一种加巴喷丁的制备方法与流程

1.本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种巴喷丁的制备方法。


背景技术：

2.加巴喷丁，化学名称为1-(氨甲基)环己烷乙酸，又称1-(甲氨基)环己烷乙酸，分子式为c9h
17
no2，是美国warner-lanbert公司首先开发的抗癫痫药，于1993年首次在英国上市。
3.其结构式如下所示。
[0004][0005]
加巴喷丁是γ－氨基丁酸(gaba)的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是通过改变gaba代谢产生的。它具有耐受性良好，副作用轻微的优点。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障，同其它抗惊厥药相比，加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。用于常规抗癫痫药不能满意控制或不能耐受的局限性发作的癫痫患者，以及局限性发作并继而全身化的癫痫患者的附加治疗。
[0006]
现有的加巴喷丁的制备方法如下：
[0007]
路线一：
[0008][0009]
如专利201510507555.x公开的一种加巴喷丁的合成方法，将环乙酮和氰乙酸乙酯在液氨的无水异丙醇溶液中进行加成成环反应；向2,4-二氧-3-氮杂-螺[5,5]十一烷-1,5-二腈铵盐以h2so4为催化剂、在高温液态水中进行水解反应；向1,1-环已基二乙二酸加入五氧化二磷在二氯乙烷溶剂中进行脱水反应；将1,1-环己基二乙酸酐在氨水中下进行氨解反应；将1,1-环已基乙二酸乙酰胺进行hofmann降解反应。需要先合成中间体环己基二乙酸，然后再反应合成环己基二乙酸单酰胺，步骤比较繁琐，而且该制备方法得到的产物收率仅为48.2％-51.1％。
[0010]
路线二：
[0011][0012]
如专利20150105806.4公开了一种合成加巴喷丁的方法，将环己酮和丙二酸二乙酯以四氯化锆为催化剂、在非质子溶剂中于-5-5℃进行，加成消去反应；将第一步所得产物在醇溶剂中进行迈克尔加成；将第二步所得产物同氢气以pd为催化剂进行加氢反应；将第三步所得产物在盐酸条件下进行水解反应；将第四步所得产物进行离子交换。但是产物的收率仅为43.2％-46.3％。
[0013]
因此工业上化迫切需要改进这些问题来实现加巴喷丁的产业化。本发明提供的加巴喷丁制备原料简单便宜、方法操作简单、制备得到的产品收率高、纯度也高，适宜大规模推广。


