用于麻醉学应用的无阿片类药物的组合物及相关方法和系统与流程

1.本公开涉及麻醉学。
背景技术：
：：2.鉴于阿片类药物在麻醉和疼痛管理实践中的已知作用和多功能性，阿片类药物通常是麻醉的首选药物。3.然而，阿片类药物的使用通常与一些副作用相关，这些副作用可导致显著的发病率和死亡率以及术后护理的额外费用。4.尽管麻醉学取得了进步，但确定能够有效麻醉的药物，同时最大限度地减少阿片类药物给药的副作用和并发症仍然具有挑战性。技术实现要素：5.本公开提供具有麻醉特性的无阿片类药物组合物和用于麻醉应用的相关方法和系统，其允许在几个实施例中对个体进行有效麻醉，同时减少与阿片类药物给药相关的副作用和并发症。6.根据第一方面，描述了一种无阿片类药物的术前药物组合物。该无阿片类药物的术前组合物包括：7.镁(mg2+)盐，如硫酸镁，α-2激动剂，如右美托咪定，8.且可选地9.钠通道抑制剂，如利多卡因，和/或10.n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂，如氯胺酮和/或11.皮质类固醇，比如地塞米松。12.在一些实施例中，所述组合物还包括药学上可接受的媒介，载体或赋形剂。在无阿片类药物的术前组合物中，镁盐，α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂，nmda拮抗剂，和/或皮质类固醇以有效量存在，用于治疗焦虑，和/或诱导镇静，和/或在医学或外科手术的术前阶段个体的镇痛，特别是当与本公开的术前方法结合使用时。13.根据第二方面，描述了一种用于对接受内科或外科手术的个体进行无阿片类药物的术前治疗的方法，该方法包括：14.对个体给予有效量的：15.镁盐，例如硫酸镁，用量为5-50mg/kg理想体重(ibw)，16.α-2激动剂，如右美托咪定，用量为0.1-1mcg/kgibw，并可选地17.钠通道抑制剂，如利多卡因，用量为0.1-2mg/kgibw，和/或18.皮质类固醇，如地塞米松，用量为0.01-0.2mg/kgibw，和/或19.非mg的nmda拮抗剂，如氯胺酮，用量为0-0.5mg/kgibw20.在医学或外科手术的术前阶段，将镁盐、α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂、皮质类固醇和nmda以有效治疗个体焦虑和/或诱导镇静和/或镇痛的量组合施用于个体。21.在各种实施例中，给药步骤包括向个体施用本发明的术前组合物。在各种实施例中，施用步骤包括将镁盐、α-2激动剂、任选的钠通道抑制剂，除镁盐以外的nmda拮抗剂和/或皮质类固醇组合以制备术前组合物的子步骤。22.根据第三方面，描述了用于个体无阿片类药物术前治疗的无阿片类药物术前系统。无阿片类药物术前系统包括:23.镁(mg2+)盐，如硫酸镁，24.α-2激动剂，如右美托咪定25.且可选地26.钠通道抑制剂，如利多卡因和/或普鲁卡因，和/或27.镁盐以外的nmda拮抗剂，如氯胺酮，和/或28.皮质类固醇，如地塞米松29.其包含有效量，可同时联合或连续使用以诱导个体的麻醉、镇静和/或镇痛，用于本文所述的无阿片类药物的术前治疗方法。30.根据第四个方面，描述了一种无阿片类药物的术内组合物，所述无阿片类药物的术内组合物包括：31.镁盐，如硫酸镁、α-2激动剂，如右美托咪定、钠通道抑制剂，如利多卡因，且可选地32.n-甲基-d-天冬氨酸受体抑制剂，如氯胺酮33.和/或β-受体阻滞剂，比如艾司洛尔。34.在各种实施例中，所述组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂，在该术中组合物中，镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂和任选的除镁盐和β-受体阻滞剂外的nmda拮抗剂以有效量存在于该组合物中以诱导和/或维持镇痛，麻醉，和/或镇静，以及在医疗或外科手术的术中阶段维持个体的血流动力学稳定。35.根据第五方面，描述了一种用于对接受内科或外科手术的个体进行无阿片类药物的术中治疗的方法，该方法包括：36.对个体给予有效量的：37.镁盐，如硫酸，用量为1-20mg/kg/hr理想体重(ibw)，38.α-2激动剂，如右美托咪定，用量为0.1-1mcg/kg/hribw，39.钠通道抑制剂，如利多卡因，用量为0.1-3mg/kg/hribw，40.且可选地41.β-受体阻滞剂，比如艾司洛尔，用量为3-300mcg/kg/min或3-20mcg/kg/minibw，42.和/或43.非镁盐的nmda拮抗剂，用量为0-0.5mg/kg/hribw。44.镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂，以及任选的除镁盐以外的β-受体阻滞剂和nmda拮抗剂以有效量施用于个体以诱导和/或维持镇痛麻醉，和/或镇静，以及在内科或外科手术的术中阶段维持个体的血流动力学稳定。45.在各种实施例中，所述实施步骤包括给个体施用本发明的无阿片类药物的术中组合物。在各种实施例中，给药步骤包括组合镁盐，α-2激动剂，钠通道抑制剂，和任选的n-甲基-d-天冬氨酸受体抑制剂和/或β受体阻滞剂制备术中组合物。根据第六方面，描述了一种用于对接受内科或外科手术的个体进行无阿片类药物的术中治疗的方法。无阿片类药物的术中系统包括46.镁盐，如硫酸镁47.α-2激动剂，如右美托咪定，和48.钠通道抑制剂，如49.利多卡因或普鲁卡因50.n-甲基-d-天冬氨酸受体抑制剂，如51.氯胺酮，和/或β-受体阻滞剂，如艾司洛尔。52.以有效量同时用于组合或顺序给药，以诱导和/或维持镇痛，麻醉，和/或镇静，以及根据本发明的无阿片类药物的术中治疗方法的术中阶段维持个体的血流动力学稳定。53.根据第七方面，描述了一种用于对接受内科或外科手术的个体进行无阿片类药物的术中治疗的方法。该方法包括：54.根据本文所属的任何一种方法给个体施用有效量的无阿片类药物的术中治疗，以及55.根据本文所述的任何一种方法给个体施用有效量的无阿片类药物的术中治疗。56.在各种实施例中，无阿片类药物的术前治疗步骤的施用包括向个体施用本发明的术前组合物。在各种实施例中，无阿片类药物的术前治疗步骤的施用包括组合镁盐-α-2激动剂和任选的除镁盐和/或皮质类固醇以外的钠通道抑制剂或/或nmda拮抗剂以制备术前组合物的子步骤。57.在各种实施例中，无阿片类药物的术中治疗步骤的施用包括向个体施用本发明的术中组合物。在各种实施例中，无阿片类药物的术中治疗步骤的施用包括将镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂和任选的n-甲基-d-天冬氨酸受体抑制剂和/或β受体阻滞剂组合的子步骤。58.根据第八个方面，描述了用于接受医疗或外科手术的个体的无阿片类药物术中治疗的无阿片类药物围手术期系统。无阿片类药物的围手术系统包括：59.本文所述的无阿片类药物的术前系统，以及60.本文所述的无阿片类药物的术中系统，61.根据本发明的无阿片类药物的围手术治疗方法，以有效量同时用于组合或顺序给药，以诱导和维持患者的麻醉，镇静，镇痛和/或稳定的生命体征，并有助于手术的麻醉程度。62.在无阿片类药物围手术系统的各种实施例中，镁盐、α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂和/或除镁盐以外的nmda拮抗剂和/或无阿片类药物手术前系统的皮质类固醇，包括在组合物中，该组合物配置为促进其快速和正确给药。63.在无阿片类药物的围手术系统的各种实施例中，镁盐，α-2激动剂，钠通道抑制剂和任选的n-甲基-d-天冬氨酸受体抑制剂和/或无阿片类药物手术内系统的β-受体阻滞剂包括在组合物中，该组合物配置为促进其快速和正确给药。64.本文描述的无阿片类药物组合物、方法和系统允许在几个实施例中消除或减少对术后阿片类药物消耗的需要，从而减少暴露和发生阿片类药物使用障碍的风险。65.本文描述的无阿片类组合物、方法和系统允许在几个实施例中预防或减轻与外科手术相关的疼痛。本文描述的无阿片类组合物、方法和系统允许在几个实施例中最小化与阿片类药物给药相关的副作用，如呼吸抑制、恶心/呕吐和便秘。66.本文所述的无阿片类药物组合物、方法和系统在几个实施例中允许最小化与阿片类药物给药相关的免疫抑制，这些免疫抑制影响手术的结果，包括可能增加的感染风险和癌症人群中增加的转移风险(见互联网nbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmc5902248/)。67.本文所描述的无阿片类药物组合物、方法和系统允许在几个实施例中消除阿片类药物引起的急性耐受性和痛觉过敏，这些痛觉过敏是由于继发于次优的术后疼痛控制的过度开药方而进一步延续的。68.本文描述的无阿片类药物组合物、方法和系统允许在几个实施例中显著降低与阿片类药物给药相关的发病率、死亡率和额外的术后医疗保健费用。69.本文所述的无阿片类药物组合物、方法和系统可用于需要麻醉或镇痛效果的各种应用。例如，本文所述的无阿片类药物组合物、方法和系统可用于治疗即将接受医疗或外科手术的个体。其他示例性应用包括本文所述组合物在几个领域中的使用，包括基础生物学研究、应用生物学、生物工程医学研究治疗学，以及本领域技术人员在阅读本公开时可识别的其他领域。70.本公开的一个或多个实施例的细节在下面的附图和描述中列出。从描述和附图以及权利要求中将可以明显地看到其他特征、对象和优点。附图说明71.结合到本说明书中并构成本说明书一部分的附图示出了本公开的一个或多个实施例，并与详细描述和示例一起用于解释本公开的原理和实施。72.图1示出了无阿片类药物麻醉的不同阶段的医疗或手术过程的示意图，包括手术时间、麻醉时间和围手术期时间(来源n.m.elkassabany和e.r.mariano麻醉学2019，74，560ꢀ‑563)73.图2示出了周围神经损伤或反复给药吗啡导致脊髓背角暗神经元兴奋毒性形成的典型模型的示意图。(来自mayer,d.j.mao,j.,holt,j.price,d.d.procnatlacadsciusa1999jul6；6(14):7731-7736)74.图3示出了临床使用的导致脊柱疼痛放大机制衰减的药物治疗方法的概述，这些方法包括使用氯定和抗抑郁药、局部麻醉剂(如静脉注射(iv)利多卡因)、氯胺酮非甾体抗炎药(nsaids)、加巴喷丁和普瑞巴林。(摘自deumens,steyaert,forgetetal.,progressneurobio.2012)75.图4比较了接受公开的无阿片类麻醉(ofa)或非无阿片类麻醉(non-ofa)的手术患者pacu阿片类药物消耗和aldrete评分(见例16)。76.图5示出了在医院接受全膝关节置换术的140例患者的回顾性分析结果。与传统护理相比，接受披露的ofa和术后阿片类药物疼痛管理的患者术后住院时间(los)减少了50％。这些患者比接受传统麻醉服务的患者平均提前1.39天回家(见例子17)。77.图6示出了与图5所示的术后住院时间缩短相关的成本节省。78.图7示出了每个患者单瓶使用“传统”阿片类药物麻醉的成本(单瓶美元)和多个患者使用单瓶的成本(剂量美元)。许多医院只允许在严格的药房无菌条件下将单个小瓶分成多个剂量。79.图8示出了本发明的无阿片类药物组合物中的示例性成分和可与无阿片类药物组合物一起使用的附加试剂的成本。图8为每位患者使用单瓶时，无阿片类药物组合物的浓度和给药成本(单瓶美元)以及当小瓶能够用于多个患者时的成本(剂量美元)。许多医院只允许在严格的药房无菌条件下将单个小瓶分成多个剂量。80.图9示出了“传统使用”的麻醉药物的单价和制造浓度。81.图10示出本文所述的用于优先镇痛负荷剂量注射器的ofa组合物的示例性，其中所述组合物包括利多卡因，mg2+盐，右美托咪定和地塞米松。82.图11示出了无阿片类药物麻醉输注ofa组合物在100ml静脉袋中的替代组合，其中组合物包括利多卡因，mg，右美托咪啶，氯胺酮和盐酸艾司洛尔。83.图12为踝关节固定手术后的照片。踝固定过程使用本发明的无阿片类药物的组合物进行。患者经历了一个平安的术后过程(见例子18)。84.图13为麻醉记录图，显示手术过程中生命体征(交感反应)的微小变化，如图12所示(见例子18)。85.图14为手术前患者严重踝关节骨折的图片。图14b为固定手术后的踝关节图片。踝关节固定手术使用本发明的无阿片类药物的组合物进行，并且不使用周围神经阻滞(见例子19)。在此期间，患者报告在康复病房没有疼痛，也不需要阿片类药物。具体实施方式86.本发明包括以下内容87.(1)一种无阿片类药物的术前药物组合物包括镁(mg2+)盐，如硫酸镁，和α-2激动剂，88.如右美托咪定，以及任选的89.钠通道抑制剂，如利多卡因，和/或90.n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂，如91.氯胺酮和/奥拉皮质类固醇，比如地塞米松，92.与药学上可接受的媒体，载体，或赋形剂一起使用，其中镁盐，α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂和/或nmda拮抗剂和/或皮质类固醇以有效量组成，用于在医疗或外科手术前治疗个体的焦虑和/或诱导镇静和/或镇痛。93.(2)上述(1)的无阿片类药物的术前药物组合物，其中α-2激动剂选择自右美托咪定、柯立定、法多米定胍那苯、胍那苯、胍那苯、噻嗪、替扎尼定美托咪定、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、去甲肾上腺素、(r)-3-硝基联苯、胺咪唑、去托咪定、洛非西定和美托咪定或其任何组合。94.(2)上述(1)或(2)的无阿片类药物的术前药物组合物，其中α-2激动剂包括右美托咪定。95.(4)上述(1)至(3)中的任何一种无阿片类药物术前用药组合物，其中所述钠通道抑制剂选自由奎尼丁、阿马林、普鲁卡因二丙酰胺、多卡因、普鲁卡因、苯妥英、美西莱替卡因、普鲁卡因、普罗帕酮和莫嗪组成的基团或其任何组合物。96.(5)上述(1)至(4)中任何一种无阿片类药物术前用药组合物，其中所述钠通道抑制剂包含利多卡因和/或普鲁卡因，或其任何组合。97.(6)上述(1)至(5)中的任何一种无阿片类药物术前用药组合物，其中所述钠通道抑制剂包含利多卡因。98.(7)上述(1)至(6)中的任何一种无阿片类药物术前用药组合物组合物，其中除镁盐以外的nmda拮抗剂选自氯胺酮、右美沙芬(dxm)、苯环利定(pcp)、甲氧基胺(mxe)或其任何组合。99.(8)上述(1)至(7)中任何一种的无阿片类药物的术前药物组合物，其中除镁盐以外的nmda拮抗剂包括氯胺酮。100.(9)上述(1)至(8)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中所述皮质类固醇从由可选自可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、泼尼松龙、强的松、甲基强的松、去炎松、曲安奈德地塞米松磷酸钠(地塞米松)、倍他米松、曲安奈德、氟美洛酮或其任何组合。101.(10)上述(1)至(9)中任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中皮质类固醇包括地塞米松磷酸钠。102.(11)上述(1)至(10)中任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中α-2激动剂包括右美托咪定，103.钠通道抑制剂包括104.利多卡因或普鲁卡因，nmda105.拮抗剂包括氯胺酮106.β-受体阻滞剂包括艾司洛尔，和107.皮质类固醇包括地塞米松108.(12)上述(1)至(11)中任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中镁盐浓度范围为1mg/ml至500mg/ml。109.(13)由上述第(1)至(12)中任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中镁盐的浓度范围为1mg/ml至300mg/ml。110.(14)上述(1)至(13)中任何一种的无阿片类药物的术前药物组合物，其中α-2激动剂的浓度为0.01至50mcg/ml。111.(15)上述(1)至(14)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中α-2激动剂的浓度范围为0.1至50mcg/ml。112.(16)上述(1)至(15)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中α-2激动剂的浓度范围为0.1至30mcg/ml。113.(17)上述(1)至(16)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中α-2激动剂的浓度范围为0.1至1mcg/ml。114.(18)上述(1)至(17)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中钠通道抑制剂的浓度范围为0.1mg/ml至35mg/ml。115.(19)上述(1)至(18)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中钠通道抑制剂的浓度范围为1mg/ml至20mg/ml。116.(20)上述(1)至(19)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中除镁盐以外的nmda拮抗剂的浓度范围为0.01mg/ml至35mg/ml。117.(21)上述(1)至(20)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中除镁盐以外的nmda拮抗剂浓度范围为0.1mg/m至5.0mg/ml。在一些实施例中，除镁盐以外的nmda拮抗剂的浓度范围为0.1mg/ml至0.5mg/ml。118.(22)上述(1)至(21)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中皮质类固醇的浓度范围为0.01至10mg/ml。119.(23)上述(1)至(22)中的任何一种无阿片类药物的术前药物组合物，其中皮质类固醇的浓度范围为1mg/ml至2.0mg/ml。120.(24)一种对于正在接受医学或外科手术的个体的无阿片类药物的术前治疗方法，方法包括，121.给病人注射有效量的镁盐，如硫酸镁，用量为5至50mg/kg/理想体重(ibw)122.一种α-2激动剂，如右美托咪定，用量为123.0.1至1mcg/kgibw，以及可选地124.钠通道抑制剂，如利多卡因，用量为0.1至2mg/kgibw；125.皮质类固醇，如地塞米松，用量为0.01至0.2mg/kgibw和/或126.一种非mg的nmda拮抗剂，如氯胺酮：用量为0至0.5mg/kgibw，127.镁盐、α-2激动剂、可选钠通道抑制剂和/或皮质类固醇和/或nmda,在医疗或外科手术术前联合给予个体治疗焦虑和/或诱导镇静和/或镇痛的有效量。128.(25)上述(24)的方法，其中无阿片类药物用药的术前治疗是通过给予个体上述(1)至(23)中的任何一种的术前组合物来进行的。129.(26)用于个体的无阿片类药物术前治疗的无阿片类药物术前系统，该无阿片类药物术前系统包括，130.一种镁(mg2+)盐，如131.硫酸镁，α-2132.激动剂，如右美托咪定，以及133.可选地134.钠通道抑制剂，如利多卡因和/或普鲁卡因135.除镁盐以外的nmda拮抗剂，136.如氯胺酮，和/或皮质类固醇，如137.地塞米松。138.在上述24或25的无阿片类药物术前治疗方法中，同时联合或顺序使用有效量用于治疗个体的焦虑和/或诱导镇静和/或镇痛。139.(27)上述系统(26)，其中镁盐、α-2激动剂和可选钠通道抑制剂，除镁盐以外的nmda拮抗剂，和/或皮质类固醇，组成配方和剂量，配置为在给药前组合，以提供本文所述的术前组合物。140.(28)无阿片类药物的术中药物组合物，该无阿片类药物的术中药物组合物包括141.一种镁盐(mg2+)，例如142.硫酸镁，α-2143.激动剂，如144.右美托咪定，钠通道抑制剂，如145.利多卡因，且可选地146.n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂，147.如氯胺酮，和/或β-受体阻滞剂，如艾司洛尔，148.与药学上可接受的媒介，载体，或赋形剂一起，其中镁盐、α-2激动剂，钠通道抑制剂和镁盐以外的可选nmda拮抗剂，β-受体阻滞剂，以有效量组成，以诱导和/或维持镇痛麻醉和/或镇静，以及在医疗或外科手术的术中阶段维持个体的血流动力学稳定性。