿童中存在加速的丁酸盐生产，但气体生产没有相应的增加。
[0184]
表3：在48小时2’fl对气体生产的影响(gaz压力kpa)
[0185][0186]
实施例2
[0187]
丁酸盐生产的模型-不同hmo共混物的比较
[0188]
流程
[0189]
所用的人胃肠道模型是头两个反应器具有填充和抽出原则以模拟食物摄取和消化的不同步骤，使用蠕动泵分别向胃和小肠隔室添加限定量的shime进料(140ml，3次/天)以及胰腺和胆汁液体(60ml，3次/天)，并在指定间隔后排空相应反应器。最后三个隔室模拟大肠。该研究的实验由三个阶段组成：
[0190]
·
稳定周期：在用新鲜的粪便样品培养结肠反应器后，两周稳定周期允许微生物群落根据局部环境条件在不同的反应器中分化。在该周期期间，向shime提供了基本的营养基质，以支持最初存在于粪便培养物中的肠道微生物群的最佳多样性。
[0191]
·
对照周期：在这两周的参考周期期间，将标准的shime营养基质进一步添加到模型中，持续14天的周期。在该周期中对样品的分析允许确定不同反应器中的基线微生物群落组成和活性，这将用作评估治疗效果的参考。
[0192]
·
治疗周期：在这三周的周期期间，shime反应器在正常条件下操作，但饮食在正常组合物的顶部补充有2’fl产品或者补充有hmo-3或hmo-5的混合物。
[0193]
该饮食补充有hmo，以1％的浓度每天施用3次。在该实验中，还测量了支链scfa(b-scfa＝异丁酸、异戊酸和异己酸的总和)，其由蛋白质降解产生并反映肠道微生物群的蛋白水解活性。与对照ref:le gall 2018(oncotarget,2018,第9卷,(no.70),pp:33278-33289)相比，示出在结肠癌患者的粪便提取物中这些代谢物的显著改变。
[0194]
结果
[0195]
用2’fl处理(图2和表4)导致结肠中丁酸盐生产的立即增加。
[0196]
用hmo-3处理(图2和表4)导致结肠中丁酸盐生产的立即增加。丁酸盐生产在整个治疗周期是稳定的。
[0197]
用hmo-5处理(图2和表4)导致：结肠中丁酸盐生产的立即增加。丁酸盐生产在整个治疗周期是稳定的。
[0198]
表4：hmo混合物对学步儿童中丁酸盐生产(mm)的影响。
[0199][0200]
所有处理的bcfa水平都降低。差异在所有情况下都是统计上显著的(图4)。
[0201]
表5：hmo混合物对学步儿童中bcfa生产(mm)的影响。
[0202][0203]
实施例3
[0204]
下表1中给出了根据本发明的营养组合物(例如，二段婴儿配方食品)的组成的示例。该组合物仅以例证的方式给出。
[0205]
表1：
[0206][0207]

技术特征：
1.营养组合物，所述营养组合物包含2-岩藻糖基乳糖(2'-fl)，其用于促进食用所述营养组合物的幼儿的肠道中加速的丁酸盐生产来预防和/或治疗健康障碍，和/或促进幼儿的健康有益效果，其中所述健康障碍选自由以下项组成的列表：炎症、感染、变态反应、代谢健康障碍诸如日后的肥胖、2型糖尿病、胰岛素抗性，和/或其中所述健康有益效果选自由以下项组成的列表：肠成熟、肠脑轴连接、结肠愈合特别是在结肠炎的情况下的结肠愈合、抗癌作用。2.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中丁酸盐生产的促进在从所述营养组合物开始食用起4周、例如3周、例如2周或例如1周内发生。3.根据权利要求9用于所述用途的营养组合物，其中胃肠4.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中2'fl以基于干重计0.005g/l组合物至8g/l组合物或者0.004g/100g组合物至6.8g/100g组合物的量存在。5.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含由2'-fl组成的人乳低聚糖。6.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含2'-fl、dfl和lnt。7.根据权利要求1至6中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物包含2'-fl、6'-sl、3'-sl、dfl和lnt。8.根据前述权利要求中任一项用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为较大或二段婴儿配方食品、成长乳、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂或补充剂。

技术总结
本发明涉及包含2


技术研发人员：L
受保护的技术使用者：雀巢产品有限公司
技术研发日：2021.12.17
技术公布日：2023/8/14