技术实现要素：

[0014]
本发明针对上述问题，提供了一种高收率、高纯度的加巴喷丁制备方法。
[0015]
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0016]
提供了一种加巴喷丁的制备方法，以环己基氯为原料，经过氰化、取代、加氢反应生成产物，合成路线如下所示：
[0017]
[0018]
所述的制备方法，包括以下步骤：
[0019]
1)环己基氯加入溶剂，与氰化四丁基铵混合，加入催化剂进行氰化反应，萃取、浓缩得到化合物2；
[0020]
2)化合物2加溶剂溶解，降温，加入二异丙基氨基锂，反应一段时间后滴加溴乙酸叔丁，萃取、浓缩、纯化得到反应得化合物3；
[0021]
3)化合物3加盐酸-二氧六环溶解，反应得化合物4；
[0022]
4)化合物4加入催化剂和助剂，通入氢气，反应得到产物ⅰ。
[0023]
优选地，步骤1)所述溶剂选自乙腈或二甲亚砜中的任一种；进一步优选地，步骤1)所述溶剂为乙腈。
[0024]
优选地，步骤1)所述的催化剂选自cui、cucl、cubr、tbai中的至少一种；进一步优选地，步骤1)所述的催化剂为cui和tbai。
[0025]
优选地，步骤1)所述的氰化反应的温度为20-30℃，反应时间为10-24h；进一步优选地，步骤1)所述的氰化反应的温度为25℃，反应时间为18h。
[0026]
优选地，步骤1)所述的环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.5-2；进一步优选地，所述的环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.8。
[0027]
优选地，所述的tbai与氰化四丁基铵的摩尔比为1：15-40；进一步优选地，所述的tbai与氰化四丁基铵的摩尔比为1：20-25；最优选地，为1：22.5。
[0028]
12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲亚砜中的任一种；最优选地，步骤2)所述的溶剂为四氢呋喃。
[0029]
优选地，步骤2)所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1-2：1-1.5：1；进一步优选地，所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1.5：1.2：1。
[0030]
优选地，步骤2)所述的降温为降温至-80～-75℃，进一步优选地，为-78℃。
[0031]
优选地，步骤4)所述的催化剂选自钯碳、raney镍或铑碳中的至少一种；进一步优选地，步骤4)所述的催化剂选自钯碳。
[0032]
优选地，步骤4)所述的助剂为有机酸、无机酸、有机碱或无机碱中的至少一种；进一步优选地，步骤4)所述的助剂选自氢氧化钠、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一种。
[0033]
优选地，所述的氢氧化钠的质量百分数为40-60％。
[0034]
优选地，步骤4)所述的反应的具体条件为：压力为0.9-1.2mpa，时间为4-12h，温度为30-60℃；进一步优选地，步骤4)所述的反应的具体条件为：压力为1mpa，时间为8h，温度为50℃。
[0035]
与现有技术相比，本发明的有益技术效果为：
[0036]
本发明提供的制备加巴喷丁的制备方法原料简单、步骤相对简化、不需要经过加巴喷丁盐酸盐的中间体过程，可直接合成高纯度的加巴喷丁，缩短生产周期，且显著提高了产物的收率，解决的了传统工艺不易于工业化生产的缺点。
具体实施方式
[0037]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基
于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
[0038]
本专利涉及到的专业术语及缩写解释如下：
[0039]
tbai：四丁基碘化铵
[0040]
tbacn：氰化四丁铵
[0041]
mecn：乙腈
[0042]
cui：碘化铜
[0043]
cucl：氯化铜
[0044]
cubr：溴化铜
[0045]
thf：四氢呋喃
[0046]
dmso：二甲亚砜
[0047]
lda：二异丙基氨基锂
[0048]
lihmds：双三甲基硅基胺基锂
[0049]
实施例1.
[0050][0051]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(48.3g，1.8eq)，然后加入tbai(2.95g，0.08eq)和cui(1.5g，0.08eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2，环己甲腈(11g，98％yeild)；
[0052]
2)将步骤1)得到的化合物2加thf(110ml)溶解，使用乙醇干冰浴降温至-78℃，然后缓慢滴加二异丙基氨基锂(75ml，1.5eq)，反应温度升控制在0℃以下，搅拌15min，然后再次降温到-78℃，缓慢滴加溴乙酸叔丁(23.4g，1.2eq)，滴加完成后撤去干冰乙醇浴，反应12h，加水淬灭反应，用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩后柱层析纯化得到反应得化合物3(19.1g，85％yeild)；
[0053]
3)将步骤2)得到的化合物3加入hcl-dioxane(20ml)溶解，室温下反应3h，浓缩得化合物4(14.2g，100％)；
[0054]
4)将步骤4)得到的化合物4于反应釜中，加入pd/c(1g，pd质量负载量为10％)和
50％的naoh水溶液(3.7g，1.1eq)，通入氢气(压力为1mpa)，在50℃下反应18h，过滤催化剂，然后用甲醇和水5：3的混合液进行重结晶，得到产物ⅰ(13.05g，90.1％yeild，hplc纯度为99.2％)。
[0055]1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.03(s,1h),2.49(s,4h),1.54-1.43(m,10h)。
[0056]
实施例2.
[0057][0058]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(53.7g，2.0eq)，然后加入tbai(1.84g，0.05eq)和cui(1.5g，0.08eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2，环己甲腈(10.6g，95％yeild)；
[0059]
2)将步骤1)得到的化合物2加thf(110ml)溶解，使用乙醇干冰浴降温至-78℃，然后缓慢滴加二异丙基氨基锂(9ml，1.8eq)，反应温度升控制在0℃以下，搅拌15min，然后再次降温到-78℃，缓慢滴加溴乙酸叔丁(29.2g，1.5eq)，滴加完成后撤去干冰乙醇浴，反应12h，加水淬灭反应，用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩后柱层析纯化得到反应得化合物3(19.1g，85％yeild)；
[0060]
3)将步骤2)得到的化合物3加入hcl-dioxane(20ml)溶解，室温下反应3h，浓缩得化合物4(13.5g，99％)；
[0061]
4)将步骤4)得到的化合物4于反应釜中，加入pd/c(1g，pd质量负载量为10％)和甲酸(5g，1.1eq)，通入氢气(压力为1mpa)，在50℃下反应18h，过滤催化剂，然后用甲醇和水5：3的混合液进行重结晶，得到产物ⅰ(12.7g，88％yeild，hplc纯度为99.2％)。