149.(29)上述(28)的无阿片类药物用药的术中治组合物，其中α-2激动剂选择自右美托咪定、可乐定、氟多嘧啶、胍丁胺、胍恶苄、胍乙啶、甲基多巴、去甲肾上腺素、(r)-3-硝基联苯、阿米特拉、去托咪定、洛非西定，以及美托咪定或其任何组合。150.(30)上述(28)或(29)的无阿片类药物用药的术中治疗组合物，其中，α-2激动剂包括右美托咪定。151.(31)上述(28)至(30)中的任何一种无阿片类药物用药的术中治疗组合物，其中钠通道抑制剂是从选自奎尼丁、阿吗灵、普鲁卡因酰胺、丙吡胺、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、苯妥英、美西汀、托卡因、恩卡因、氟卡因、普罗帕酮和莫昔嗪或其任何组合。152.(32)上述(28)至(31)中的任何一种无阿片类药物用药的术中治疗组合物，其中所述钠通道抑制剂包含利多卡因，普鲁卡因或其任何组合物。153.(33)由上述(28)至(32)项中的任何一项无阿片类药物用药的术中治疗组合物，其中钠通道抑制剂包括利多卡因。154.(34)上述(28)至(33)中的任何一项无阿片类药物用药的术中治疗组合物，其中除镁盐以外的nmda拮抗剂选自氯胺酮、右美沙芬(dxm)、苯环利定(pcp)，和甲氧基他明(mxe)，或其任何组合物。155.(35)上述(28)至(34)的任何一种无阿片类药物用药的术中治疗组合物，其中除镁盐以外的nmda拮抗剂包括氯胺酮。156.(36)上述(28)至(35)中的任何一种无阿片类药物用药的术中治疗组合物，其中α-2激动剂包括右美托咪定，157.镁包括硫酸镁，158.钠通道抑制剂包括159.利多卡因或普鲁卡因，nmda160.拮抗剂包括氯胺酮，以及161.β受体阻滞剂如艾司洛尔。162.(37)上述(28)至(36)中的任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中镁盐的浓度范围为1mg/ml至500mg/ml。163.(38)上述(28)至(37)中任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中镁盐的浓度范围为1mg/ml至370mg/ml。164.(39)上述(28)至(38)中任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中α-2激动剂的浓度范围为0.01至30mcg/ml。165.(40)上述(28)至(38)中任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中α-2激动剂的浓度范围为0.1至30mcg/ml。166.(41)上述(28)至(38)之一的无阿片类药物的术中药物组合物，其中α-2激动剂的浓度范围为0.1至1mcg/ml。167.(42)上述(28)至(41)中的任何一种的无阿片类药物术中药物组合物，其中钠通道抑制剂的浓度范围为0.1mg/ml至35mg/ml。168.(43)上述(28)至(41)中的任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中钠通道抑制剂的浓度范围为1mg/ml至3mg/ml。169.(44)上述(28)至(43)中任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中除镁盐以外的nmda拮抗剂浓度范围为0.01mg/ml至20mg/ml。170.(45)上述(28)至(43)中任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中除镁盐以外的nmda拮抗剂浓度为0.1mg/ml至mg/ml。171.(46)上述(28)至(45)中任意一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中β受体阻滞剂选自卡维地洛尔、普萘洛尔、艾司洛尔、替马洛尔、美托洛尔、拉贝他洛尔、阿替洛尔、比索洛尔和奈比洛尔或其任何组合。172.(47)上述(28)至(46)中任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中β受体阻滞剂包括艾司洛尔。173.(48)上述(28)至(47)中的任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中β受体阻滞剂的浓度范围为0.001mg/ml至20mg/ml。174.(49)上述(28)至(47)中的任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中，β受体阻滞剂的浓度范围为0.01mg/ml至1.2mg/ml。175.(50)上述(28)至(47)中的任何一种的无阿片类药物的术中药物组合物，其中β受体阻滞剂的浓度范围为0.05mg/ml至0.18mg/ml。176.(51)一种用于个体的术中无阿片类药物的方法，其中个体正在接受医疗或外科手术的治疗，该方法包括，177.对个体施加有效量的镁盐，如硫酸镁，用量约为1mg/kg/hr-20mg/kg/hr理想体重(ibw)178.一种α-2激动剂，如右美托咪定，用量约为0.01-1mcg/kg/hribw，钠通道抑制剂，如利多卡因，179.用量约为0.1–3mg/kg/hribw180.且可选地[0181]-受体阻滞剂，如艾司洛尔，用量约为3至300mcg/kg/min或3至20mcg/kg/minibw，和/或[0182]除镁盐以外的nmda拮抗剂，如氯胺酮[0183]用量约为0-0.5mg/kg/hribw[0184]向个体施用镁盐，α-2激动剂，钠通道抑制剂，和任选的β-受体阻滞剂，和/或非镁盐的nmda拮抗剂的有效剂量，用于诱导和/或维持镇痛麻醉和/或镇静，以及在医疗或外科手术的术中阶段维持个体的血流动力学稳定性。[0185](52)上述(51)的方法，其中通过向个体施用上述(28)至(50)中任何一种的术中组合物来施用无阿片类药物的术中治疗。[0186](53)用于个体的无阿片类药物术中治疗的无阿片类药物术中系统，无阿片类药物的术中系统包括[0187]镁盐(mg2+)，如[0188]硫酸镁，α-2激动剂，如[0189]如右美托咪定，[0190]钠通道抑制剂麻醉剂，如[0191]利多卡因和/或普鲁卡因，以及可选的[0192]n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂，[0193]如氯胺酮，和/或β-受体阻滞剂，如艾司洛尔，[0194]以有效的数量同时组合或依次施药，以[0195]诱导和/或维持镇痛，麻醉和/或镇静以及[0196]根据权利要求51或52的无阿片类药物术中治疗方法，在医疗或外科手术术中阶段维持个体的血流动力学稳定性。[0197](54)上述(53)的系统，其中镁盐(mg2+)，α-2激动剂，如右美托咪定，钠通道抑制剂麻醉剂，如利多卡因和/或普鲁卡因，和可选的n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂，如氯胺酮，和/或β受体阻滞剂，如艾司洛尔，组成配方和剂量，配置为组合以在给药之前提供本文所述的术中组合物。[0198](55)一种对个体提供无阿片类药物围手术期的方法，其中个体正在接受医学或外科手术的治疗，该方法包括[0199]根据上述(24)至(25)中的任何一项，对正在接受医疗或手术治疗的个体进行无阿片类药物的术前治疗；和[0200]根据上述(51)或(52)中的任何一项，并任选地对正在接受医疗或外科手术的个体进行无阿片类药物的术中治疗，以及可选的[0201]在医疗或外科手术的术后阶段的条件下，将本文所述的术后组合物施加于个体一段时间，以治疗个体的疼痛和/或炎症。[0202](56)上述方法(55)，在执行无阿片类药物的术前治疗通过给个体施用上述(1)至(23)中的任何一种的术前组合物来进行。[0203](57)上述方法(55)，在执行无阿片类药物的术中治疗是通过给个体施用上述(28)至(50)中的任何一种的术中组合物来进行的。[0204](58)描述了一种无阿片类药物围手术期系统，用于个体的无阿片类药物围手术期治疗，无阿片类药物围手术期系统包括，[0205]上述(26)或(27)的无阿片类药物术前系统，以及[0206]上述(53)或(54)的无阿片类药物术中系统，[0207]以有效的数量用于同时，组合或连续给药，以诱导麻醉，维持个体生命体征稳定，根据上述(55)或(56)的用于无阿片类药物的术前治疗的方法。[0208](59)上述(58)的无阿片类药物用药的围手术治疗系统，采用镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂麻醉，和可选的非镁盐的nmda拮抗剂，和/或无阿片类药物术前系统的皮质类固醇，包含在配方和剂量中，配置为在给药前组合以提供本文所述的术前组合物。[0209](60)上述(58)或(59)的无阿片类药物用药的围手术治疗系统，其中镁(mg2+)盐、α-2激动剂如右美托咪定、钠通道抑制剂麻醉剂如利多卡因和/或普鲁卡因，和任选的n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂如氯胺酮，和/或无阿片类药物围手术期系统的β-受体阻滞剂如艾斯洛尔，包含在配方和剂量中，配置为在给药之前组合，以提供本文所述的术中组合物。[0210](61)上述(55)至(60)中任何一种的无阿片类药物围手术系统，进一步包括钙通道抑制剂、cox抑制剂、gaba类似物、抗抑郁药、大麻二酚(cbd)和/或止吐剂。[0211](62)上述(61)的无阿片类药物用药的围手术治疗系统，其中钙通道抑制剂包括维拉帕米或地尔硫卓。[0212](63)上述(61)或(62)的无阿片类药物用药的围手术治疗系统，其中cox抑制剂选自塞来昔布(即塞来昔布)、瑞考昔布(俗称万络)、依托昔布、伐地昔布、帕瑞考昔、阿司匹林、双氟尼松、布洛芬、地西洛芬、萘普生、非诺洛芬，酮洛芬、吲哚美辛、托美辛、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮洛拉酸、吡罗西康、美洛昔康(美洛昔康)、替诺昔康、美非那酸、美氯非那酸、克林宁、对乙酰氨基酚(对乙酰氨基酚)或其任何组合。[0213](64)上述(61)至(63)中任何一种的无阿片类药物的围手术系统，其中gaba类似物选自普瑞巴林，巴喷丁，匹卡米隆，和普瑞巴林，或其任何组合物。[0214](65)上述(61)至(64)中任何一种的无阿片类药物的围手术系统，其中抗抑郁药选自(snri)，选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)、三环抗抑郁药(tca)、四环抗抑郁药(teca)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、去甲肾上腺素和含血清素抗抑郁药(nassa)。[0215](66)上述(61)至(65)的任何一种无阿片类药物围手术系统，其中抗抑郁药包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(ssri)，其选自文拉法辛、欣百达(度洛西汀)、文拉法辛xr、文拉法辛er、去甲文拉法辛和文拉法辛。[0216](67)上述(61)至(66)中的任何一种的无阿片类药物的围手术系统，其中止吐剂选自昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、亚胺海宁、甲氧氯普胺和美其敏或其任何组合。[0217]4.1定义[0218]除非另有明确说明，否则本文所用的下列术语具有下述含义。[0219]单词“包括”或诸如“包括”或“包含”的变体将被理解为暗示包括所述的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组。[0220]术语“阿片”是指与阿片受体结合的天然或合成化合物，包括激动剂和拮抗剂。[0221]。阿片受体主要存在于中枢和周围神经系统以及胃肠道(dhaliwal和gupta生理学，阿片受体。[更新于2021年7月26日]in:statpearls[internet]。treasureisland(fl)::statpearlspublishing；2021年1月可在ncbi.nlm.nih.gov/books/nbk546642/的互联网上查阅。阿片类药物包括天然阿片类药物(如吗啡)可待因和吗啡)和合成阿片类药物(如氢吗啡酮、羟吗啡酮、氢可酮、羟考酮、瑞芬太尼、舒芬太尼和芬太尼)。其他阿片类药物包括阿芬太尼、地麦洛丁丙诺啡和努比亚。[0222]术语“无阿片类药物”是指配置为在不需要阿片类药物的情况下实现状态效果的合成方法和/或系统。因此，本文中用于麻醉组合物、方法和/或系统的“无类吗啡”是指配置为诱导和/或维持镇痛和/或麻醉而无需包含给药和/或一般使用阿片类药物的组合物、方法和/或系统。[0223]术语“无阿片类药物治疗期”是指无阿片类药物治疗的一段时间，包括术前、术中和术后康复期间在家、在医院和/或康复期间在家。[0224]缩写“ofa”指的是无阿片类药物的麻醉，它是超前的非阿片类镇痛的同义词。[0225]简称“non-ofa”是指非无阿片类药物的麻醉。[0226]术语“超前非阿片类镇痛”或“超前非阿片类药物麻醉”是指对患者具有抗感觉作用的组合物或相关方法，可以防止发生放大术后疼痛的传入输入过程的改变(gottschalk和smitham，am.fam.physician.2001may15；63(10):1979-1985)。超前非阿片类镇痛可防止在医疗或外科手术术中和术后发生的切口和炎症损伤引起的中枢和外周致敏。超前非阿片类镇痛可与ofa交替使用。[0227]术语“中枢致敏”是指持续性损伤后慢性疼痛的发展和维，如术后中枢神经系统的改变导致疼痛超敏反应(latremoliere,a.,&woolf,c.j.,j.painres.,(2009)70(9),895-926)。[0228]“麻醉”一词被定义为伴随或不伴随意识丧失的有害感觉的丧失。麻醉包括全身麻醉(ga)镇静、区域麻醉和局部麻醉。麻醉用于医疗目的。麻醉使医疗程序无痛地进行，否则会给未麻醉的病人造成严重或无法忍受的疼痛，否则在技术上是不可行的。因此，麻醉通常是通过阻断伤害感觉来诱导的，这是指感觉神经系统对被称为伤害感受器的感觉神经细胞的机械刺激(例如，切割或碾压)的反应，这种刺激产生了疼痛信号沿着神经纤维链通过脊髓到达大脑。麻醉可以导致患者完全或部分清醒(mac(监测麻醉护理)，神经轴麻醉(脊髓/硬膜外)和区域麻醉(bier阻滞/never阻滞))，这将由技术人员理解。[0229]术语“全身麻醉”或“ga”是一种中枢神经系统活动受到抑制而导致麻醉的状态,全身麻醉可以通过静脉给药、吸入和/或肌肉给药来诱导，如氯胺酮或氯胺酮与其他药物的组合，这是技术人员所理解的。[0230]“镇静”一词是指使用抗焦虑剂、止痛剂和广谱镇静，从最小到诱导无反应状态，以促进医疗程序或诊断程序。监测麻醉护理(mac)的特点是不同程度的抑郁意识，使患者能够持续独立地维持患者气道，保持保护性反射，并对口头提示和/或其他提示保持反应。触觉或物理刺激可用于人类和兽医的mac或诱导和/或维持全身麻醉(ga)的典型镇静药物包括异丙酚、氯拉西泮、咪达唑仑、异氟醚、西氟醚、地氟醚、右美托咪定。[0231]“区域麻醉”和“局部麻醉”指的是一种状态，在这种状态下，神经冲动的传递从身体的特定部位被阻断。根据具体情况，局部或区域麻醉可以单独使用(在这种情况下患者仍保持完全清醒)，也可以与全身麻醉或镇静联合使用。局部麻醉神经阻滞或局部阻滞，或者这里所说的局部阻滞是指通过阻断疼痛信号从手术部位经靶向神经周围部位的传递来缓解疼痛，在局部麻醉中，病灶区域通常被局部麻醉浸润，通常不涉及镇静或静脉注射药物(除非病情需要)，这会被一个技术人员所理解。如果需要或需要镇静，请指定局部/mac监控麻醉。并非所有的局麻药都可以静脉给药，因为与局麻全身毒性(last)相关的心脏毒性作用会导致心脏骤停，这一点也应由技术人员理解.[0232]术语“麻醉学”、“麻醉剂”及其类似词是指通过暂时丧失感觉而引起对疼痛不敏感的化合物、组合物、过程或程序。在麻醉药物作用下的患者被称为被麻醉。[0233]术语“aldrete评分”是指患者在“aldrete评分系统”上的评分。术语“aldrete评分系统”是一种常用的量表，用于确定患者何时可以安全地从麻醉后护理病房(pacu)出院到术后病房或其他恢复区。影响患者aldrete评分的因素包括患者的活动、呼吸、血压、意识和颜色。[0234]术语“医疗或外科手术”通常是指需要麻醉或镇痛的手术。在某些情况下，医疗或外科手术过程包括在医院或手术场所(如临终关怀医院)以外的环境中给药麻醉或镇痛。在其他情况下，医疗或外科手术过程指的是需要麻醉、镇静或镇痛的过程，并在个体上实施手术手册和器械技术，以调查或治疗疾病等病理状况,如疾病或损伤，以帮助改善身体功能或外观，或修复不想要的破裂部位。特别地，术语“医疗或外科手术”包括手术和再手术，其中术语“再手术”是指在初始手术之后进行的第二次或后续手术，以重新处理最佳手术治疗的患者护理的一个方面。再次手术的原因包括术后持续出血、并发感染或持续感染。[0235]术语“术前”是指医学或外科手术的一个阶段，包括在临床环境或家中建立患者基线评估，进行术前访谈或为患者麻醉做准备。[0236]术语“术中”是指医学或外科手术的一个阶段，包括从手术开始到手术结束的一段时间。特别地，术语“术中”指的是病人进入手术室的时间，直到病人离开手术室的时间。这段时间包括麻醉的诱导/脊柱的放置，手术敷料的应用和/或石膏的放置，这也是一个技术人员所能理解的。术中通常可与患者“正在接受手术”的指示互换，或者如果手术正在进行则患者正在“接受手术”，这也是一个技术人员所能理解的。[0237]“术后”或“术后的”，是指医学或外科手术后的一个阶段，从手术结束时开始，到出院时结束，术后阶段通常包括从患者转移到康复室、麻醉后护理病房(pacu)或重症监护病房(icu)，直到患者出院或完成后续护理。在这个阶段，病人可能会施用术后组合物，作为术后疼痛管理计划的一部分。[0238]缩写“pacu”是指麻醉后护理病房。[0239]缩写“poh”是指术前保持。[0240]术语“诱导”或“引导”是指通过给药本文所述的组合物来达到患者的无意识状态。示例性静脉内诱导组合物包括组合物，组合含有至少一种丙泊酚、硫喷妥钠、依托咪酯、美索比妥和氯胺酮或其组合。[0241]术语“维持”或“保持”是指在诱导后通过给药药物组合物或制剂来维持患者的无意识状态。示例性维持组合物包括本文所公开的用于静脉(iv)给药的氧气、有时是氧化亚氮和挥发性麻醉剂的混合物和/或组合物。[0242]术语“镁盐”或“mg2+盐”是指具有药学上可接受的反离子的镁离子(mg2+)及其溶剂化物和水合物的盐。[0243]“药学上可接受的反作用力”包括，例如，乙酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、甘草酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、癸酸盐、依地酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘氨酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、氯茶碱、苏糖酸盐或甲苯磺酸盐及其水合物和溶剂化物，以及本技术人员在阅读本公开时可识别的其他反离子。[0244]术语“α-2激动剂”是指刺激α-2肾上腺素能受体的作用。α-2肾上腺素能受体位于脑的功能前末端，其以负反馈的形式抑制去甲肾上腺素的释放，其进一步位于突触后某些血管的血管平滑肌细胞上，如皮肤小动脉或静脉中的血管。α-2肾上腺素能受体结合去甲肾上腺素由交感神经节后纤维释放肾上腺素由肾上腺髓质释放。α-2肾上腺素能受体的常见作用包括负反馈短暂性高血压对去甲肾上腺素释放的抑制，接着是持续的低血压，心率下降，某些动脉的血管收缩，某些静脉的静脉收缩，减少胃肠道平滑肌的运动，镇静和镇痛。示例性的α-2激动剂包括右美托咪定、可乐定、法多咪定、胍那苯、胍氧苄啶、胍乙啶、甲苯噻嗪、替扎尼定、美托咪定、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、(r)-3-硝基联苯、双甲脒、地托咪定、洛非昔定和美托咪定。对于人类应用，示例性的α-2激动剂包括右美托咪定、可乐定、甲基多巴和去甲肾上腺素。[0245]“钠通道抑制剂”是指一种阻断钠离子(na+)通过钠通道传导的药物。下文所使用的“钠通道抑制剂”本意是“钠通道阻滞剂”的同义词。如本文所用，术语“钠通道抑制剂”意在与“钠通道阻滞剂”同义。示例性的钠通道抑制剂包括奎尼丁、阿马林、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、苯妥英、美西律、托卡尼、恩卡尼、氟卡尼、普罗帕酮和莫利辛嗪。对于人类应用，示例性钠通道抑制剂包括普鲁卡因胺、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因和氟卡尼。[0246]术语“nmda拮抗剂”是指阻断或拮抗n-甲基-d-天冬氨酸受体作用的药物。示例性nmda拮抗剂包括氯胺酮镁盐(如硫酸镁)、右美沙芬(dxm)、苯环利定(pcp)、甲氧基乙胺(mxe)和一氧化二氮(n2o)。用于人类应用的示例性的nmda拮抗剂包括氯胺酮,镁盐(如硫酸镁)和一氧化二氮(n2o)[0247]术语“β受体阻滞剂”是指阻断交感神经系统β肾上腺素能受体上内源性儿茶酚胺肾上腺素(肾上腺素)和去甲肾上腺素(去甲肾上腺素)受体位点的药物。示例性的β受体阻滞剂包括卡维地洛、普萘洛尔、艾司洛尔、噻吗洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、阿替洛尔、比索洛尔和奈必洛尔。对于人类应用，示例性的β-阻滞剂包括普萘洛尔、艾司洛尔、美托洛尔和拉贝洛尔。[0248]术语“皮质激素”或“皮质类固醇”是指脊椎动物肾上腺皮质中产生的任何天然类固醇激素，以及这些天然类固醇激素的合成类似物。[0249]典型的皮质类固醇包括可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、强的松、甲基强的松、曲安奈德、地塞米松、氟甲米松。皮质类固醇可抑制前列腺素、缓激肽、组胺和白三烯的产生，从而减少炎症。[0250]术语“药剂”是指具有生物活性的药物组合物的成分。术语“药剂”的限定词表示相关的生物活性，通常通过制剂与个体中的一个或多个分子靶点的相互作用来实现。与活性成分相比，非活性成分在药学上通常称为赋形剂。作为输送活性成分的媒介的主要赋形剂通常被称为载具，无菌水、凡士林和矿物油是常见的载具，其被本领域的技术人员所理解。[0251]“钙通道抑制剂”指的是一种阻断钙离子(ca2+)通过钙通道传导的药物。本章所用术语为“钙通道抑制剂”。典型的钙通道抑制剂包括维拉帕米地尔齐、硝苯地平、尼莫地平、氟桂利嗪和肉桂嗪。[0252]术语“cox抑制剂”是指一种非甾体类药物抗炎药。典型的抗炎药包括塞来昔布、依托度酸、依托昔布、伐地昔布、帕累昔布、阿司匹林、二氟尼松、布洛芬西布洛芬纳、布洛芬非诺洛芬酮洛芬、吲哚美辛、托美辛、双氯芬酸、舒林酸、酮洛美酸、吡罗西康、美非那酸、美氯非那酸、克罗昔酮和对乙酰氨基酚。对于人类应用，典型的cox抑制剂包括塞来昔布，依托度酸，阿司匹林，布洛芬，萘普生，酮洛芬吲哚美洛昔康，替诺昔康和扑热息痛(对乙酰氨基酚)。[0253]术语“非类固醇抗炎药”或“nsaid”是指一类不含任何类固醇成分但能够提供镇痛解热和/或抗炎作用的化合物。示例性的nsaid包括塞来考昔、瑞非考昔(通常称为vioxx)、依托考昔、伐地考昔、帕瑞昔布、阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、托美汀、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、替诺昔康、屈昔康、甲芬南酸、甲氯芬酸、氯尼辛和利考非隆。可与本公开的不含阿片样物质的组合物方法和系统组合使用的nsaid可由技术人员根据nsaid的性质、不含阿片样物质的组合物方法中使用的药剂的性质和本公开的系统以及本公开中提供的任何附加指示。[0254]术语“gaba类似物”是指一种与gaba受体结合的药物，它会导致细胞跨膜电位的负变化，通常会导致超极化。有两类gaba受体：gabaa和gabab。gabaa受体是配体-门基通道(也称为嗜离子受体)，gabab受体是蛋白质偶联受体，也称为代谢受体。示例性的gaba类似物包括普瑞巴林、加巴喷丁、匹卡米隆和普加比得。对于人类应用，典型的gaba类似物包括普瑞巴林和加巴喷丁。[0255]术语“抗抑郁药”一词是指纠正中枢神经系统神经递质化学失衡的药物，能够缓解抑郁症、社交焦虑障碍、焦虑障碍、季节性情感障碍和心境恶劣或轻度慢性抑郁症的症状。本发明所使用的抗抑郁药可减轻疼痛，并可用于预防和治疗慢性疼痛或急性疼痛。[0256]术语“止吐药”一词是指治疗、减轻和/或防止恶心和/或呕吐的药物或药物。示例性止吐剂包括昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、甲氧氯丙咪嗪，和氟哌利多。用于人类应用的典型止吐剂，包括昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、异丙嗪、甲氧氯普胺和哌啶醇。[0257]术语“药物组合物”是指两种或两种以上的化学或生物化合物或物质的混合物或组合，具有药学上可接受的拟用赋形剂。本发明的药物组合物可用于麻醉应用。[0258]术语“有效量”或“治疗有效量”是指将引起药物的生物或医学反应的化合物或药物组合物的量，研究人员、医疗提供者或其他临床医生正在寻找的组织、系统，动物或人类。“有效量”，指的是一种化合物、制剂或组合物提供有益作用或有利结果的量，表现出所需的体内或体外活性的化合物、制剂或组合物的量。“有效量”是指提供所需生物学结果的化合物、制剂、制剂或组合物的量。有效量可以在一次或多次给药中施用。[0259]术语药学上可接受的“媒介”是指用于递送药物组合物中治疗性活性成分的溶剂载体粘合剂或稀释剂的各种介质中的任何一种。通常，媒介可以优选地用于改善药物组合物的递送效率和有效性的赋形剂。本公开的无阿片类药物组合物中使用的优选媒介包括，生理盐水溶液，无菌水和附加媒介，可由技术人员在阅读本公开时识别。[0260]术语药学上可接受的“载体”是指可以与治疗活性成分一起给药给患者并且不破坏其药理活性的无毒载体。[0261]术语药学上可接受的赋形剂是指与药物组合物的药理活性成分联合配制的药理学上无活性的物质，包括填充剂、填料、稀释剂和用于促进药物吸收、辅助制造、增强药物传递或靶向改善稳定性、处理或溶解性或其他药代动力学考虑的产品。药学上可接受的辅料在药学领域是已知的，并被公开，例如gennaro,ed,remington:thescienceandpracticeofpharmacy,20thed(lippincott,williams&wilkins,baltimore,md.2000)；《药学辅料手册》美国制药协会华盛顿特区(分别为1986,1994和2000年第1、2和3版)；以及pramanick等人，pharmatimes,45(3)2013年3月,65-77,药学上可接受的辅料包括填充剂、缓冲剂、滋补调节剂、防腐剂、抗氧化剂、抗菌剂、调度剂、溶解剂、络合和分散剂、絮凝/悬浮剂、润湿剂和溶剂系统。[0262]“治疗”一词指的是医疗保健的一部分的任何活动，例如，通过医学或外科手术处理某种疾病。如本文所使用的，本文所使用的治疗包括给个体施用无阿片类麻醉组合物以达到预定的镇静和镇痛状态。[0263]本文使用的术语“个体”或“患者”是指动物，特别是哺乳动物，更具体地是指人类。术语“受试者”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用。[0264]术语“理想体重”或“ibw”是指与身高相关的适当健康体重。一般来说，ibw的确定是基于人类个体的以下方程式：[0265]ibw(公斤)＝50.0+[2.3x(身高英寸-60)]男性，以及[0266]ibw(公斤)＝45.5+[2.3x(身高英寸-60)]女性。[0267]此外，计算器是可用的，允许本领域技术人员来确定正确的ibw，如在互联网上calculator.net/ideal-weight-calculatorh.tml所示。特别是，本领域技术人员会理解计算ibw没有“黄金标准”。多种图表和计算器可以根据原产国的标准，有很大的不同。[0268]术语“调整体重”或“adjbw”是指对体重测量进行的计算调整，并适用于截肢、水肿、腹水和慢性肾脏疾病以及肥胖的受试者。[0269]除非另有特别说明，“患者体重”一词是指患者的理想体重(courtneympeterson等人，“估算理想体重和任何bmi体重的通用方程,”am.j.clin.nutr.2016；103:1197–203.)。[0270]术语“输注”是指通过针或导管将液体组合物静脉给药到需要该组合物的患者的静脉系统。[0271]术语“肌肉内途径”是指通常使用注射将组合物给药到患者的肌肉中。[0272]术语“数字评定量表”或“nrs”指的是一种疼痛强度的测量方法，分为11分(0到10分)，其中0表示没有疼痛，1-3表示轻度疼痛，4-6表示中度疼痛，7-10表示严重疼痛。(互联网physio-pedia.com/numeric_pain_rating_scale)[0273]术语“麻醉提供者”一词是指由内科麻醉医师监督的护士麻醉医师、内科麻醉医师和麻醉医师助理。[0274]还应理解，本文所使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不打算具有限制性。在本发明中使用的单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指涉物，除非内容明确另有规定；术语“多个”包括三个或多个指涉物，除非内容明确另有规定。[0275]括号中所使用的一些缩写词的全称或全称表示为：dex(右美托咪定)，lido(利多卡因)，sx(手术)，bid(每天2次)，hs(睡前)，po(口服)，q8h(每8小时)，q12h(每12小时)，d/c(停药)，iv(静脉注射)，ivp(静脉按压)，pt.(患者)，ponv(术后恶心呕吐)，osa(阻塞性睡眠呼吸暂停)，tiva(静脉全麻醉)，w/w(浓度按重量百分比)，呼气末二氧化碳(etco2)[0276]当本文使用马库什组或其他组时，该组的所有单个成员以及该组的所有组合和可能的子组合打算单独包括在本公开中。除非另有说明，在此描述或举例说明的组件或材料的每种组合可用于实施本公开。本领域普通技术人员将理解，除了具体示例的那些之外，可以在本公开的实践中使用方法、设备元件和材料，而无需诉诸不适当的实验。任何此类方法、设备元件和材料的所有已知功能等同物旨在包括在本公开中。每当在说明书中给出范围时，例如温度范围、频率范围、时间范围或组合物范围，所有中间范围和所有子范围以及所给出范围中包括的所有单个值都打算包括在本公开中。任何人或更多本文所公开的范围或组的个体成员可以被排除在本公开的权利要求之外，不存在本文未明确披露的任何要素、限制或限制。[0277]对于术语“例如”和“诸如”及其语法等价物，除非另有明确说明，否则应理解为遵循短语“且不限于”。[0278]如本文所用，术语“约”意在说明由于实验误差而引起的变化。本文报告的所有测量应理解为用术语“约”修饰，无论该术语是否明确使用，除非另有明确说明。在本文中，单数形式“一”、“一个”和“该”包括多个指涉物，除非上下文另有明确指示。[0279]还应理解，一个实施例的特征或特征通常可以应用于其他实施例，即使在这些其他实施例中未具体描述或说明。同样，除非本公开或相关实施例的性质明确禁止，否则本文描述的组合物和方法可以包括与本公开的目标不一致的本文描述的特征和/或步骤的任何组合。本文所描述的组合物和方法的许多修改和/或改编对于本领域技术人员将是容易明显的，而不会偏离本主题。[0280]本文公开的所有范围应理解为包括其中包含的任何和所有子范围，例如，所述的“1.0至10.0”范围应被认为包括以最小值1.0或更高开始并以最大值10.0或更低结束的任何和所有子范围。本文公开的范围或组的任何人或多个个人成员可以被排除在本公开的权利要求之外。本文说明性描述的公开可以在没有本文未具体公开的任何元件或元件、限制或限制的情况下适当地实施。除非另有明确说明，本文公开的所有范围也应被认为包括范围的端点。例如，在“5到10”或“5至10”或“5-10”之间的范围应考虑包括端点5和10。[0281]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。[0282]4.2无阿片类组合物[0283]在一方面，本公开提供具有麻醉特性的无阿片类药物组合物。特别地，本公开的无阿片类组合物旨在消除或减少用于诱导和/或维持麻醉的组合物中的阿片类，并提供改进的术后疼痛控制，本公开的无阿片类组合物可特别在医疗或外科手术的术前阶段和/或术中阶段使用，以诱导或维持患者的麻醉。有利的是，本发明的无阿片类药物组合物可以在无阿片类药物治疗中施用于患者，没有或减少与阿片类药物相关的不良副作用，如痛觉过敏、阿片类药物耐受性、恶心呕吐、寒颤、呼吸抑制、尿潴留、心动过缓、低血压和技术人员可识别的其他副作用。[0284]在具体实施例中，本文所述的无阿片类药物组合物可用于镇静病例以及全身麻醉病例。与基于阿片类药物的麻醉剂相比，这两种用途都能改善术后疼痛缓解。在一些实施例中，与基于阿片类药物的麻醉剂相比，术后疼痛缓解的改善导致数值疼痛强度水平降低至少1,2,3,4或5(nrs”)以及术后立即阿片类药物消耗。[0285]请参考图1，图1提供了医疗或外科手术步骤的示意图。手术或医疗过程的术中阶段被表示为“手术时间”，术中阶段和术后阶段的结合被表示为“麻醉时间”。麻醉时间从手术室开始，包括术前等候区和麻醉后护理室(pacu/恢复室)。poh是病人通常接受术前负荷剂量的地方，这是技术人员可以理解的。[0286]在一方面，本公开提供了无阿片类药物的组合物，包括镁盐、至少一种α-2激动剂、至少一种钠通道抑制剂、和除镁盐以外的任选至少一种nmda拮抗剂、至少一种β受体阻滞剂和/或至少一种皮质激素。[0287]在本公开的无阿片类药物组合物的各种实施例中，镁盐是具有药学上可接受的反离子的镁离子，该反离子选自下列基团：醋酸天冬氨酸、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、重酒石酸盐、溴化物、甘草酸盐、碳酸盐、氯柠檬酸盐、癸酸盐、乙酸盐、乙酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸甘氨酸盐、乙醇酸盐、己酸盐、羟膦酸盐、碘酸盐、异硫酸盐、乳酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸甲酯、粘酸、萘磺酸盐、硝酸盐、辛酸盐、油酸盐、己酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、癸酸盐、戊酸盐、水合物和溶剂化物。对镁盐的选择，以及对其浓度、剂量、组成和给药时间的任何调整，都在本领域技术人员的技能范围内，特别是考虑到特定镁盐的性质和本发明所提供的指示。[0288]在具体实施例中，镁盐包括硫酸镁，或氯化镁，或功能相当于硫酸镁或氯化镁的镁盐。功能相当于硫酸镁和氯化镁的镁盐可由本领域技术人员识别。[0289]在本公开的无阿片类药物组合物的各种实施例中，至少一种α-2激动剂可选自右美托咪定、柯立定、法多米定、胍那苯、胍那苯、噻嗪、替扎尼定、美托咪定、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、(r)-3-硝基联苯胺、咪唑托咪定、美托咪定或其任何组合，以及本领域技术人员在阅读本公开时可识别的其他α-2激动剂。特定α-2激动剂的选择以及对浓度、剂量、组合物和给药时间的任何调整属于本领域的技术范围，特别是考虑到特定α-2激动剂的特性和本公开中提供的指示。[0290]例如，在将无阿片类药物的组合物施用于人类患者的一些实施例中，至少一种α-2激动剂选自右美托咪定、可乐定甲基多巴和去甲肾上腺素，或其任何组合。在具体实施例中，至少一种α-2激动剂包括右美托咪定。在其他实施例中，至少一种α-2激动剂包括可乐定。本领域的技术人员会知道右美托咪定比可乐定起效更快，抵消更快。右美托咪定对α-2受体也有更高的选择性(1600:1，与可乐定220:1相比)，导致更多的预期效果和更少的不想要的效果。[0291]在特定实施例中，至少一个α-2激动剂包括右美托咪定或功能等效于右美托咪定的α-2激动剂。[0292]一般来说，本领域的技术人员会知道α-2激动剂通过减少去甲肾上腺素的交感神经流出来达到预期的效果，周围的α-2激动剂阻断c-纤维的传导，其中c-纤维是无髓鞘纤维，其传导缓慢但强烈和持续的疼痛信号。对抑制性g偶联蛋白的影响产生外周镇痛。脊髓背角α-2肾上腺素受体的激活是中枢作用镇痛的原因。抑制p物质和去甲肾上腺素的释放是g偶联α-2肾上腺素受体激活的结果。这种激活抑制腺苷环化酶，降低细胞内环腺苷单磷酸。脊髓上镇痛和镇静，这是由蓝斑处的α-2肾上腺受体激活引起的。因此，鉴于α-2激动剂的一般性质，右美托咪定的性质和本公开中提供的提示，可以识别功能上等同于右美托咪定的合适的α-2激动剂，如本领域技术人员所理解的。[0293]在本公开的无阿片药物组合物的各种实施例中，从以下选择至少一种钠通道抑制剂：布比卡因、马奎宁、阿义马林、普鲁卡因胺、二氨基哌啶、利多卡因、普鲁卡因、苯妥英、美西汀、托卡因、恩卡因、弗卡因、普罗帕酮和莫辛嗪，及其任何组合，以及技术人员在阅读本公开时可识别的其他钠通道抑制剂。特定钠通道抑制剂的选择以及对浓度剂量、组合物和给药时间的任何调整属于本领域技术人员的范围，特别是考虑到特定钠通道抑制剂的特性和本公开中提供的提示。例如，在将无阿片类药物组合物施用于人类患者的一些实施例中，至少一种钠通道抑制剂选自，普鲁卡因酰胺、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、和氟卡因胺，或其任何组合。在具体实施例中，至少一个钠通道抑制剂包括，利多卡因、普鲁卡因、或其任何组合。[0294]在其他实施例中，钠通道抑制剂包括利多卡因，或功能相当于利多卡因的钠通道抑制剂。本领域技术人员可以识别功能相当于利多卡因的钠通道抑制剂。[0295]当体现在本发明的无阿片类药物组合物中时，至少一种nmda拮抗剂选自，氯胺酮、镁盐右美沙芬(dxm)、苯环利定(pcp)、甲氧基胺(mxe)和氧化亚氮(n2o)、以及其中的任何组合，以及添加一种本领域技术人员在阅读本公开时可识别的nmda拮抗剂。特定nmda拮抗剂的选择以及对浓度、剂量、组合物和给药时间的任何调整属于本领域技术人员的范围，特别是鉴于特异性nmda拮抗剂的性质和本公开所提供的提示。[0296]例如，在将无阿片类药物组合物施用于人类患者的一些实施例中，至少一种nmda拮抗剂选自，氯胺酮、镁盐(例如硫酸镁)、氧化亚氮(n2o)或其任何组合。在具体实施例中，至少一种nmda拮抗剂包括氯胺酮或功能等效于氯胺酮的nmda拮抗剂。功能相当于氯胺酮的nmda拮抗剂可由本领域技术人员识别。在各种实施例中，至少一种nmda拮抗剂包括氯胺酮。[0297]当体现在本公开的无阿片类药物组合物中时，至少一种β-阻滞剂选自卡维地洛尔、艾司洛尔、普萘洛尔、替莫洛尔、美托洛尔、拉贝他洛尔、阿替洛尔、比索洛尔和奈比洛尔、及其任何组合，以及本领域技术人员在阅读本公开时可识别的其他β-受体阻滞剂。特定β-受体阻滞剂的选择和对浓度、剂量、组合物和给药时间的任何调整属于本领域技术人员范围，特别是考虑到特定β-受体阻滞剂的特性和本公开中提供的提示。[0298]例如，在将无阿片类药物组合物施用于人类患者的一些实施例中，至少一种β受体阻滞剂选自从普萘洛尔、艾司洛尔、美托洛尔和拉比他洛尔、或其中的任何组合中选择。在特定实施例中，至少一种β受体阻滞剂包括艾司洛尔或功能等同于艾司洛尔的β受体阻滞剂。本领域技术人员可以识别功能等同于艾司洛尔的β受体阻滞剂。在各种实施例中，至少一种β受体阻滞剂包括艾司洛尔。[0299]当体现在本发明的无阿片类药物组合物中时，至少一种皮质类固醇选自，地塞米松磷酸钠(地塞米松)、可的松、氢化可的松、氟化可的松、醋酸、强的松、甲基强的松、奈曲安奈德、倍他米松、曲安奈德、氟甲氧基酮、及其任何组合，以及其他可由本领域技术人员在阅读本公开时识别的皮质类固醇。特定皮质类固醇的选择和对浓度、剂量、组合物和给药时间的任何调整，特别是考虑到特定皮质类固醇的特性和本公开中提供的提示，属于本领域技术范围。[0300]在特定实施例中，至少一种皮质类固醇包括地塞米松磷酸钠(地塞米松)或功能相当于地塞米松的皮质类固醇。本领域技术人员可以识别功能相当于地塞米松的皮质类固醇。在本实施例的某些方面，皮质类固醇包括地塞米松磷酸钠(地塞米松)，属于糖皮质类固醇类别的皮质类固醇，其可以更广泛地分类为类固醇，其被本领域技术人员所理解。在具体实施例中，至少一个皮质类固醇包括地塞米松。[0301]在各种实施例中，本发明的无阿片类药物的组合物也可以与其它附加试剂组合使用。合适的附加试剂包括钠通道抑制剂，钙通道抑制剂，cox-1或cox-2酶抑制剂(或cox抑制剂)，对乙酰氨基酚，gaba受体激动剂：其包括gabaa和gabab受体激动剂(gaba模拟或类似物)，抗抑郁药，止吐剂，大麻素(cbd)，神经递质，和/或非类固醇抗炎药(nsaid)。[0302]当与本发明的无阿片类药物组合物联合使用时，钙通道抑制剂选自维拉帕米、地尔齐氮、硝苯地苯、尼莫地平、尼卡地平、氟桂利嗪和肉桂利嗪、或其任何组合，以及本领域技术人员在阅读本发明时可识别的其他钙通道抑制剂。在具体实施例中，钙通道抑制剂包括，维拉帕米和/或地尔硫平。特定钙通道抑制剂的选择和对浓度、剂量、组合物和给药时间的任何调整属于本