[0062]
实施例3.
[0063][0064]
与实施例1相比，仅将步骤1)中的催化剂由tbai和cui换为cui，当量不变。
[0065]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(48.3g，1.8eq)，然后加入cui(1.5g，0.08eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2，环己甲腈(9.5g，85％yeild)；
[0066]
2)将步骤1)得到的化合物2加thf(110ml)溶解，使用乙醇干冰浴降温至-78℃，然后缓慢滴加二异丙基氨基锂(65ml，1.5eq)，反应温度升控制在0℃以下，搅拌15min，然后再次降温到-78℃，缓慢滴加溴乙酸叔丁(16.6g，1.2eq)，滴加完成后撤去干冰乙醇浴，反应12h，加水淬灭反应，用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩后柱层析纯化得到反应得化合物3(16.23g，72.2％yeild)；
[0067]
3)将步骤2)得到的化合物3加入hcl-dioxane(16ml)溶解，室温下反应3h，浓缩得化合物4(11.9g，100％)；
[0068]
4)将步骤4)得到的化合物4于反应釜中，加入pd/c(1g，pd质量负载量为10％)和50％的naoh水溶液(3.1g，1.1eq)，通入氢气(压力为1mpa)，在50℃下反应18h，过滤催化剂，然后用甲醇和水5：3的混合液进行重结晶，得到产物ⅰ(8.4g，80.2％yeild，hplc纯度为99.1％)。
[0069]
实施例4.
[0070]
[0071]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(48.3g，1.8eq)，然后加入tbai(2.95g，0.08eq)和cui(1.5g，0.08eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2，环己甲腈(10.8g，97％yeild)；
[0072]
2)将步骤1)得到的化合物2加thf(110ml)溶解，使用乙醇干冰浴降温至-78℃，然后缓慢滴加二异丙基氨基锂(90ml，1.8eq)，反应温度升控制在0℃以下，搅拌15min，然后再次降温到-78℃，缓慢滴加溴乙酸叔丁(28.9g，1.5eq)，滴加完成后撤去干冰乙醇浴，反应12h，加水淬灭反应，用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩后柱层析纯化得到反应得化合物3(18.5g，84％yeild)；
[0073]
3)将步骤2)得到的化合物3加入hcl-dioxane(20ml)溶解，室温下反应3h，浓缩得化合物4(13.3g，98％)；
[0074]
4)将步骤4)得到的化合物4于反应釜中，加入pd/c(1g，pd质量负载量为10％)和三乙胺(8.8g，1.1eq)，通入氢气(压力为1mpa)，在50℃下反应18h，过滤催化剂，然后用甲醇和水5：3的混合液进行重结晶，得到产物ⅰ(11.6g，85％yeild，hplc纯度为99.5％)。
[0075]
其他实施例最终产物的核磁与实施例1基本相同。
[0076]
对比例1.
[0077][0078]
与实施例1相比，步骤1)不使用催化剂。
[0079]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(48.3g，1.8eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2，环己甲腈(7.15g，65％yeild)。
[0080]
对比例2.
[0081][0082]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(26.8g，1.0eq)，然后加入tbai(7.4g，0.2eq)和cui(3.75g，0.2eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2，环己甲腈(7.8g，71％yeild)；
[0083]
2)将步骤1)得到的化合物2加thf(110ml)溶解，使用乙醇干冰浴降温至-78℃，然后缓慢滴加二异丙基氨基锂(36ml，1.0eq)，反应温度升控制在0℃以下，搅拌15min，然后再次降温到-78℃，缓慢滴加溴乙酸叔丁(25.3g，1.8eq)，滴加完成后撤去干冰乙醇浴，反应12h，加水淬灭反应，用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩后柱层析纯化得到反应得化合物3(12.7g，79％yeild)；
[0084]
3)将步骤2)得到的化合物3加入hcl-dioxane(13ml)溶解，室温下反应3h，浓缩得化合物4(9.35g，99％)；
[0085]
4)将步骤4)得到的化合物4于反应釜中，加入pd/c(1g，pd质量负载量为10％)和50％的naoh水溶液(2.1g，1.1eq)，通入氢气(压力为1mpa)，在50℃下反应18h，过滤催化剂，然后用甲醇和水5：3的混合液进行重结晶，得到产物ⅰ(7.2g，75％yeild，hplc纯度为99.2％)。
[0086]
对比例3.
[0087]
与实施例1相比，区别仅在于步骤1)将催化剂换为cu2o(1.14g，0.08eq)
[0088]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(48.3g，1.8eq)，然后加入cu2o(1.14g，0.08eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2环己甲腈(5.7g，52％yeild)。
[0089]
对比例4.
[0090]
与实施例1相比，区别仅在于步骤1)将催化剂换为cucl2(1.1g，0.08eq)
[0091]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(48.3g，1.8eq)，然后加入cucl2(1.1g，0.08eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2环己甲腈(5.9g，54％yeild)。
[0092]
对比例5.
[0093]
与实施例1相比，区别仅在于步骤2)将lda换为lihmds(25.05g，1.5eq)
[0094]
1)取环己基氯(11.8g，1eq)于500ml三口瓶中，加入110ml乙腈，充分溶解后加入氰化四丁基铵(48.3g，1.8eq)，然后加入tbai(2.95g，0.08eq)和cui(1.5g，0.08eq)，室温下进行氰化反应，反应18h；用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩得到化合物2，环己甲腈(10.8g，96％yeild)；
[0095]
2)将步骤1)得到的化合物2加thf(110ml)溶解，使用乙醇干冰浴降温至-78℃，然后缓慢加入1m lihmds(150ml，1.5eq)，反应温度升控制在0℃以下，搅拌15min，然后再次降温到-78℃，缓慢滴加溴乙酸叔丁(23.4g，1.2eq)，滴加完成后撤去干冰乙醇浴，反应12h，加水淬灭反应，用dcm萃取，水相用dcm洗3遍，有机相用无水na2so4干燥，浓缩后柱层析纯化得到反应得化合物3(13.9g，62％yeild)。
[0096]
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