技术领域：
：技术人员的范围，特别是考虑到特定钙通道抑制剂的性质和本公开中提供的提示。例如，在将无阿片类药物的组合物施用于人类患者的一些实施例中，cox抑制剂选自塞来昔布、依托度酸、阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、美洛昔康、替诺昔康和扑热息痛(对乙酰氨基酚)或其任何组合。[0303]当与本发明的无阿片类药物组合物联合使用时，gaba类似物选自，普瑞巴林、加巴喷丁、匹卡米隆和普罗加比、及其任何组合，以及本领域技术人员在阅读本发明时可识别的额外gaba类似物。特定gaba类似物的选择以及对浓度剂量、组合物和给药时间的任何调整属于本领域技术人员的范围，特别是鉴于特定gaba类似物的性质和本公开中提供的提示。在具体实施例中，gaba类似物是lyrica(普瑞巴林)或neurontin(加巴喷丁)或其组合。[0304]当与本发明的无阿片类药物组合物联合使用时，所述抗抑郁药选自5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、三环抗抑郁药(tca)、四环抗抑郁药(teca)单胺氧化酶抑制剂(maois)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(nassa)。典型的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)包括文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛xr、文拉法辛er、地文拉法辛和文拉法辛。典型的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)包括舍曲林、西酞普兰、氟西汀、艾西酞普兰、帕罗西汀。典型的三环抗抑郁药(tca)包括阿米替林和去甲替林。典型的四环抗抑郁药(teca)包括米他嗪(nardil)。典型的单胺氧化酶抑制剂(maoi)包括苯乙嗪(nardil)、反苯环丙胺(parate)、异羧氮唑(marplan)、和丙炔苯丙胺(emsameldepryl)。典型的去甲肾上腺素和特异性血清素能抗抑郁药(nassa)包括米安色林(tolvon)和米氮平(remeron、avanza、zispin)。浓度、剂量、组合物和给药时间属于本领域技术人员的范围，特别是考虑到特定抗抑郁药的特性和本公开中提供的提示。[0305]在具体实施例中，抗抑郁药包括血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，其选自文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛xr、文拉法辛er、地文拉法辛和文拉法辛。[0306]当与本发明的无阿片类药物的组合物联合使用时，止吐剂选自昂丹司琼、多拉司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、异丙嗪、异丙嗪、氟哌啶酮和氟哌啶酮、或其任何组合，以及技术人员在阅读本发明时可识别的其他止吐剂。特定止吐剂的选择以及对浓度、剂量、组合物和给药时间的任何调整属于本领域的技术人员的范围，特别是考虑到特定止吐剂的特性和本公开中提供的提示.[0307]例如，在将无阿片类药物的组合物施用于人类患者的一些实施例中，止吐剂可选自昂丹司琼、美拉西琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、甲氧氯普胺、美氯嗪和氟哌啶醇、或其任何组合。[0308]本发明的无阿片类药物组合物通常以药物组合物的形式存在，其中活性剂与药学上可接受的媒介，载体或赋形剂一起以治疗有效量存在。[0309]本公开的无阿片类药物组合物包括术前组合物、术中组合物、围术期组合物和术后组合物。考虑到无阿片类药物组合物可用于手术室，临终关怀程序设置(即在手术室外和在本领域技术人员已知的其他环境中进行医疗程序的环境)。[0310]4.2.1无阿片类药物的术前组合物[0311]在一个实施例中，本公开提供了一种无阿片类药物的术前组合物。无阿片类药物的术前组合物包括：镁(mg2+)盐、α-2激动剂和可选的钠通道抑制剂，和/或n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂，和/或皮质类固醇，以及药学上可接受的媒介、载体或赋形剂，以有效量的用于在本公开的术前方法的任何阶段，治疗个体的焦虑和/或诱导镇静和/或镇痛。[0312]体现在无阿片类药物术前组合物中的特定的镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、ndma抑制剂和皮质类固醇从上述公开的与第4.2节中的无阿片类药物组合物相关的组合物中选择。本公开的术前组合物中存在的每种组分的量是在本公开的术前方法中有效治疗焦虑和/或诱导镇静和/或镇痛的量。在一些实施例中，无阿片类药物的术前组合物进一步包括附加剂，附加剂选自钙通道抑制剂、cbd、cox抑制剂、gaba类似物、抗抑郁药、对乙酰氨基酚止吐剂、或其任何组合。上述附加剂与第4.2节中的无阿片类药物组合物相关。[0313]在一些实施方案中，镁盐以约1mg/ml至约500mg/ml、2mg/ml至约300mg/ml、约3mg/ml至约300mg/ml、约4mg/ml至约300mg/ml、约5mg/ml至约300mg/ml、约50mg/ml至约300mg/ml、约100mg/ml至约300mg/ml的量存在于无阿片类药物的术前组合物中。在具体实施例中，镁盐以约1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml、约150mg/ml、约160mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml、约200mg/ml、约210mg/ml、约220mg/ml、约230mg/ml、约250mg/ml、约260mg/ml、约280mg/ml、约290mg/ml、约300mg/ml、约310mg/ml、约320mg/ml、约330mg/ml、约350mg/ml、约360mg/ml、约390mg/ml、约390mg/ml、约390mg/ml、约390mg/ml、约400mg/ml、约420mg/ml、约430mg/ml、约440mg/ml、约450mg/ml、约460mg/ml、约470mg/ml、约490mg/ml、或约500mg/ml的量存在于无阿片类术前组合物中。[0314]在各种实施例中，镁盐包括硫酸镁或其功能相当的镁盐。[0315]在一些实施方案中，α-2激动剂存在于无阿片类药物的术前组合物中，其数量范围为约0.001mcg/ml至约50mcg/ml、0.01mcg/ml至约50mcg/ml、0.1mcg/ml至约40mcg/ml、0.2mcg/ml至约30mcg/ml、约0.3mcg/ml至约20mcg/ml、0.4mcg/ml至约15mcg/ml、0.5mcg/ml至约10mcg/ml、约2mcg/ml至约10mcg/ml、约3mcg/ml至约10mcg/ml。在具体实施方案中，一种α-2激动剂以约0.1mcg/ml、约0.2mcg/ml、约0.3mcg/ml、约0.4mcg/ml、约0.5mcg/ml、约0.7mcg/ml、约0.8mcg/ml、约0.9mcg/ml、约1mcg/ml、约1.5mcg/ml、约2mcg/ml、约2.5mcg/ml、约3mcg/ml、约3.5mcg/ml、约4mcg/ml、约4.5mcg/ml、约5mcg/ml、约5.5mcg/ml、约6mcg/ml、约6.5mcg/ml、约7mcg/ml、约7.5mcg/ml、约8mcg/ml、约8.5mcg/ml、约9mcg/ml、约9.5mcg/ml、约10mcg/ml、约10.5mcg/ml、约11mcg/ml、约11.5mcg/ml、约12mcg/ml、约12.5mcg/ml、约13mcg/ml、约13.5mcg/ml、约14mcg/ml、约14.5mcg/ml、或约15mcg/ml的量存在于无阿片类药物的术前组合物中。[0316]在各种实施例中，α-2激动剂包括右美托咪定或在功能上等同于其的α-2激动剂。[0317]在一些实施方案中，钠通道抑制剂以约0mg/ml至约40mg/ml、约0.01mg/ml至约36mg/ml、约2.5mg/ml至约30mg/ml、约4mg/ml至约25mg/ml、或约10mg/ml至约20mg/ml的量存在于无阿片类药物的术前组合物中。在各种实施方案中，钠通道抑制剂以约1mg/ml至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约3mg/ml至约7mg/ml、或约4mg/ml至约6mg/ml的量存在于无阿片类药物的术前组合物中。在具体实施例中，钠通道抑制剂以约0.5mg/ml、约1mg/ml、约1.5mg/ml、约2mg/ml、约2.5mg/ml、约3mg/ml、约6mg/ml、约6.5mg/ml、约7mg/ml、约7.5mg/ml、约8mg/ml、约8.5mg/ml、约9mg/ml、约9.5mg/ml、约10mg/ml、约10.5mg/ml、约11mg/ml、约11.5mg/ml、约12mg/ml、约12.5mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml、约14.5mg/ml、约15mg/ml、约15.5mg/ml、约16mg/ml、约16.5mg/ml、约17mg/ml、约17.5mg/ml、约18mg/ml、约18.5mg/ml、约19mg/ml、约19.5mg/ml、约20mg/ml的量存在于无阿片类药物的术前组合物中。[0318]在各种实施例中，钠通道抑制剂包括利多卡因或其功能等效的钠通道抑制剂。[0319]在一些实施例中，除镁盐以外的至少一个nmda拮抗剂存在于无阿片类药物术前组合物中，其数量范围为约0mg/ml至约35mg/ml、约0.01mg/ml至约30mg/ml、约1mg/ml至约25mg/ml、约1.5mg/ml至约20mg/ml、约2mg/ml至约15mg/ml、约2.5mg/ml至约10mg/ml、或约3mg/ml至约5mg/ml。除镁盐以外的至少一种nmda拮抗剂以约0.5mg/ml、约1mg/ml、约1.5mg/ml、约2mg/ml、约3.5mg/ml、约3.5mg/ml、约4mg/ml、约4.5mg/ml、约5mg/ml、约5.5mg/ml、约6mg/ml、约6.5mg/ml、约7mg/ml、约7.5mg/ml、约8mg/ml、约8.5mg/ml、约9mg/ml、约9.5mg/ml、或约10mg/ml的量存在于无阿片类药物的术前组合物中。[0320]在特定实施例中，存在于无阿片类药物术前组合物中的除镁盐以外的nmda拮抗剂包括，氯胺酮或其功能等效的nmda拮抗剂。[0321]在一些实施例中，皮质类固醇以约0mg/ml至约10mg/ml、约0.2mg/ml至约9mg/ml、约0.4mg/ml至约8mg/ml、约0.6mg/ml至约7mg/ml、约0.8mg/ml至约6mg/ml、约1mg/ml至约5mg/ml、约1.5mg/ml至约4mg/ml的量存在于无阿片类药物的术前组合物中。一些实施例中，皮质类固醇以约0.1mg/ml至约5mg/ml、约0.15mg/ml至约4mg/ml、约0.2mg/ml至约3mg/ml、约0.25mg/ml至约2mg/ml、约0.3mg/ml至约1mg/ml的量存在于无阿片类药物的术前组合物中。在各种实施方案中，皮质类固醇以约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、约1mg/ml、约1.1mg/ml、约1.2mg/ml、约1.3mg/ml、约1.4mg/ml、约1.5mg/ml、约1.6mg/ml、约1.7mg/ml、约1.8mg/ml、约1.9mg/ml、约2mg/ml的量存在于无阿片类药物术前组合物中。[0322]在各种实施方案中，无阿片类药物的术前组合物中存在的皮质类固醇包括，地塞米松或其功能等效的皮质类固醇。[0323]在一个实施例中，无阿片类药物的术前药物组合物包括，[0324]浓度为约1mg/ml至约500mg/ml的镁盐；[0325]浓度为约0.001至约50mcg/ml的α-2激动剂；[0326]浓度为约0mg/ml至约40mg/ml的钠通道抑制剂；[0327]与镁盐不同的nmda拮抗剂，其浓度范围为约0mg/ml至约35mg/ml；以及[0328]一种浓度约为0mg/ml至约10mg/ml皮质类固醇；[0329]以及药学上可接受的媒介、载体或赋形剂。[0330]在另一实施例中，无阿片类药物的术前药物组合物包括浓度范围为约50mg/ml至约300mg/ml的镁盐；[0331]α-2激动剂，浓度范围约为1mcg/ml至约10mcg/ml；[0332]钠通道抑制剂，浓度范围从约mg/ml至约10mg/ml；[0333]除镁盐以外的nmda拮抗剂，浓度约1.5mg/ml至约5mg/ml；以及[0334]浓度约0.1mg/ml至约5mg/ml的皮质类固醇，以及[0335]药理学上可接受的媒介，载体或赋形剂。[0336]在前两段所述的每个实施例中，镁盐包括硫酸镁或功能相当于硫酸镁的镁盐；α-2激动剂包括右美托咪定或功能等效的α-2激动剂；当存在时，钠通道抑制剂包括利多卡因或与其功能相当的钠通道抑制剂；当存在时，除镁盐以外的nmda拮抗剂包括氯胺酮或与其功能相当的nmda拮抗剂；当存在时，皮质类固醇包括地塞米松或与其功能相当的皮质类固醇。在各种实施例中，无阿片类药物的术前组合物是丸剂剂型。[0337]4.2.2无阿片类药物的术中组合物[0338]在一个实施例中，本发明提供了一种无阿片类药物的术中组合物。无阿片类药物的术中组合物包括：[0339]一种镁盐，一种α-2激动剂，[0340]钠通道抑制剂，以及可选地[0341]除了镁盐以外的nmda拮抗剂，和β受体阻滞剂，[0342]以及药学上可接受的媒介，载体或赋形剂。[0343]从上面公开的与第4.2节中的无阿片类药物组合物相关的那些中选择特定的α-2激动剂，钠通道抑制剂，以及可选地存在于无阿片类药物手术内组合物中的ndma抑制剂和β受体阻滞剂。[0344]本发明的术内组合物中存在的每种成分的量是在本发明的术内方法中，在医疗或外科手术的术内阶段诱导和/或维持镇痛麻醉和/或镇静以及维持个体血流动力学稳定性的量。[0345]在一些实施方案中，镁盐以约1mg/ml至约370mg/ml、约2mg/ml至约300mg/ml、约3mg/ml至约200mg/ml、约3.5mg/ml至约100mg/ml、约4mg/ml至约50mg/ml、或约4.5mg/ml至约25mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。在各种实施方案中，镁盐以约1mg/ml至约50mg/ml、约2mg/ml至约40mg/ml、约3mg/ml至约30mg/ml、约4mg/ml至约20mg/ml、或约5mg/ml至10mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。在各种实施方案中，镁盐以约1mg/ml、约1.5mg/ml、约2mg/ml、约2.5mg/ml、约3mg/ml、约3.5mg/ml、约4mg/ml、约4.5mg/ml、约5mg/ml、约5.5mg/ml、约6mg/ml、约6.5mg/ml、约7mg/ml、约7.5mg/ml、约8mg/ml、约8.5mg/ml、约9mg/ml、约9.5mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约11.5mg/ml、约12mg/ml、约12.5mg/ml、约13mg/ml、约13.5mg/ml、约14mg/ml、约14.5mg/ml、约15mg/ml、约15.5mg/ml、约16mg/ml、约16.5mg/ml、约17mg/ml、约17.5mg/ml、约18mg/ml、约18.5mg/ml、约19mg/ml、约19.5mg/ml、约20mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。[0346]在各种实施例中，镁盐包括硫酸镁或功能上等同于硫酸镁的镁盐。[0347]在一些实施方案中，α-2激动剂以约0.001mcg/ml至约30mcg/ml、约0.005mcg/ml至约20mcg/ml、约0.01mcg/ml至约15mcg/ml、约0.025mcg/ml至约10mcg/ml、约0.05mcg/ml至约5mcg/ml、或约0.1mcg/ml至约1mcg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。[0348]在各种实施方案中，α-2激动剂以约0.1mcg/ml、约0.2mcg/ml、约0.3mcg/ml、约0.4mcg/ml、约0.5mcg/ml、约0.6mcg/ml、约0.7mcg/ml、约0.8mcg/ml、约0.9mcg/ml、或约1mcg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。[0349]在各种实施例中，α-2激动剂包括右美托咪定或功能等效的α-2激动剂。[0350]在一些实施方案中，钠通道抑制剂以约0.1mg/ml至约35mg/ml、约0.2mg/ml至约20mg/ml、约0.25mg/ml至约15mg/ml、约0.3mg/ml至约10mg/ml、约0.4mg/ml至约5mg/ml、或约0.5mg/ml至约3mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。在各种实施方案中，钠通道抑制剂以约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、约1mg/ml、约1.1mg/ml、约1.2mg/ml、约1.3mg/ml、约1.4mg/ml、约1.5mg/ml、约1.6mg/ml、约1.7mg/ml、约1.8mg/ml、约1.9mg/ml、约2mg/ml、约2.1mg/ml、约2.2mg/ml、约2.3mg/ml、约2.4mg/ml、约2.5mg/ml、约2.6mg/ml、约2.7mg/ml、约2.8mg/ml、约2.9mg/ml、约3mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。[0351]在各种实施例中，钠通道抑制剂包括利多卡因或其功能等效的钠通道抑制剂。[0352]在一些实施方案中，除镁盐以外的nmda拮抗剂以约0mg/ml至约20mg/ml、约0.001mg/ml至约15mg/ml、约0.005mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml、约0.05mg/ml至约1mg/ml、或约0.1mg/ml至0.5mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。在各种实施方案中，除镁盐以外的nmda拮抗剂以约0mg/ml、约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、或约1mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。[0353]在特定实施例中，存在于无阿片类药物的术前组合物中的除镁盐以外的nmda拮抗剂包括氯胺酮或其功能等效的nmda拮抗剂。[0354]在一些实施方案中，β受体阻滞剂以从约0mg/ml至约20mg/ml、从约0.01mg/ml至约15mg/ml、从约0.01mg/ml至约10mg/ml、从约0.1mg/ml至约5mg/ml、或从约0.15mg/ml至约2.0mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。在各种实施方案中，β受体阻滞剂以约0.10mg/ml、约0.11mg/ml、约0.12mg/ml、约0.13mg/ml、约0.14mg/ml、约0.15mg/ml、约0.16mg/ml、约0.17mg/ml、约0.18mg/ml、约0.19mg/ml、或约0.20mg/ml的量存在于无阿片类术中组合物中。[0355]在一些实施例中，当β受体阻滞剂包含艾司洛尔时，β受体阻滞剂以约0.001mg/ml至约20mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。在其他实施方案中，当β受体阻滞剂包含艾司洛尔时，β受体阻滞剂以约0.01mg/ml至约10mg/ml、或约0.1mg/ml至约5mg/ml的量存在于无阿片类药物的术中组合物中。在各种实施方案中，艾司洛尔以约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、约1.1mg/ml、约1.2mg/ml、约1.3mg/ml、约1.4mg/ml、约1.5mg/ml、约1.6mg/ml、约1.7mg/ml、约1.8mg/ml、约1.9mg/ml、约2mg/ml、约2.1mg/ml、约2.2mg/ml、约2.3mg/ml、约2.4mg/ml、约2.5mg/ml、约2.6mg/ml、约2.7mg/ml、约2.8mg/ml、约2.9mg/ml、或约3mg/ml的量存在于无阿片类术中组合物中。[0356]在一个实施例中，无阿片类药物的术中药物组合物包括：镁盐，其数量范围为约1mg/ml至约370mg/ml；[0357]α-2激动剂，其数量范围为约0.001mcg/ml至约30mcg/ml；[0358]一种钠通道抑制剂，其数量约为0.1mg/ml至约35mg/ml[0359]除镁盐之外的nmda拮抗剂，其数量为从大约0mg/ml到大约20mg/ml；以及[0360]β受体阻滞剂，其数量为从约0mg/ml到约20mg/ml，[0361]以及药学上可接受的媒介，载体或赋形剂。[0362]在另一实施例中，无阿片类药物的术中药物组合物包括:[0363]镁盐，用量为从约5mg/ml至约10mg/ml；[0364]α-2激动剂，用量为约0.1至约1mcg/ml；[0365]钠通道抑制剂，用量为约0.5mg/ml至约3mg/ml；[0366]除镁盐以外的nmda拮抗剂，用量为约0mg/ml至约0.5mg/ml；以及[0367]β受体阻滞剂，用量约为0.15mg/ml至约2mg/ml，[0368]以及药学上可接受的媒介，载体或赋形剂。[0369]在前两段所述的每个实施例中，镁盐包括硫酸镁或与之功能等效的镁盐；α-2激动剂包括右美托咪定或与之功能等效的α-2激动剂；钠通道抑制剂包括利多卡因或与之功能等效的钠通道抑制剂；除镁盐以外的nmda拮抗剂(当存在时)包括氯胺酮或其功能等效的nmda拮抗剂；所述阻滞剂包括艾司洛尔或其功能等效的阻滞剂。[0370]4.2.3术后无阿片类药物组合物[0371]在一个实施例中，本发明提供了一种无阿片类药物的术后组合物。无阿片类药物的术后组合物包括以下一种或多种：[0372]镁盐，α-2激动剂，[0373]钠通道抑制剂，[0374]除了盐镁以外的nmda拮抗剂，和β受体阻滞剂，[0375]以及药学上可接受的媒介，载体或赋形剂。术后组合物中存在的每种成分的量是在医疗或外科手术的术后阶段有效治疗疼痛和/或炎症的量，如本领域技术人员在阅读本公开时将理解的那样。[0376]特别是镁盐，α-2激动剂，钠通道抑制剂，ndma抑制剂和β受体阻滞剂，如果存在于无阿片类药物的术后组合物中，则从上述第4.2节中公开的与无阿片类药物组合物相关的组合物中选择。[0377]在本实施例的一个方面，无阿片类药物术后有效组合物包括除镁盐以外的nmda拮抗剂。在本实施例的第二个方面，无阿片类药物的术后组合物包括镁盐以外的nmda拮抗剂和钠通道抑制剂。在本实施例的第三个方面，无阿片类药物术后组合物包括镁盐以外的nmda拮抗剂、钠通道抑制剂和α-2激动剂。在本实施例的第四个方面，无阿片类药物术后组合物包括镁盐以外的nmda拮抗剂、钠通道抑制剂、α-2激动剂、镁盐和β受体阻滞剂。在本实施例的第五个方面，无阿片类药物术后组合物包括除了镁盐以外的nmda拮抗剂、钠通道抑制剂、α-2激动剂、镁盐和β受体阻滞剂。[0378]4.3无阿片类药物治疗方法[0379]在一个实施例中，本发明提供了用于对正在接受医疗或外科手术的个人进行无阿片类药物治疗的方法。在本实施例的一个方面，本公开提供了对正在接受医疗或外科手术的个体的无阿片类药物的术前治疗。在本实施例的第二个方面，本公开提供了对正在接受医疗或外科手术治疗的个体的无阿片类药物的术中治疗。在本实施例的第三个方面，本公开提供了对正在接受医学或外科手术的个体的无阿片类药物围手术期治疗。第4.3节中描述的方法可用于任何麻醉应用。[0380]在一些实施例中，脑电图(eeg)可用于在本发明的方法中显示患者的eeg数据。eeg可用于确定大脑的总体电活动，以监测医疗或外科手术过程中大脑中的血流，并监测患者的麻醉深度。[0381]4.3.1术前治疗方法[0382]本公开提供了一种用于即将接受医疗或外科手术的个体的无阿片类药物术前治疗的方法。[0383]在一个实施例中，本公开提供了一种用于正在接受医疗或外科手术的个体的无阿片类药物术前治疗的方法，包括[0384]向个体施用有效量的：镁盐，α-2激动剂，以及可选的[0385]钠通道抑制剂，和/或皮质类固醇，和/或[0386]除镁盐以外的nmda。[0387]术前方法中使用的特定的镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、皮质类固醇和ndma抑制剂是从上述公开的与第4.2节中无阿片类药物组合物相关的组合物中选择的。[0388]术前方法中使用的每种组分的量是在医疗或外科手术的术前阶段对治疗个体的焦虑和/或诱导镇静和/或镇痛有效的量，如本领域技术人员在阅读本公开时将理解的那样。[0389]在本实施例的一个方面，本公开提供了对正在接受医疗或外科手术的个体进行无阿片类药物术前治疗的方法，该方法包括[0390]施加个体有效数量的:[0391]镁盐，用量为5至50mg/kg理想体重(ibw)，[0392]α-2激动剂，用量为0.1至1mcg/kgibw，[0393]以及可选地[0394]钠通道抑制剂，用量为0.1至2mg/kgibw，和/或[0395]皮质类固醇，用量为0.01至0.2mg/kgibw，和/或[0396]除镁盐以外的nmda拮抗剂，用量为0至0.5mg/kgibw，[0397]镁盐和α-2激动剂、可选的钠通道抑制剂、皮质类固醇和nmda以有效量组合施用于个体，以用于治疗焦虑和/或诱导个体在医疗或外科手术的术前阶段镇静和/或镇痛。[0398]在一个方面，本公开提供了一种对正在接受医疗或外科手术的个体进行无阿片类药物术前治疗的方法，该方法包括[0399]施加个体有效数量的:[0400]镁盐，用量为5至50mg/kg理想体重(ibw)，[0401]α-2激动剂，用量为0.1至1mcg/kgibw，以及可选的[0402]钠通道抑制剂，用量为0.1至2mg/kgibw，和/或[0403]皮质类固醇，用量为0.01至0.2mg/kgibw[0404]和/或[0405]一种除镁盐之外的nmda拮抗剂，用量为0至0.5mg/kgibw。[0406]镁盐和α-2激动剂、选择性钠通道抑制剂、皮质类固醇和除镁盐以外的nmda拮抗剂，以有效量组合施用于个体，以用于治疗焦虑和/或诱导个体在医疗或外科手术的术前阶段镇静和/或镇痛。[0407]在无阿片类药物术前治疗方法的各种实施例中，施用步骤包括施用本文所述的无阿片类药物术前组合物。[0408]在本文所述的术前治疗方法的各种实施例中，该方法还包括施用一种或多种附加试剂。在一个这样的实施例中，该方法还包括给个体施用一种或多种附加试剂，附加试剂选自钙通道抑制剂、cox抑制剂、gaba类似物、抗抑郁剂、cbd、和/或止吐剂，如第4.2节所述。一种或多种附加试剂的量是指在麻醉状态、镇静或全身麻醉下手术时有效停止或减轻患者疼痛的量。[0409]在本节的各种实施例中，镁盐包括硫酸镁或与硫酸镁功能相当的镁盐；α-2激动剂包括右美托咪定或与之功能等效的α-2激动剂；钠通道抑制剂包括利多卡因或与之功能等效的钠通道抑制剂；除镁盐以外的nmda拮抗剂，当存在时包括氯胺酮或与之功能等效的nmda拮抗剂；皮质类固醇包括地塞米松。[0410]4.3.2术中治疗方法[0411]本公开提供了一种用于正在接受医疗或外科手术的个体的无阿片类药物术中治疗的方法。[0412]在一个实施例中，本发明提供了正在接受医疗或外科手术的个体的无阿片类药物的术中治疗方法，该方法包括：[0413]施加个体有效数量的：[0414]镁盐；[0415]α-2激动剂；[0416]钠通道抑制剂；[0417]以及可选地[0418]β受体阻滞剂；和/或[0419]除了镁盐以外的nmda拮抗剂。[0420]术中方法中使用的特定镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、β受体阻滞剂和ndma抑制剂是从上述公开的与第4.2节中无阿片类药物组合物相关的药物中选择的。[0421]术中方法中使用的每种成分的量是有效诱导和/或维持镇痛的量，麻醉，和/或镇静，以及在医疗或外科手术的术中阶段维持个体的血流动力学稳定。[0422]在某些实施例中，用于无阿片类药物术中治疗的方法包括给患者施用本公开的无阿片类药物术中药物组合物。[0423]在一些实施例中，本公开提供了用于对正在接受医学或外科手术的个体进行无阿片类药物的术中治疗的方法，该方法包括[0424]施加个体有效数量的：[0425]镁盐，用量约为1mg/kg/hr到20mg/kg/hr理想体重(ibw)，[0426]α-2激动剂，用量约为0.01mg/kg/hr到1mcg/kg/hribw，[0427]钠通道抑制剂，用量约为0.1mg/kg/hr至约3mg/kg/hribw，[0428]和可选的β受体阻滞剂，用量约为3mcg/kg/hr至约300mcg/kg/hr，和/或[0429]除镁盐之外的nmda拮抗剂，用量约为0mg/kg/hr到约0.5mg/kg/hribw。[0430]在备选实施例中，本公开提供了一种对正在接受医疗或外科手术的个体进行无阿片类药物术中治疗的方法，该方法包括[0431]施加个体有效数量的：[0432]镁盐，用量为约5至约20mg/kg/hribw；[0433]α-2激动剂，用量约0.1至约1mcg/kg/hribw；[0434]钠通道抑制剂，用量为约1至约2mg/kg/hribw；[0435]和/或/可选地[0436]除镁盐以外的nmda拮抗剂，用量为约0至约0.5mg/kg/hribw；[0437]β-受体阻滞剂，用量为约3至约20mcg/kg/minibw。[0438]在一些实施例中，对正在接受医疗或外科手术的个体进行无阿片类药物术中治疗的方法包括:[0439]对个人施用：[0440]镁盐，用量为约10至约20mg/kg/hribw；[0441]α-2激动剂，用量为约0.5至约1mcg/kg/hribw；[0442]钠通道抑制剂，用量为约1.5至约3mg/kg/hribw[0443]以及可选的[0444]除镁盐以外的nmda拮抗剂，用量为约0.2至约0.5mg/kg/hribw，和/或[0445]β受体阻滞剂，用量为约10至约300mcg/kg/miribw。[0446]在一些实施例中，用于对正在接受医疗或外科手术的个体进行无阿片类药物术中治疗的方法包括：[0447]对个人施用：[0448]镁盐，用量为约5至约10mg/kg/hribw；[0449]α-2激动剂，用量为约0.1至约0.5mcg/kg/hribw；[0450]以及可选地[0451]除镁盐外的nmda拮抗剂，用量为约0至约0.2mg/kg/hribw；[0452]钠通道抑制剂，用量为约0.5至约1.5mg/kg/hribw；[0453]和/或β受体阻滞剂，如艾司洛尔，其用量为约1至约10mcg/kg/minibw。[0454]在本文所述的术中治疗方法的各种实施例中，所述方法还包括施用一种或多种。在一个这样的实施例中，该方法还包括，向个体施用一种或多种附加试剂，附加试剂选自钙通道抑制剂、cox抑制剂、和/或止吐剂，如本文第4.2节所述。一种或多种附加试剂的量是在麻醉，镇静或全身麻醉下手术期间有效地停止、减少或减轻患者疼痛的量。[0455]在本节所述的术中治疗方法的各种实施例中，所述方法进一步包括，在医疗或外科手术的术中阶段，施予个体额外的麻醉药物，以有效地维持麻醉和/或镇痛，并稳定个体的生命体征。附加麻醉剂包括但不限于一氧化二氮丙稀和其它麻醉吸入剂。[0456]4.3.3围手术期治疗方法[0457]术前无阿片类药物治疗方法和术中无阿片类药物治疗方法可联合用于接受医疗或外科手术的个体的围手术期治疗。[0458]在一个方面，本公开提供了一种对正在接受医疗或外科手术的个体进行无阿片类药物围手术期治疗的方法，该方法包括：[0459]根据本文所述的任何一种方法施加个体有效数量的无阿片类药物的术前治疗；以及[0460]根据本文所述的任何一种方法施加个体有效数量的无阿片类药物的术中治疗；[0461]以有效数量施加，以在个体中有效诱导和/或维持镇痛和/或减轻炎症。[0462]有利的是，与非无阿片类药物围手术期治疗方法相比，本公开的无阿片类药物围手术期治疗方法提供了更好的术后疼痛缓解。[0463]4.3.4术后治疗方法[0464]在一个实施例中，本公开提供了一种用于在医疗或外科手术后对个体进行无阿片类药物术后治疗的方法，该方法包括：[0465]对个人施用以下一种或多种药物：[0466]镁盐，α-2激动剂，[0467]钠通道抑制剂，[0468]除了镁盐以外的nmda拮抗剂，[0469]以及β-受体阻滞剂，[0470]以有效量施用，以在医学或外科手术的术后阶段治疗疼痛和/或炎症。[0471]特定的镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、除镁以外的ndma抑制剂、和β受体阻滞剂，如果存在于无阿片类药物的术后组合物中，则从上述第4.2节中公开的与无阿片类药物组合物相关的组合物中选择。[0472]在另一个实施例中，本公开提供了一种用于在医疗或外科手术后对个体进行无阿片类药物术后治疗的方法。方法包括：[0473]给个体施用有效量的无阿片类药物的术后组合物，如本文所述；[0474]以有效量施用，以在医学或外科手术术后治疗疼痛和/或炎症。[0475]在某些实施例中，用于无阿片类药物术中治疗的方法包括，给患者施用从第4.2.3节公开的那些中选择的公开的无阿片类药物的术后药物组合物。[0476]在本节所述的术后治疗方法的各种实施例中，所述方法还包括向个体施用一种或多种附加的术后试剂。[0477]在本节所述的术后治疗方法的各种实施例中，一种或多种附加的术后试剂是抗抑郁药。[0478]当给药时，抗抑郁药选自(snri)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)、三环抗抑郁药(tca)、四环抗抑郁药(teca)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药组成的组中选择抗抑郁药(nassa)。[0479]在实施方案中，术后治疗方法包括施用抗抑郁药，抗抑郁药包括5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)，其选自文拉法辛、欣百达(度洛西汀)、文拉法辛xr、文拉法辛er、去甲文拉法辛和文拉法辛。在一些实施方案中，抗抑郁药包括度洛西汀。[0480]在本节描述的术后治疗方法的各种实施方案中，一种或多种附加的术后药剂是镇痛药。在一些实施方案中，镇痛药选自对乙酰氨基酚、塞来昔布和普瑞巴林及其组合。[0481]在本节描述的术后治疗方法的各种实施方案中，一种或多种附加的术后试剂包括地塞米松。给药时，地塞米松可以在一段时间内给药。施用地塞米松的量和时间段属于本领域技术人员的范围，特别是考虑到地塞米松的性质和公开中提供的提示。[0482]在一些实施方案中，无阿片类的术后方法还包括在手术后给予个体地塞米松约1至2天，量为约5mg至约15mg，持续时间为约15分钟至约30分钟。[0483]4.3.4麻醉个体的方法[0484]在一个实施方案中，公开提供了一种用于麻醉接受医疗或外科手术的个体的方法。该方法包括：[0485]以有效量施用个体本公开所述的术前无阿片类药物组合物，以在医疗或外科手术的术前阶段治疗个体的焦虑和/或诱导镇静和/或镇痛；[0486]以有效量施用个体本公开所述的术中无阿片类药物组合物，以诱导和/或维持镇痛、麻醉和/或镇静，以及维持在医疗或外科手术的术中阶段个体的血流动力学稳定性；以及可选的[0487]以有效量施用个体本公开所述的术后无阿片类药物组合物，以治疗个体在医疗或外科手术的术后阶段的疼痛和/或炎症。[0488]用于麻醉个体的特定的无阿片类药物术前组合物、无阿片类药物术中组合物和无阿片类药物术后组合物分别从上述第4.2.1节、4.2.2节和4.2.3节公开的组合物中选择。[0489]4.4剂量水平，方案和给药方式[0490]在第4.3节中描述的方法中，可以理解，一种或多种本公开的试剂和/或组合物的总剂量将由患者的主治麻醉提供者在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括合并症和合并症的严重程度；所用特定试剂和/或组合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定药物的给药时间；给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定试剂/组合物组合或巧合使用的药物；以及医学领域技术人员已知的其他因素。[0491]在选择本文描述的方法中使用的一种或多种药物时，麻醉提供者通常会考虑特定药物的特征，鉴于要治疗的个人的健康状况的状态。例如，麻醉提供者在选择α-2激动剂时将考虑，例如胍杂苯(胍苯胍苯胺在人肝脏中的代谢物，抗高血压，抗肾上腺素能药)，胍乙啶(抗高血压药，通过抑制神经节后肾上腺素能神经中的选择性传递起作用，平等地抑制α-和β-肾上腺素能受体介导的反应，而不会产生副交感神经阻滞，可用口服形式)，甲苯噻嗪(可乐定和激动剂的类似物在α-2类肾上腺素能受体，通常用于镇静，麻醉，肌肉松弛和镇痛动物如马，牛和其他非人类哺乳动物和催吐剂，特别是在猫中)。替扎尼定(一种中枢肌肉松弛剂，一种短效药物，也可用于通过增加运动神经元的突触前抑制来管理痉挛状态，替扎尼定对多突触通路的影响最大，这些作用的总体效果是减少脊髓运动神经元的促进)，美托咪定(合成化合物通常用于狗的兽医用外科麻醉剂和镇痛剂，作为两种立体异构体的外消旋混合物，其中右美托咪定是主要活性异构体)，(r)-3-硝基联苯，地托咪定，洛非西定和美托咪定，以及胍法辛(具有非兴奋剂和抗高血压特性的中枢作用肾上腺素能激动剂，选择性刺激cns中的α-2肾上腺素能受体，从而抑制交感神经系统流出)。[0492]此外，麻醉提供者通常会选择特定的剂量和给药时间，同时考虑到特定药物的不同药代动力学。例如，示例性β受体阻滞剂艾司洛尔、美托洛尔和拉贝洛尔具有不同的药代动力学参数。艾司洛尔的药代动力学参数如下。立即发病：峰值：2-6分钟；时间》20分钟美托洛尔的药代动力学参数如下：起效：立即；高峰期：20分钟；时长5-8小时。拉贝洛尔的药代动力学参数如下：发病：2-5分钟；高峰期5-15分钟；持续时间长达4小时。[0493]因此，在一些示例性实施方案中，艾司洛尔可优选用作连续输注，因为它具有滴定性、快速起效和偏移。美托洛尔(一种β受体阻滞剂)和拉贝洛尔(一种7：1比例的β受体阻滞剂和α-1肾上腺素受体拮抗剂)和/或麻醉中常用的其他药物也可以静脉推注给药以控制高血压和/或心率加快。术中β受体阻滞剂可作为心脏事件的预防。一般来说，在无阿片类药物给药的情况下，长效β受体阻滞剂不太理想，因为首选可滴定的β受体阻滞剂。[0494]麻醉提供者在决定本公开的围手术期治疗方法的给药剂量和时间时可以考虑其他考虑因素。[0495]例如，通常选择镁盐的时间和剂量以增加细胞外mg2+的梯度，以保持nmda受体内的mg2+“塞子”。如果mg2+在nmda受体的通道内移位，它会引发级联反应，最终导致有害刺激感知增加(见图2)。特别是，在公开的无阿片类药物的术前、术中或术后组合物中，给予镁盐以增加细胞外mg2+的梯度，以保持nmda受体内的mg2+“塞子”。mg2+盐输入应谨慎使用，或避免用于肾衰竭和/或高度心脏传导阻滞，这是本领域技术人员所理解的。在一些实施方案中，对于非常长的病例，可以降低mg2+盐输注，以便累积剂量不会引起高血浆水平mg2+盐的不良副作用，例如肌肉无力，无法逆转肌肉松弛剂，低血压和极端情况下缓慢性心律失常。