技术特征：
1.一种加巴喷丁的制备方法，其特征在于，以环己基氯为原料，经过氰化、取代、加氢反应生成产物，合成路线如下所示：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)环己基氯加入溶剂，与氰化四丁基铵混合，加入催化剂进行氰化反应，萃取、浓缩得到化合物2；2)化合物2加溶剂溶解，降温，加入二异丙基氨基锂，反应一段时间后滴加溴乙酸叔丁，萃取、浓缩、纯化得到反应得化合物3；3)化合物3加盐酸-二氧六环溶解，反应得化合物4；4)化合物4加入催化剂和助剂，通入氢气，反应得到产物ⅰ。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂选自乙腈或二甲亚砜中的任一种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂为乙腈。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂选自cui、cucl、cubr、tbai中的至少一种。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂为cui和tbai。7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的氰化反应的温度为20-30℃，反应时间为10-24h。8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.5-2。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的环己基氯与氰化四丁基铵的摩尔比为1：1.8。10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的tbai与氰化四丁基铵的摩尔比为1：15-40。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的tbai与氰化四丁基铵的摩尔比为1：20-25。12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二甲亚砜中的任一种。13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的溶剂为四氢呋喃。14.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1-2：1-1.5：1。15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的二异丙基氨基锂、溴乙酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1.5：1.2：1。16.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述的降温为降温至-80～-75℃。17.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的催化剂选自钯碳、raney镍或铑碳中的至少一种。18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的催化剂选自钯碳。19.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的助剂为有机酸、无机酸、有机碱或无机碱中的至少一种。20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的助剂选自氢氧化钠、甲酸、乙酸、三乙胺中的至少一种。21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠的质量百分数为40-60％。22.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的反应的具体条件为：压力为0.9-1.2mpa，时间为4-12h，温度为30-60℃。

技术总结
本发明公开了一种式Ⅰ化合物的制备方法，涉及药物合成领域。该制备方法以环己基氯为原料，经过氰化、取代、加氢反应生成产物。本发明提供的制备加巴喷丁的制备方法原料简单、步骤相对简化、不需要经过加巴喷丁盐酸盐的中间体过程，可直接合成高纯度的加巴喷丁，缩短生产周期，且显著提高了产物的收率，解决的了传统工艺不易于工业化生产的缺点。所述式Ⅰ的结构如下：如下：如下：


技术研发人员：彭家荣 何匡 朱银龙 袁晓虎 吴依阳 黄凯
受保护的技术使用者：浙江手心制药有限公司
技术研发日：2023.04.10
技术公布日：2023/8/21