[0496]在α-2受体拮抗剂是右美托咪定的一些实施方案中，可以选择给药的剂量和时间，同时考虑到右美托咪定可以以更高的负荷和输注剂量给予非常激动，紧张，有创伤后应激障碍病史的个体，年龄在18-24岁之间，倾向于表现出升高的交感神经张力。右美托咪定也可以代替其他麻醉剂，因为它具有神经保护作用，特别是在老年人中。右美托咪定可以增加用于更刺激的手术，当这种输入被用作本领域技术人员将理解的主要疼痛和减压方式时。值得考虑的是，通过减轻压力(即使是预先存在的/与疼痛无关的压力)将导致炎症的减少。无论压力的来源如何，压力都会导致促炎细胞因子的释放。在一些实施方案中，可以降低右美托咪定的剂量以减少不需要的副作用，例如低血压、心动过缓和排尿过多。[0497]在一些实施方案中，患者接受神经阻滞、硬膜外或脊髓联合全身麻醉进行大手术。这些干预措施减少了疼痛信号向大脑的传递，结果是患者对有害刺激没有反应或应激反应(在这种情况下手术)。如果疼痛被阻止，即使它是大手术，麻醉剂量也可以保持相对较低的水平。如果没有阻滞并且有害刺激很严重，右美托咪定的剂量可能需要增加。如果患者在手术前非常焦虑或有慢性焦虑、创伤后应激障碍(ptsd)，病史或年龄在18-24岁之间，则可能需要更高剂量的右美托咪定，以有效减轻手术期间交感神经系统的流出，并帮助更顺利地从麻醉中出来。[0498]在一些实施方案中，由于ofa药物的深刻抗炎作用，即使在阻滞/脊柱有效时有害刺激未传播的情况下，施用ofa药物仍然是有益的。ofa的疼痛和炎症减轻特性将超过本领域技术人员所理解的块/脊柱的疼痛缓解特性。阻滞将有助于绕过手术后即时最痛苦的时期，但与未接受ofa调解的个体相比，ofa药物将有助于在阻滞消失后减轻疼痛强度。[0499]在一些实施方案中，患者有心脏传导阻滞、缓慢性心律失常、严重心室功能不全、血容量不足或高血压控制不佳，或者是老年人，麻醉提供者在选择α-2肾上腺素受体阻滞剂以及给药剂量和时间时应谨慎。[0500]在一些实施方案中，其中患者是糖尿病患者或处于感染的高风险中，类固醇施用可以减少或消除，正如本领域技术人员所理解的那样。[0501]在施用地塞米松(地塞米松磷酸钠)的其它实施方案中，考虑到地塞米松在其给药后24小时内引起胰岛素抵抗，并且对于其他短效类固醇则更少，可以选择相关的时间和剂量。如果指示使用其他类固醇，例如预防肾上腺危机，则可以消除地塞米松。如果患者长期服用外源性类固醇并被认为有一定程度的肾上腺皮质功能减退，则肾上腺危机可能是一个问题。例子包括骨关节病、自身免疫性疾病或支气管反应性气道问题等疾病。降低此类患者发生肾上腺危机可能性的治疗包括氢化可的松。地塞米松磷酸钠属于糖皮质激素类固醇，比氢化可的松更有效、作用更长，可用作预防这些患者肾上腺危机的治疗。[0502]在一些实施方案中，获得基本卫生的，例如自来水是有问题的，公开的方法包括施用减少剂量的类固醇以尽量减少感染的风险。在一些实施方案中，公开的方法包括施用比麻醉提供者常用的剂量更多的地塞米松用于防止疼痛。[0503]术后恶心呕吐(～4mg)[0504]在某些实施方案中，在术前治疗方法中，公开的单个组分或术前组合物可以通过肠胃外(例如，皮下、肌肉内或静脉内)或鼻内给药。在某些实施方案中，公开的单个组分或术前组合物可以通过静脉内输注给药。在一个方面，公开的单个组分或术前组合物可以通过推注静脉输注。[0505]在一些实施方案中，在术前治疗方法中，将公开的单个组分或术前组合物作为单次推注剂量通过静脉输注在一段时间内给药，范围为约15分钟至约60分钟、约20分钟至约50分钟、约15分钟至约40分钟、约15分钟至约30分钟，或约20分钟至约25分钟。[0506]在通过静脉输注施用无阿片类药物的术前组合物的实施方案中，它是液体组合物，或者是在给药时由医疗提供者重构为液体组合物的粉末。可以装在注射器、静脉输液袋或玻璃容器(小瓶或瓶子)中。药学有效量的液体组合物可以在一段时间内iv给予，例如，约15分钟。或者，可以将液体组合物的药学有效量以负荷剂量的量，注射到25、50或100cciv袋的液体中，然后在约15分钟，约30分钟，约45分钟，或约l小时或更长时间内施用于患者。在一些实施方案中，无阿片类手术组合物通过静脉内输注给药，它是液体组合物，或者是在给药时由医疗提供者复溶为液体组合物的粉末，其可以包含在注射器、iv袋或玻璃容器(小瓶或瓶子)中。药学有效量的液体组合物可以在一段时间内静脉给药，例如，约15分钟。或者，可以将液体组合物的药学有效量以负荷剂量的量，注射到25、50或100cc的iv袋液体中，然后在约15分钟、约30分钟、约45分钟或约l小时或更长时间内施用于患者。[0507]在通过静脉输注给药的无阿片类药物术中组合物的实施方案中，它是液体组合物，或者是在给药时由医疗提供者复溶为液体组合物的粉末，可以包含在注射器，iv袋或玻璃容器(小瓶或瓶子)中。[0508]在实施方案中，通过静脉输注施用无阿片类的术后组合物或围手术期组合物，它是液体组合物，或者是通过静脉输注重构为液体组合物的粉末，或者是通过静脉输注而复溶为液体组合物的粉末，它是液体组合物，或者是在给药时由医疗提供者复溶为液体组合物的粉末。它可以装在注射器、静脉输液袋或玻璃容器(小瓶或瓶子)中。[0509]在术前治疗方法的具体实施方案中，所述镁盐的施用量范围为约1mg/ml至约500mg/ml、约2mg/ml至约300mg/ml、约3mg/ml至约300mg/ml、约4mg/ml至约300mg/ml、约5mg/ml至约300mg/ml，约50mg/ml至约300mg/ml，或约100mg/ml至约300mg/ml。在特定实施方案中，镁盐存在于无阿片类药物的术前组合物中，用量约为1mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml，约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml、约150mg/ml、约160mg/ml、约170mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml，约200mg/ml，约210mg/ml，约220mg/ml，约230mg/ml，约240mg/ml，约250mg/ml，约260mg/ml，约270mg/ml，约280mg/ml，约290mg/ml，约300mg/ml，约310mg/ml，约320mg/ml，约330mg/ml，约340mg/ml约350mg/ml，约360mg/ml，约370mg/ml，约380mg/ml，约390mg/ml，约400mg/ml、约410mg/ml、约420mg/ml、约430mg/ml、约440mg/ml、约450mg/ml、约460mg/ml、约470mg/ml、约480mg/ml约490mg/ml，或约500mg/ml。[0510]在术前治疗方法的具体实施方案中，所述α-2激动剂的施用量范围为约0.001mcg/ml至约50mcg/ml、0.01mcg/ml至约50mcg/ml、约0.1mcg/ml至约40mcg/ml、约0.2mcg/ml至约30mcg/ml、约0.3mcg/ml至约20mcg/ml，0.4mcg/ml至约15mcg/ml，约0.5mcg/ml至约10mcg/ml，约1mcg/ml至约10mcg/ml，约2mcg/ml至约10mcg/ml，或约3mcg/ml至约10mcg/ml。在具体实施方案中，一种α-2激动剂的施用量为约0.1mcg/ml、约0.2mcg/ml、约0.3mcg/ml、约0.4mcg/ml、约0.5mcg/ml、约0.6mcg/ml、约0.7mcg/ml、约0.8mcg/ml、约0.9mcg/ml、约1mcg/ml、约1.5mcg/ml，约2mcg/ml，约2.5mcg/ml，约3mcg/ml，约3.5mcg/ml，约4mcg/ml，约4.5mcg/ml，约5mcg/ml，约5.5mcg/ml，约6mcg/ml，约6.5mcg/ml，约7mcg/ml，约7.5mcg/ml，约8mcg/ml，约8.5mcg/ml，约9mcg/ml，约9.5mcg/ml，约10mcg/ml，约10.5mcg/ml，约11mcg/ml，约11.5mcg/ml，约12mcg/ml，约12.5mcg/ml，约13mcg/ml，约13.5mcg/ml，约14mcg/ml约14.5mcg/ml，或约15mcg/ml。[0511]在术前治疗方法的具体实施方案中，钠通道抑制剂的施用量范围为约0mg/ml至约40mg/ml、约0.01mg/ml至约36mg/m、约2.5mg/ml至约30mg/ml、约4mg/ml至约25mg/ml，或约10mg/ml至约20mg/ml。在各种实施例中，钠通道抑制剂的施用量范围为约1mg/ml至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约3mg/ml至约7mg/ml、或约4mg/ml至约6mg/ml。在特别的实施例中，钠通道抑制剂的施用量为约0.5mg/ml、约1mg/ml、约1.5mg/ml、约2mg/ml、约2.5mg/ml、约3mg/ml、约3.5mg/ml、约4mg/ml、约4.5mg/ml、约5mg/ml、约5.5mg/ml、约6mg/ml、约6.5mg/ml、约7mg/ml，约7.5mg/ml、约8mg/ml、约8.5mg/ml、约9mg/ml、约9.5mg/ml、约10mg/ml、10.5mg/ml、约11mg/ml、约11.5mg/ml、约12mg/ml、约12.5mg/ml、约13mg/ml、约13.5mg/ml、约14mg/ml、约14.5mg/ml，约15mg/ml、约15.5mg/ml、约16mg/ml、约16.5mg/ml、约17mg/ml、约17.5mg/ml、约18mg/ml、约18.5mg/ml、约19mg/ml、约19.5mg/ml或约20mg/ml。[0512]在术前治疗方法的具体实施方案中，所述至少一种除镁盐以外的nmda拮抗剂的施用量范围为约0mg/ml至约35mg/ml，约0.01mg/ml至约30mg/ml，约1mg/ml至约25mg/ml，约1.5mg/ml至约20mg/ml，约2mg/ml至约15mg/ml，约2.5mg/ml至约10mg/ml。在不同的实施方案中，至少一种除镁盐以外的nmda拮抗剂施用量范围为约0.5mg/ml、约1mg/ml、约1.5mg/ml、约2mg/ml、约2.5mg/ml、约3mg/ml、约3.5mg/ml，约4mg/ml，约4.5mg/ml，约5mg/ml，约5.5mg/ml，约6mg/ml，约6.5mg/ml，约7mg/ml，约7.5mg/ml，约8mg/ml，约8.5mg/ml，约9mg/ml，约9.5mg/ml，或约10mg/ml。[0513]在术前治疗方法的具体实施方案中，所述至少一种皮质类固醇的施用量范围为约0mg/ml至约10mg/ml、约0.2mg/ml至约9mg/ml、约0.4mg/ml至约8mg/ml、约0.6mg/ml至约7mg/ml、约0.8mg/ml至约6mg/ml，约1mg/ml至约5mg/ml，或约1.5mg/ml至约4mg/ml。在一些实施方案中，皮质类固醇的施用量范围为约0.1mg/ml至约5mg/ml，约0.15mg/ml至约4mg/ml，约0.2mg/ml至约3mg/ml，约0.25mg/ml至约2mg/ml，或约0.3mg/ml至约1mg/ml。在各种实施方案中，皮质类固醇的给药量约为0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml、约1mg/ml、约1.1mg/ml、约1.2mg/ml、约1.3mg/ml，约1.4mg/ml、约1.5mg/ml、约1.6mg/ml、约1.7mg/ml、约1.8mg/ml、约1.9mg/ml或约2mg/ml。[0514]在某些实施方案中，在术中治疗方法中，公开的单个组分或术中组合物可以通过肠胃外(例如，皮下、肌肉内或静脉内)或鼻内施用。在某些实施方案中，公开的单个组分或术中组合物可以通过静脉内输注施用。在一个方面，所公开的单个组分或术中组合物可以通过静脉内连续输注或通过推注剂量施用。[0515]在术中治疗方法的具体实施方案中，所述镁盐的施用量范围为约1mg/ml至约370mg/ml、约2mg/ml至约300mg/ml、约3mg/ml至约200mg/ml、约3.5mg/ml至约100mg/ml、约4mg/ml至约50mg/ml、或约4.5mg/ml至约25mg/ml。在不同的实施方案中，镁盐的施用量范围为约1mg/ml至约50mg/ml、约2mg/ml至约40mg/ml、约3mg/ml至约30mg/ml、约4mg/ml至约20mg/ml、或约5mg/ml至10mg/ml。在不同的实施方案中，镁盐的施用量约为lmg/ml，约2.5mg/ml，约3mg/ml，约3.5mg/ml，约4mg/ml，约4.5mg/ml，约5mg/ml，约5.5mg/ml，约6mg/ml，约6.5mg/ml，约7mg/ml，约7.5mg/ml，约8mg/ml，约8.5mg/ml，约9mg/ml，约9.5mg/ml，约10mg/ml、约10.5mg/ml、约11mg/ml、约11.5mg/ml、约12mg/ml、约12.5mg/ml、约13mg/ml、约13.5mg/ml。约14mg/ml、约14.5mg/ml、约15mg/ml、约15.5mg/ml、约16mg/ml、约16.5mg/ml、约17mg/ml、约17.5mg/ml、约18mg/ml、约18.5mg/ml、约19mg/ml、约19.5mg/ml或约20mg/ml。[0516]在术中治疗方法的具体实施方案中，所述至少一种α-2激动剂的施用量范围为约0.001mcg/ml至约30mcg/ml、约0.005mcg/ml至约20mcg/ml、约0.01mcg/ml至约15mcg/ml、约0.025mcg/ml至约10mcg/ml，0.05mcg/ml至约5mcg/ml，或约0.1mcg/ml至约1mcg/ml。在不同的实施方案中，α-2激动剂的施用量为约0.1mcg/ml、约0.2mcg/ml、约0.3mcg/ml、约0.4mcg/ml、约0.5mcg/ml、约0.6mcg/ml、约0.7mcg/ml、约0.8mcg/ml、约0.9mcg/ml或约1mcg/ml。[0517]在术中治疗方法的具体实施方案中，所述至少一种钠通道抑制剂的施用量范围为约0.1mg/ml至约35mg/ml，约0.2mg/ml至约20mg/ml，约0.25mg/ml至约15mg/ml，约0.3mg/ml至约10mg/ml，约0.4mg/ml至约5mg/ml，或约0.5mg/ml至3mg/ml。在各种实施方案中，在无阿片类药物的术中组合物中钠通道抑制剂的施用量范围为约0.1mg/ml，约0.2mg/ml，约0.3mg/ml，约0.4mg/ml，约0.5mg/ml，约0.6mg/ml，约0.7mg/ml，约0.8mg/ml，约0.9mg/ml，约1mg/ml，约1.1mg/ml，约1.2mg/ml，约1.3mg/ml，约1.4mg/ml，约1.5mg/ml，约1.6mg/ml，约1.7mg/ml，约1.8mg/ml，约1.9mg/ml，约2mg/ml，约2.1mg/ml，约2.2mg/ml，约2.3mg/ml，约2.4mg/ml、约2.5mg/ml、约2.6mg/ml、约2.7mg/ml、约2.8mg/ml、约2.9mg/ml或约3mg/ml。[0518]在术中治疗方法的具体实施方案中，除镁盐以外的至少一种nmda拮抗剂的施用量范围为约0mg/ml至约20mg/ml、约0.001mg/ml至约15mg/ml、约0.005mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5mg/ml，约0.05mg/ml至约1mg/ml，或约0.1mg/ml至0.5mg/ml。在不同的实施方案中，除镁盐以外的nmda拮抗剂的施用量为约0mg/ml、约0.1mg/ml、约0.2mg/ml、约0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、约0.8mg/ml、约0.9mg/ml，或约1mg/ml。[0519]在术中治疗方法的具体实施方案中，所述至少一种β受体阻滞剂的施用量范围为约0mg/ml至约20mg/ml、约0.001mg/ml至约15mg/ml、约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.1mg/ml至约5mg/ml，或约0.15mg/ml至约2.0mg/ml。在不同的实施方案中，β受体阻滞剂的施用量为约0.10mg/ml、约0.11mg/ml、约0.12mg/ml、约0.13mg/ml、约0.14mg/ml、约0.15mg/ml、约0.16mg/ml、约0.17mg/ml、约0.18mg/ml、约0.19mg/ml，或约0.20mg/ml。[0520]在某些实施方案中，可以根据患者的病情和对手术的反应给予额外的β受体阻滞剂来补充输注。或者，如果观察到患者对手术刺激的生理反应，则可以增加β受体阻滞剂或右美托咪定的剂量/浓度。[0521]在围手术期治疗方法的具体实施方案中，将无阿片类组合物通过肌内给药，例如施用到大腿中外侧和/或个体的手臂中。[0522]在一些实施方案中，本公开的无阿片类组合物可以包含在5ml、10ml、20ml、30ml、50ml或60ml的小瓶、注射器或瓶子中。所述无阿片类组合物，特别是术前无阿片类组合物，如果适用，可以复溶，并且随着时间的推移(例如约15分钟)通过iv未稀释给药。或者，可以将无阿片类组合物的药学有效量按负荷剂量的量，稀释到50或100cc的静脉输液袋/瓶中，并在15分钟，30分钟，45分钟，1小时或更长时间内静脉输注。[0523]在一些实施方案中，所公开的无阿片类药物的术中组合物可以在手术期间作为连续输注施用。手术的持续时间可以持续不到一小时到几个小时，具体取决于医疗或外科手术的复杂性。[0524]在此描述的实施方案中，其中无阿片类组合物与另外的麻醉剂，如丙泊酚和/或吸入剂(麻醉气体)同时使用，所述附加麻醉剂的剂量要求显著降低。在此描述的实施方案中，其中无阿片类组合物与另外的麻醉剂，如丙泊酚和/或吸入剂(麻醉气体)同时使用，所述附加麻醉剂的剂量要求显著降低。[0525]具体实施方案中，所述至少一种麻醉剂的剂量减少为至少约1％、约5％、约10％、约25％、约50％、约60％或约75％。在一些实施方案中，所述至少一种麻醉剂的剂量减少为至少约1％、约5％、约10％、约25％、约50％、约60％或约75％，其中至少一种麻醉剂包含氯胺酮。[0526]在选择公开的剂量和方法时，应考虑以下因素。[0527]施用无阿片类药物的术前组合物时，确定负荷剂量施用速度的一个考虑因素是由在不加剧不良副作用的情况下施用的速度来决定的。除了会阴灼热外，施用负荷剂量的常见副作用包括患者描述为“潮热”的强烈全身热感。静脉注射部位可能会感到不适，在某些情况下，静脉注射所在的四肢可能会感到麻木。在极少数情况下，可能会有一种全身无力的感觉。输液越快，症状就越常见和强烈。输液越慢，患者就越不可能注意到除镇静以外的任何副作用，镇静是在输注开始后大约10分钟经历的。在一些实施方案中，速率为10ml体积在约15分钟内(35cc/hr)。[0528]所公开的ofa超前镇痛负荷剂量可包含地塞米松磷酸钠。地塞米松磷酸钠通常在麻醉诱导后给予，因为它会引起不希望的会阴烧伤副作用。因此，其给药与从手术切口开始的机械组织创伤之间有一个缩短的时间。然而，这种做法抵消了一些潜在的好处。[0529]由于大多数ofa药物是单独给药的，因此麻醉提供者认为每个额外的工具都增加了工作量。此外，与大多数麻醉中使用的药物在给药后立即起作用不同，ofa药物是例外。因此，对公开组合物的管理时间应是一个需要考虑的因素。[0530]该公开组合物中药物的综合作用提供了一种疼痛控制机制，而不仅仅是没有阿片类药物和具有优越的镇痛作用。这种类型的阿片类药物无麻醉基本上消除了与阿片类药物相关的最常见的“麻醉副作用”，并提供远远超出术中时期的卓越疼痛控制。手术后两周使用阿片类药物与术后l年的阿片类药物使用密切相关。鉴于阿片类药物初治患者手术后已知存在阿片类药物使用障碍的风险，这是相关的。[0531]围手术期组合物的负荷剂量可以在将患者带入手术室之前约15分钟输注。这使右美托咪定具有产生镇静/镇静作用所需的时间，并且通常无需在诱导麻醉之前给予抗焦虑药物。镇静效果在给药后保持约30分钟，从而在负荷剂量后提供持续45分钟的有效状态。如果在给予负荷剂量后将手术推迟1-2小时，则在手术前立即重复右美托咪定和利多卡因的负荷剂量(如果用作术前负荷剂量的一部分)。[0532]rn或麻醉提供者都可以在评估生命体征和意识水平的同时管理该负荷剂量组合物的正确体积和速率。[0533]在将患者送入手术室之前，不必开始镇静，但可以消除抗焦虑药咪唑安定(咪达唑仑)，另一种常用麻醉药物。咪唑安定是苯二氮卓，其在某些人群中应谨慎使用或避免使用。术后认知能力下降是一种已知的副作用，老年患者特别容易受到这种副作用的影响。它是一种受控物质，因此有一个特定的协议来获取药物并浪费任何剩余的药物，需要仔细记录和证人。这种药物通常在离开术前区域进入手术室时或患者到达手术室时立即给予患者。一旦进入手术室，就开始维持输液。麻醉剂丙泊酚通常作为推注给药(一次全部给药)以诱导麻醉，导致意识丧失。诱导后，通过呼吸回路连续输注静脉注射药物(丙泊酚)和/或麻醉气体，以维持3期麻醉深度(在意识状态和髓质抑郁/死亡之间手术的最佳麻醉深度)。当手术即将结束时，药物被关闭，效果消失，患者从麻醉中出来。[0534]在切口前给予负荷剂量药物的另一个原因是允许类固醇生效。麻醉实践中最常用的类固醇是地塞米松，它至少需要l小时才能达到峰值效果。理想的是类固醇在手术切口之前达到其峰值效果，因为手术创伤会导致该部位的局部炎症变化。地塞米松通常在患者入睡后给药，因为如果作为静脉推注快速给予清醒患者，它会导致会阴剧烈烧伤的不良影响。然而，这在诱导麻醉(和地塞米松给药)和切口之间没有足够的时间达到峰值效果。这个滞后时间“准备时间”通常在10-30分钟之间，但在某些情况下可能长达1小时。[0535]对于非常短的病例，有时术前使用ofa负荷剂量，但不是输注这些药物，而是以这些药物成分的增量推注方式给予，包括氯胺酮，右美托咪定和利多卡因。一些手术/程序病例只有10-15分钟长。进行输液时，需要20+分钟才能注意到输液的开始。另一个时间敏感的考虑因素是，理想的做法是在麻醉出来前大约20分钟关闭输液。如果输液一直持续到切口闭合结束，则唤醒会有很长的滞后时间，这在任何情况下都是不希望的。当患者有先进的气道需要在离开手术室之前移除(拔管)的情况下尤其如此。很少有患者可以保持插管的情况(大医院有大手术)。在美国进行的大多数病例都是在门诊进行的。因此，这种类型的麻醉剂最好适用于门诊环境，并且一般来说，适用于较短的患者和更健康的患者。在门诊环境中，这些药物推注剂量的利用率可能会更高，以便更快地达到峰值发作，并且可以更好地预测/定时抵消。在手术环境中，时间等同于金钱，因此时间偏移至关重要。[0536]4.5系统[0537]在一个方面，该公开为麻醉应用提供了系统。[0538]根据本公开，在此描述的实施方案中，镁盐、α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂、皮质类固醇、β受体阻滞剂和nmda拮抗剂除镁可以包含在无阿片类药物的术前、无阿片类药物的术中、无阿片类药物的术后和/或无阿片类药物的围手术期系统中。[0539]在公开的无阿片类药物体系中，本公开的镁盐、α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂、皮质类固醇、β受体阻滞剂和除镁以外的nmda拮抗剂可以配制成单独的剂型，这些剂型作为系统的一部分根据本公开以各种组合提供。[0540]因此，在一些实施方案中，本公开的试剂和相关组合物可以作为无阿片类围手术期系统的一部分提供，用于无阿片类围手术期个体的治疗。无阿片类药物的术前和术中系统可以包括镁盐、α-2激动剂和可选的除镁盐之外的nmda拮抗剂、钠通道抑制剂、β受体阻滞剂和/或皮质类固醇。[0541]在无阿片类药物的术前系统中，镁盐、α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂、除镁盐以外的nmda拮抗剂和/或皮质类固醇以有效量组成，用于本文所述的同时、联合或顺序使用。任选的无阿片类药物术前系统可进一步包括钙通道抑制剂、cox抑制剂、皮质类固醇、gaba类似物、抗抑郁药、大麻二酚(cbd)和/或止吐剂，用于同时、联合或顺序使用，如本文所述。[0542]在一些实施方案中，该系统还可以包含一种或多种与本公开试剂组合的用于治疗与外科手术相关的病症的药物。在系统中，组分可以独立地包含在系统中，可能与合适的媒介、载体或赋形剂，包括本领域技术人员所理解的载体或辅助试剂，一起包含在组合物中。[0543]通常，在公开的系统中，一种或多种试剂以单独的剂型提供，以在医疗或外科手术期间、之前或之后的适当时间组合，以提供根据本公开的无阿片类组合物和/或执行本文描述的任何一种方法。[0544]在一些实施方案中，系统可以包含镁盐组合物、α-2激动剂组合物、钠通道抑制剂组合物、以及任选的除镁盐组合物以外的nmda拮抗剂、β-受体阻滞剂组合物和/或皮质类固醇组合物，任选地还包括药学上可接受的媒介、载体或赋形剂。在这些实施方案中，每个组合物包含相应的试剂与药学上可接受的载体以单独的剂型组合以提供本公开的术前无阿片类组合物、术中无阿片类组合物或术后无阿片类组合物和/或以本文描述的任一方法施用。[0545]在一些实施例中，该系统可以包括：[0546](1)镁盐组合物，其浓度在用于包含镁盐的无阿片类药物组合物的4.2.1，4.2.2或4.2.3中任意一节描述；[0547](2)α-2激动剂组合物，其浓度在用于包含α-2激动剂的无阿片类药物组合物的4.2.1，4.2.2或4.2.3中任意一节描述；[0548](3)钠通道抑制剂组合物，其浓度在用于包含钠通道抑制剂的无阿片类药物组合物的4.2.1，4.2.2或4.2.3中任意一节描述；[0549]和可选地[0550](4)除镁盐外的nmda拮抗剂组合物，其浓度在用于包含除镁盐外的nmda拮抗剂的无阿片类药物组合物的4.2.1，4.2.2或4.2.3中任意一节描述；和/或[0551](5)β阻滞剂组合物，其浓度在用于包含β阻滞剂的无阿片类药物组合物的4.2.1，4.2.2或4.2.3中任意一节描述；[0552](6)皮质类固醇组合物，其浓度在用于包含皮质类固醇的无阿片类药物组合物的4.2.1，4.2.2或4.2.3中任意一节描述；[0553]还可以选择一个容器；[0554]组合以提供本公开所述的无阿片类药物组合物中的任何一种，和/或以本文描述的任何一种方法进行施加。[0555]系统中提供的特定镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂和任选的除镁盐以外的nmda拮抗剂、β受体阻滞剂和皮质类固醇，从上述公开的与第4.2节中无阿片类药物组合物相关的组合物中选择。[0556]在一个实施例中，本公开提供了一种用于个体无阿片类药物术前治疗的系统，该系统包括镁盐、α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂、除镁盐以外的n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂，和/或皮质类固醇。[0557]在第二实施例中，本公开提供了一种用于个体的无阿片类药物术中治疗的系统，该系统包括镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂和任选的除镁盐以外的nmda拮抗剂、和/或受体阻滞剂。[0558]在第三实施例中，本发明提供了一种用于个体术后治疗的系统，该系统包括镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、除镁盐以外的nmda拮抗剂、和受体阻滞剂中的一种或多种。[0559]在用于个体无阿片类药物术前治疗的系统中，镁盐、α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂、镁盐以外的nmda抑制剂和/或皮质类固醇以有效量组成，用于同时联合或顺序使用以制备本文描述术前组合物。[0560]在用于个体无阿片类药物术中治疗的系统中，镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、和可选除镁盐以外的nmda拮抗剂，和/或β受体阻滞剂以有效量组成，用于同时联合或顺序使用以制备本文描述术中组合物。[0561]在用于个体无阿片类药物术后治疗的系统中，镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、镁盐以外的nmda拮抗剂和β受体阻滞剂中的一种或多种以有效量组成，可同时联合或顺序使用制备本文所述的术后组合物。[0562]因此，在一些实施例中，本发明的系统可以进一步包括待组合的药学上可接受的媒介、载体或赋形剂，以提供本公开的术前无阿片类药物组合物，术中无阿片类药物组合物，术后无阿片类药物组合物，和/或以本文描述的方法中的任何一种给药。[0563]在一些实施例中，本文所述的组合物可以由制造公司预混合，并且提供者将不需要混合所述组合物中包含的试剂。可选地，将向提供者提供有关如何施加组合的说明。[0564]在上面描述的每个实施例中，包含本公开的单个成分或无阿片类药物组合物的容器可以是不同大小和形状的注射器、静脉输液袋、瓶或小瓶。容器可以是玻璃或塑料(如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或聚丙烯-聚乙烯共混物)。[0565]在将本发明的无阿片类药物组合物包含在静脉输液袋中的实施例中，静脉输液袋的大小可以是25ml、50ml、100ml、150ml、200ml、250ml，300ml，400ml，500ml，或1000ml。[0566]在注射器中包含本发明的无阿片类药物组合物的实施例中，注射器尺寸可为1、3、5、10、12、20、25、30、50或60ml[0567]在小瓶中包含本发明的无阿片类药物组合物的实施例中，小瓶的大小可以是2、5、10、20、25、30、50、60、100ml。[0568]在瓶中包含本发明的无阿片类药物组合物的实施例中，瓶的大小可以是10、20、50、100、250或500ml。[0569]4.6包含无阿片类药物组合物的试剂盒[0570]本公开提供了用于执行本文描述的任何方法的部件套件。在一个具体实施方案中，用于无阿片类药物术前治疗的试剂盒包括镁盐、α-2激动剂和任选的钠通道抑制剂、除镁盐以外的n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmda)抑制剂和/或皮质类固醇。在某些实施方案中，该试剂盒包括单独容器中的单个组分，或作为一个容器中一起配制为无阿片类药物的术前组合物。[0571]在另一个具体实施方案中，用于无阿片类的术中组合物的试剂盒包含镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、以及任选的除镁盐以外的nmda拮抗剂和/或β受体阻滞剂。在某些实施方案中，该试剂盒将各个组分包含在单独的容器中或一起配制成一个容器中作为无阿片类的术中组合物。[0572]在另一个具体实施方案中，用于无阿片类的围手术期组合物的试剂盒包括公开的无阿片类的术前组合物和公开的无阿片类的术中组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒还包括所公开的术后组合物。[0573]在不同的实施方案中，所述部件的试剂盒还包括本文描述的一种或多种附加试剂，例如钙通道抑制剂、cox抑制剂、皮质类固醇、gaba类似物、抗抑郁药、大麻二酚(cbd)和/或止吐剂，以及本领域技术人员可识别的附加组分。[0574]在一个实施例中，所述部件套件还包括参考标准品。[0575]在上面描述的每个实施例中，包含本发明的单个成分或无阿片类药物组合物的容器可以是不同大小和形状的注射器、静脉输液袋、瓶或小瓶。容器可以是玻璃或塑料(如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或聚丙烯聚乙烯混合)。[0576]在将本发明的无阿片类药物组合物包含在静脉输液袋中的实施例中，静脉输液袋的大小可以是25ml、50ml、100ml、150ml、200ml、250ml、300ml、400ml、500ml或1000ml。[0577]在一个实施例中，零件套件还包括使用说明。指导，例如，书面或音频说明，在纸上或电子支持，如磁带，cd-rom，闪存驱动器，或通过统一资源定位器(url)的指示，包括但不限于youtube教程，其中包含执行本文所述方法的说明的pdf副本，通常将包括在工具包中。根据使用的特定方法，试剂盒还可以包含其他包装的试剂和材料。有关组合物的合适媒介、载体或赋形剂的识别以及试剂盒的一般制造和包装的进一步细节，可由本领域技术人员在阅读本公开后识别。[0578]本公开还提供了用于本公开的方法的基于计算机或基于移动设备的应用程序(“app”)。该应用程序可以设计为协助操作者(例如，麻醉提供者)向患者提供本文所述药物的适当术前、术中、术后和/或围手术期剂量，包括有关相关组合物制备的说明和/或有关给药的说明。该应用程序可以设计为产生药物标签，识别所需混合物的内容和/或患者和/或提供者识别信息和/或制备日期和时间。[0579]本公开的进一步属性和特征将在下文通过仅参考本发明的方式或说明，从以下详细公开的例子中变得更加明显。[0580]6.例子[0581]本文中描述的化合物、材料、组合物、方法和系统在以下实施例中进一步说明，这些实施例以说明的方式提供，并不旨在限制所公开主题的范围。[0582]特别地，以下实施例示出了当个体是人类患者时根据公开的示例性组合物和相关方法和系统。本领域技术人员将理解适用性和必要的修改，以适应本节中详细描述的特征，以适应根据公开实施例的附加组合物、方法和系统。[0583]第1.01节示例1：镇痛方案[0584]例子中使用了以下材料:[0585]-盐酸右美托咪定200mcg/2ml。[0586]-盐酸氯胺酮500mg/10ml。[0587]-硫酸镁5g/10ml。[0588]-盐酸艾司洛尔100mg/10ml。[0589]-盐酸利多卡因2％。[0590]-地塞米松磷酸钠10mg/1ml。[0591]这些材料可从商业供应商获得，如[0592]hospira,westward,accord，或fresenius。[0593]以下镇痛方案包括(1)术前在家，[0594](2)病房术前，(3)术前保持静脉大剂量滴注超过15分钟[0595](4)术前块(5)术中；(6)ofa输液混合说明；和(7)[0596]附加试剂方案。[0597]第1.02节例1.1:家庭术前治疗方案[0598]度洛西汀在手术前1-2周给予有慢性疼痛高风险的患者，包括但不限于截肢、乳房切除术、开胸手术、腹股沟疝修补术、冠状动脉搭桥手术、剖腹产、脊柱侧凸矫正手术、双踝踝骨折手术、跟腱修复、开胸手术、腰椎前路手术、腹部手术、乳房手术、癌症手术、浅表黑色素瘤切除术、植牙、腹腔镜疝修补术、髋部骨折手术和关节置换术。[0599]第1.03节例子1.2：病房的术前方案[0600]术前给予患者以下药物治疗：[0601]a)切口前对乙酰氨基酚1gmpo或iv对乙酰氨基酚lgmivpb。[0602]b)塞来昔布200-400mgpo(除非对磺胺过敏)或美洛昔康15mg。[0603]c)普瑞巴林50mg-150mg用于神经性疼痛，剂量如下:[0604]i)如果患者年龄等于或大于65岁，则给予50mg普瑞巴林，或[0605]ii)如果患者年龄在65岁以下，普瑞巴林75mg，[0606]iii)如果患者在手术前常规服用更高剂量的普瑞巴林，则为150mg。[0607]第1.04节例子1，公开的术中组合物的术前保持方案[0608]在10ml注射器中配制无阿片类药物的大剂量术前组合物，方法如下:[0609]硫酸镁6ml(500gm/ml)，[0610]地塞米松1.5ml(10mg/ml)，[0611]右美托咪定0.3ml(100mcg/ml)，[0612]2.2ml2％利多卡因。[0613]术前无阿片类药物组合物按1ml/10kg理想体重(ibw)给予患者15-30分钟(即剂量为mg2+30mg/kg，右美托咪定0.3mcg/kg，地塞米松0.15mg/kg，利多卡因0.44mg/kg)。[0614]考虑术前负荷剂量时，考虑以下因素：[0615]右美托咪定0.3mcg/kg。静脉注射右美托咪定有15分钟的效果。如果患者在使用右美托咪定后足够平静和/或镇静，术前苯二氮卓类药物可以停用。[0616]硫酸镁30mg/kg，[0617]地塞米松0.15mg/kg。地塞米松起效时间为两小时。[0618]最受欢迎的方法是在切口前注入足够的时间用于减轻炎症/疼痛。为了达到无阿片类药物麻醉的目的，对于恶心和呕吐(ponv)预防，地塞米松以比手术后常用的麻醉以更高的剂量使用。[0619]利多卡因填充至10毫升体积。一旦从注射器中丢弃了过量的药物(以重量为基础的剂量)，剩余的体积再次用2％利多卡因填充到10cc标记，并以35cc/hr的速度输注。注射时间长达17分钟，从而提供此处所述药物的方便使用。[0620]第1.05节例子1.4：预操作块的管理[0621]在给予术前阻滞(如神经阻滞或筋膜平面阻滞)时，地塞米松和右美托咪定可作为添加剂使用。或者，溶酶体布比卡因或连续神经阻滞导管也可以指定时使用。[0622]第1.06节例子1.5：术中方案[0623]术中阶段可以被描述为病人在将要进行手术的区域接受治疗的时期。术中阶段结束时，病人被接收到术后护理单位。[0624]术中，诱导前给予患者:[0625]切开和/或插管前1-5分钟静脉注射氯胺酮10-15mg。[0626]一旦术前输注完成，患者进入手术室，患者被给予一种无阿片类药物的术中组合物，制备方法见例子1.6。[0627]施加一氧化二氮为：新鲜低流量氧化亚氮气体的50-70％[0628]第1.07节例子1.6：ofa组合物的制备和管理[0629]以下是本公开制备无阿片类药物术中组合物的说明：[0630]从100mliv袋中取出15毫升液体[0631]在静脉输液袋中加入以下物品[0632]利多卡因2％10ml；[0633]2ml硫酸镁(500mg/ml)[0634]1.8ml艾司洛尔(10mg/ml)[0635]右美托咪定(100mcg/ml)0.3ml(可再加0.1ml逐渐调节交感神经系统)[0636]氯胺酮(50mg/ml)0.25ml。[0637]以下是本公开的无阿片类药物术中组合物的使用说明:[0638]以1ml/kg/hribw的速率运行[0639]静脉滴注剂量：[0640]丽都(1％或2％)2mg/kg/hribw[0641]镁硫酸10mg/kg/hribw[0642]右美托咪定0.3-1mcg/kg/hribw，依据过程对病人的刺激程度如何艾司洛尔3-15mcg/kg/minibw，用于ofa治疗，或高达300mcg/kg/minibw用于减轻高血压/心动过速[0643]氯胺酮0.5mg/kgibw总剂量优选为病例持续时间[0644]如果没有使用神经阻滞，建议外科医生将局部麻醉渗透到手术部位，最好是在切口之前。[0645]第1.08节例子1.7：附加试剂方案[0646]术中阶段可以被描述为病人在将要进行手术的区域接受治疗的时期。术中阶段结束时，病人被接收到术后护理单位。[0647]以下是在手术过程中和术后给予的其他试剂的治疗方案。附加试剂的治疗方案旨在改善手术患者的术后疼痛控制。[0648]对乙酰氨基酚lgmpoq8小时常规，如果服用其他含有对乙酰氨基酚的药物，如氢可酮对乙酰氨基酚，请停止服用。[0649]塞来昔布100-200mgpoq12小时常规[0650]普瑞巴林50-150mgqhs常规[0651]对于患者在术后第1天入院接受术后护理的重大外科病例，静脉注射10毫克地塞米松，时间超过10分钟。[0652]术后持续使用度洛西汀2周，如果患者术后出现慢性疼痛的风险很高并发症状。[0653]表1:浓度和负荷剂量的示例性输注范围[0654][0655][0656]对于患者住院接受术后护理的重大外科病例，在术后第1天，在10分钟内缓慢给予10毫克静脉地塞米松。[0657]术后持续使用度洛西汀2周，如果有发生术后慢性疼痛综合征的高风险。[0658]第1.09节例子2：输注范围和装载剂量[0659]以下表1显示了药物的示例性输注范围(浓度)和负荷剂量。[0660]第1.10节例子3：多合一与典型ofa组成的比较[0661]多合一，如mulier所述，“乳腺和妇科手术的麻醉是可行的选择吗？”[0662]第32卷第3期，pp.2567-262,2019年6月，与本文所述和下表2所示的超前镇痛ofa组合物相比。[0663]表2:多合一和示例ofa组成的比较[0664][0665]表2:多合一和示例ofa组成的比较[0666][0667][0668]表2:mulimix和示例ofa组成的比较[0669][0670][0671]表2:mulimix和示例ofa组成的比较[0672][0673][0674]表2:mulimix和示例ofa组成的比较[0675][0676]表3:本公开的多合一和示例性ofa组合物的比较[0677][0678][0679]表3:本公开的多合一和示例性ofa组合物的比较[0680][0681][0682]基于患者体重差异的剂量和体积差异的例子[0683]多合一组合物和示例性ofa组合物的成分之间的差异是明显的。本发明的ofa超前镇痛组合物的给药剂量明显高于多合一，可用于术前和术中。右美托咪定、利多卡因和氯胺酮有剂量响应曲线。剂量越高，镇静效果越好。本发明剂量高得多的ofa超前镇痛组合物将导致其他麻醉剂如异丙酚输注或麻醉气体如七氟烷、地氟烷或异氟烷的更显著减少。[0684]ofa超前的镇痛方案有术前负荷剂量和术中输注。这两种配方具有不同的制剂和浓度，用于单独和不同的目的。负荷剂量旨在迅速增加ofa药物的血浆水平，使其治疗起效比单纯术中输注快得多。这与多合一方案不同，多合一方案在序列的每一步使用相同的浓度，右美托咪定加载剂量除外(见表2)。本文描述的方案中的加载剂量将用于门诊手术/排除持续输注的较短病例。在短期病例中，增加剂量给予一些药物，通常前载右美托咪定10微克，氯胺酮和利多卡因，通常与异丙酚混合，以防止异丙酚给药时静脉部位的灼烧感。mg2+被选择性地排除在外，因为单独的负荷剂量足以在不继续输注的情况下覆盖短时间。多合一没有明确在混合物中包含mg2+或地塞米松磷酸钠，但建议考虑使用这些成分作为麻醉剂的一部分。预用药也在需要考虑的列表中，但不像这里描述的ofa协议那样被指定为协议的要求。[0685]如果mg2+盐作为多合一方案的辅助药物，则指示将其作为手送静脉推(超过几秒钟)给予。当这样做时，即使将剂量分成多个丸剂，也可以观察到明显的低血压，特别是在麻醉/诱导下。用一种会在诱导后加剧低血压的方法给药是不理想的。在麻醉诱导(使病人入睡)和通过手术切口刺激之间通常有一段时间差。这一时期通常伴有低血压，因为为了插入呼吸装置，病人被给予大剂量的麻醉剂，但在切开之前没有进一步的刺激。在这段时间里，外科团队通常会给病人定位，消毒，放置纱布，准备器械等。这是一个不可取的时间给药，有增强低血压的倾向。这也是无阿片类药物麻醉优于基于阿片类药物麻醉的另一个原因。例如，在以阿片类药物为基础的麻醉中，芬太尼通常在麻醉诱导时使用，然后再插入气道。芬太尼与其他药物协同作用，如伏安，在活动暂停期间可能会有低血压，也会导致患者在几分钟内无法自主呼吸，直到etco2增加到足以推动呼吸。这就给医生带来了额外的工作，如果病人没有机械通气，就需要手动通气，如果气道不能固定，也可能存在安全问题。[0686]第1.11节表4:mclottmix与典型ofa的组成比较[0687][0688]第1.11节表4：mclottmix与典型ofa的组成比较[0689][0690]第1.11节表4：mclottmix与典型ofa的组成比较[0691][0692][0693]第1.11节表4：mclottmix与典型ofa的组成比较[0694][0695][0696]的互联网mclottmix.com上描述的mclottmix与公开的超前镇痛ofa组合物进行了比较，如下表4所示。[0697]mclottmix与本公开的示例ofa组合物之间的差异是明显的。与本公开的无阿片类药物的术前组合物不同，mcclott不提供任何术前口服药物。相反，mclottmix仅被称为术中组合物。麦克洛特的ofa感应不是必需的，也不是麦克洛特方法的一个组成部分。并且，似乎不存在与本公开的方法相同的协议。[0698]在mclottmix中，mg2+的负荷剂量不是以体重为基础的，因此，大多数成年患者的剂量不足。相反，在一些实施例中，无阿片类药物的术中组合物和/或其方法使用具有已知具有临床效果的特定基于重量的剂量的mg2+负载。[0699]此外，纳布芬(nubain)被列为mcclott的ofa诱导的一部分。纳布啡是菲系列合成阿片类激动拮抗剂镇痛药。它与mu,kappa和delta受体结合，具有与吗啡相同的镇痛效力。有报告称，在医疗保健提供者、患者和一般公众中存在与纳布啡有关的药物滥用和依赖(见互联网上的drugs.com/pro/nubain.htm和https://app.plumbs.com/drug-monograph/usbznfoxcmprod？source＝search&searchquery＝nubain)。相反，本公开的无阿片类药物组合物和随附方法是完全无阿片类药物的。[0700]mclott和公开的方法之间的另一个区别是右美托咪定给药的时间。在麦克洛特，右美托咪定在诱导时施用，而不是术前施用。如果在术前等待区未给予右美托咪定，则在术前阶段没有额外的焦虑缓解益处。此外，已知诱导时给予右美托咪定丸可引起短暂性高血压，然后是低血压；这个时机尤其有问题。诱导后，气道放置程序(插管)可引起短暂性高血压和心动过速。一旦放置了气道，在手术开始前出现一段时间的明显低血压是很常见的。如果右美托咪定在诱导时给药，很有可能加重这些极端的化学动力问题。[0701]麦克洛特方法不包括皮质类固醇作为术前或诱导用药。相比之下，本发明的无阿片类药物的术前组合物和伴随方法包括皮质类固醇，以帮助减少炎症反应和术后疼痛。[0702]mclott'smix术中输液的浓度约为本发明的无阿片类药物术中组合物的两倍。麦克洛特的说明是0.5cc/kgvslml/kg。这确实为管理过程增加了一个额外的数学步骤。右美托咪定在mclott混合物中的剂量较高，因此与公开的无阿片类药物术中组合物相比，更有可能引起低血压和心动过缓的副作用。有益的是，本发明的无阿片类药物的术中组合物的输注始于右美托咪定的低端剂量，因此，如果患者对手术的反应表明可以增加右美托咪定的剂量。无阿片类药物的术中组合物还使用了低剂量的短效β受体阻滞剂，增加了一个额外的途径来阻断疼痛，这与mclott组合不同。已知β受体阻滞剂可减少神经内分泌应激反应，从而导致的减少触发炎性细胞分裂素和nmda受体的激活。[0703]第1.12节例子5：本发明的用于加载剂量注射器的示例性术前ofa组合物的制备[0704]术前ofa组合物是通过在注射器中混合单个成分药物来制备的。个体化药物包括利多卡因(44mg/2.2ml占2％)、硫酸镁(3gm/6ml占50％)、右美托咪定(30mcg/0.3ml占10％)和地塞米松(15mg/1.5ml占1％)至注射器中10ml的终体积。[0705]例子5中使用的单个成分药物如图10所示。[0706]第1.13节例子6：准备公开的示范性术中ofa成分[0707]例如，图11所示的表格显示了100ml静脉注射袋中药物的浓度和剂量的示例性输注范围。[0708]术中ofa组合物通过将单个成分药物混合在100ml静脉注射袋中制备。术中ofa组合物中的单个成分药物包括利多卡因(200mg)、硫酸镁(1g)、右美托咪定(0.3mcg)、氯胺酮(25mg)和盐酸艾司洛尔(18mg)，最终体积为100ml。[0709]术中ofa组合物以1cc/kg/hr患者ibw的速率输注。[0710]实施例5中使用的单个成分药物如图11所示。实施例7:本公开的示例性ofa组合物的示例性剂量和范围[0711]对于50公斤的患者，给药如下所述的组合物。[0712]术前负荷-大多数浓缩成分的最低剂量(不包括可选成分)[0713]250mg(0.5ml50％)硫酸镁(5mg/kg)[0714]5微克(0.05ml10％)右美托咪定(0.1mg/kg)[0715]地塞米松-可选地[0716]克他命-可选地[0717]利多卡因-可选地[0718]术中输注-尽可能最大浓度输注-(不包括可选成分和除被检查成分外所有成分的最低剂量)[0719]250mg(0.5ml50％)硫酸镁(5mg/kg/hr)[0720]25mg(0.65mlof4％)利多卡因(0.5mg/kg/hr)[0721]5mcg(0.05ml10％)[0722]右美托咪定(0.1mg/kg/hr)[0723]氯胺酮-可选如本文所述[0724]艾司洛尔-可选如本文所述[0725]可以通过以下计算来确定各种药剂的最大浓度。[0726]硫酸镁的最大浓度计算[0727]第1.14节术前加载剂量:[0728]最小：lmg/ml[0729]最大：500mg/ml。因为唯一的另一种绝对药物是右美托咪定几乎是阴性的，500mg/ml会有点高于实际值(495mg/ml)，但在合理范围内。[0730]50kgpt(最浓缩镁负荷剂量)[0731]2500mg(5ml50％)mg+(50mg/kg)[0732]5mcg(0.05ml10％)右美托咪定(0.1mg/kg)[0733]地塞米松-可选地[0734]克他命-可选地[0735]利多卡因-可选地[0736]＝5.05ml总容积[0737]2500mg/5.05ml＝495mg/ml[0738]第1.15节手术中注入：[0739]最小：lmg/ml[0740]最大：～370mg/ml[0741]50kgpt(最浓缩mg++输注)[0742]1gm(2ml50％)硫酸镁(20mg/kg/hr)-最高[0743]硫酸镁的剂量[0744]25mg(0.65ml4％)利多卡因(0.5mg/kg/hr)[0745]5mcg(0.05ml10％)[0746]右美托咪定(0.1mcg/kg/hr)[0747]氯胺酮-可选，如本文所述[0748]艾司洛尔-可选，如本文所述[0749]＝2.7ml总容积[0750]1000mg/2.7ml＝370mg/ml[0751]右美托咪定的最大浓度计算[0752]第1.16节术前加载剂量：[0753]最小：0.01mcg/ml[0754]最大：50mcg/ml[0755]50kgpt(最浓缩右美托咪定负载剂量)[0756]250mg(0.5ml50％)mg+(5mg/kg)[0757]50mcg(0.5ml10％)右美托咪定(1mcg/kg)-最大装填剂量[0758]地塞米松-可选[0759]氯胺酮-可选[0760]利多卡因-可选[0761]＝1ml总容积[0762]50mcg/1ml＝50mcg/ml[0763]第1.17节术中输液：[0764]最小：0.01mg/ml[0765]最大：30mg/ml[0766]50kgpt(最浓缩右美托咪定输注剂量)[0767]250mg(0.5ml50％)硫酸镁(5mg/kg/hr)[0768]25mg(0.65ml4％)利多卡因(0.5mg/kg/hr)[0769]50mcg(0.5ml10％)右美托咪定(1mcg/kg/hr)[0770]最大注射剂量[0771]氯胺酮-可选，如本文所述[0772]艾司洛-可选，如本文所述[0773]＝1.65毫升[0774]50mcg/1.65ml＝30mcg/ml[0775]利多卡因的最大浓度计算[0776]第1.18节术前加载剂量：[0777]最小：0mg/ml-可选装药剂量[0778]最大：35mg/ml[0779]50kgpt(最浓利多卡因负荷剂量)[0780]250mg(50％0.5ml)mg+(5mg/kg)[0781]5mcg(0.5ml10％)右美托咪定(0.1mcg/kg)[0782]地塞米松-可选[0783]克他命-optional[0784]100mg(2.5ml4％)[0785]利多卡因(2mg/ml)[0786]＝3.05毫升[0787]100mg/3.05ml＝33mg/ml[0788]第1.19节术中输液：[0789]最小：0.1mg/ml-使用ofa给药[0790]50kg/pt(最低浓度利多卡因最大剂量在其他一切-输液)-[0791]也可能包括较低浓度的原始小瓶，但没有四舍五入。[0792]1000mg(2ml50％)硫酸镁(20mg/kg/hr)[0793]25mg(0.65mlof4％)利多卡因(0.5mg/kg/hr)[0794]50mcg(0.5ml10％)右美托咪定(1mcg/kg/hr)[0795]25mg(0.5ml5％)氯胺酮(0.5mg/kg/hr)[0796]60mg(6mlof1％)艾司洛尔(20mcg/kg/min)-ofa给药[0797]＝9.65毫升[0798]25mg/9.65ml＝2.6mg/ml[0799]最小：0.1mg/ml-使用最大剂量艾司洛尔治疗高血压危机[0800]50kgpt(最低浓度利多卡因最大剂量-输液)-也可以包括较低浓度的原始小瓶，但没有。四舍五入。[0801]1000mg(2ml50％)mg+(20mg/kg/hr)[0802]25mg(0.65ml4％)利多卡因(0.5mg/kg/hr)[0803]25mg右美托咪定(0.5ml/5％)氯胺酮(0.5mg/kg/hr)[0804]900mg(90ml1％)艾司洛尔(300mcg/kg/min)-高血压危机剂量[0805]＝92.65毫升[0806]25mg/92.65ml＝0.27mg/ml[0807]最大：35mg/ml[0808]50kgpt(最大浓缩利多卡因输注剂量-其他的最低剂量)[0809]250mg(0.5ml50％)硫酸镁(5mg/kg/hr)[0810]150mg(3.75ml4％)利多卡因(3mg/kg/hr)[0811]5mg(0.05ml10％)右美托咪定(0.1mcg/kg/hr)[0812]氯胺酮-可选，如本文所述[0813]艾司洛-可选，如本文所述[0814]＝4.3ml[0815]150mg/4.3ml＝34.88mg/ml[0816]氯胺酮的最大浓度计算[0817]第1.20节术前加载剂量:[0818]最小：0mg/ml-可选[0819]最大：35mg/ml[0820]50kgpt(最大浓缩氯胺酮装载剂量-最低剂量的一切其他的)[0821]250mg(0.5ml50％)硫酸镁(5mg/kg)[0822]5mg(0.05ml10％)右美托咪定(0.1mcg/kg)[0823]地塞米松-可选[0824]25mg(0.25ml10％)氯胺酮(0.5mg/kg)[0825]利多卡因-可选[0826]＝00.8毫升[0827]25mg/0.8ml＝31.25mg/ml[0828]术中注入:[0829]最小：0mg/ml-可选的[0830]最大：20mg/ml[0831]50kgpt(最大浓缩利多卡因注射剂量-其他的最低剂量)[0832]250mg(0.5ml50％)硫酸镁(5mg/kg/hr)[0833]25mg(0.65ml4％)利多卡因(0.5mg/kg/hr)[0834]5mg(0.05ml10％)右美托咪定(0.1mcg/kg/hr)[0835]25mg氯胺酮(0.25ml10％)氯胺酮(0.5mg/kg/hr)[0836]艾司洛尔-可选，如本文所述[0837]＝1.45ml[0838]25mg/1.45＝17.24mg/ml[0839]艾司洛尔的最大浓度计算[0840]术前加载剂量:[0841]手术中注入:[0842]最小值：0mg-可选的[0843]最大值：14.3mg/ml-ofa艾司洛尔(仅限镇痛)[0844]250mg(0.5ml50％)mg+(5mg/kg/hr)[0845]25mg(0.65ml4％)利多卡因(0.5mg/kg/hr)[0846]5mg(0.05ml10％)右美托咪定(0.1微克/公斤/小时)[0847]氯胺酮-可选，如本文所述[0848]60g(3ml2％)艾司洛尔(20mg/kg/min)＝4.2ml[0849]60mg/4.2ml＝14.3mg/ml[0850]最大值：19.5mg/ml-高血压危机艾司洛尔剂量。21-300mcg/kg/min的较高剂量用于高血压急症，不在本发明的范围内(镇痛以外的目的)。这种剂量的艾司洛尔应作为单独的输注给药。[0851]250mg(0.5ml50％)mg+(5mg/kg/hr)[0852]25mg(0.65ml4％)利多卡因(0.5mg/kg/hr)[0853]5mcg(0.05ml10％)右美托咪定(0.1mcg/kg/hr)[0854]氯胺酮-可选，如本文所述[0855]900mg(45ml2％)艾司洛尔(300mcg/kg/min)[0856]＝46.2ml[0857]900mg/46.2ml＝19.5mg/ml[0858]地塞米松最大浓度计算[0859]第1.21节术前加载剂量：[0860]最小：0mg/ml-可选[0861]最大：10mg/ml[0862]50kgpt(最大浓缩地塞米松装载剂量-其他所有药物的最低剂量)[0863]250mg(0.5ml50％)硫酸镁(5mg/kg)[0864]5mcg(0.05ml10％)右美托咪定(0.1mcg/kg)[0865]10mg(0.5ml2％)地塞米松[0866](0.2mg/kg)氯胺酮-可选[0867]利多卡因-可选[0868]＝1.05ml[0869]10mg/1.05ml＝9.52mg/kg[0870]第1.22节例子9：本公开的无阿片类药物的术前制备[0871]表5报告了根据本公开的示例性术前组合物。[0872]表5基于重量的最小和最大剂量的示例性[0873][0874]速率:40ml/hr(10ml体积超过15分钟)[0875]第1.23节例子10：本公开的无阿片类药物术前组合物的最小和最大剂量[0876]以下表6提供了一种示例性的最小和最大剂量，用于以大剂量形式超前的术前组合物[0877]表6:先发制人的术前组合物的最小和最大剂量示例性[0878][0879]第1.25节例子11：无阿片类药物的术前组合物的剂量表7提供了丸剂形式超前的术前组合物的示例性剂量。[0880]表7：超前的术前组合物的示例剂量[0881][0882][0883]其他药物可根据需要单独给药，作为输注或缓慢静脉滴注。包括右美托咪定，和/或硫酸镁，和/或地塞米松，和/或克他命,和/或利多卡因。[0884]第1.26节例子12:本公开的无阿片类药物术中组合物的最小和最大剂量[0885]表8提供了本公开的示例性无阿片类药物术中组合物的基于重量的最小和最大剂量(单位/kg/hr)。这种无阿片类药物的术中组合物以连续滴注的方式给药。[0886]表8:无阿片类药物术中组合物的最小和最大示例剂量[0887][0888]其他药物可根据需要单独给药连续滴注或丸剂，含有利多卡因，4％和/或镁，和/或右美托咪定，克他命100mg/ml和/或艾司洛尔和/或克他命。[0889]第1.27节例子13:本公开的无阿片类药物术中组合物的最小和最大剂量[0890]表9提供了本公开的示例性无阿片类药物术中组合物的最小和最大剂量，单位为ml/hr(原装瓶)。[0891]表9:最小和最大剂量(单位:ml/hr)[0892][0893]第1.28节例子14：本公开的无阿片类药物术中组合物的最小和最大基于重量的剂量[0894]表10提供了本公开的示例性无阿片类药物术中组合物的以总单位为单位的最小和最大基于重量的剂量。[0895]表10:术中输注以重量为单位的最小和最大剂量[0896][0897]第1.29节例子15：无阿片类药物的术中治疗方法[0898]表11提供了本公开的示例性无阿片类药物术中组合物和方法。[0899]第1.30节表11：示例性库存药物浓度、大小和无阿片类药物剂量范围[0900][0901][0902][0903]例16:给患者服用ofa和非ofa后阿片类药物的消耗和阿尔德雷特评分[0904]进行了一项研究，以评估在医疗或手术过程中给予麻醉成分的患者的阿片类药物消耗和aldrete评分。患者被分为两组。一组(82名患者)在其医疗或手术过程中接受了无阿片类药物的麻醉组合物(即含有芬太尼的组合物)。第二组(82例患者)在其医疗或手术过程中接受无阿片类药物麻醉术中成分披露。两个队列的医疗或外科手术类型相匹配，包括骨科手术(如踝关节镜检查、膝关节镜检查、肘部切除术、肩关节镜检查和足部拇囊炎切除术)、耳鼻喉科手术(如扁桃体切除术、功能性内窥镜鼻窦手术)和妇科手术(子宫切除术)。[0905]如图4所示，在非ofa队列的82例患者中，30例患者在pacu中使用了救援阿片类药物(37％)。相比之下，ofa队列中只有24例患者使用阿片类药物(29％)。此外，在接受阿片类药物治疗的患者中，非ofa组需要的阿片类药物剂量明显高于ofa组(45mgvs29mg)。此外，非ofa组在麻醉结束时的恢复时间(9.6vs9.4)。[0906]图4显示，与接受传统阿片类麻醉药的患者相比，接受本发明ofa组合物的患者术后阿片类药物需求减少，恢复改善。[0907]第1.31节例子17:接受ofa的患者住院时间分析[0908]对某医院140例全膝关节置换术患者进行回顾性分析。如图5所示，与传统麻醉护理相比，接受无阿片类药物组合物和/术后阿片类药物疼痛管理的患者术后住院时间(los)减少了50％。这些患者能够比接受传统麻醉服务的患者平均早1.39天回家。这种los的减少可以为医院节省大量资金。[0909]许多在医院做的手术术后都需要住院。手术费用以一次性或“捆绑付款”的方式支付，而不是按每项服务(如手术本身、住院天数、物理治疗和药物治疗)分项计费。不向医院支付其他费用(例如，并发症、延长住院时间或出院到熟练护理机构)。患者住院期间，捆绑支付包括护理人员、药房人员、物理治疗、药费、伙食费等费用。医院服务的成本统称为“调整成本”，约占医疗保险对医院报销的47％，其余53％为利润。考虑到这种支付模式，当患者安全出院时，无需再入院(如疼痛控制等问题)，为医院节省了大量成本。提前准备出院导致的每日医院调整成本节约见图6。这一每日医院调整后的成本节约，乘以ofa管理减少的天数和进行的手术数量，表明给予无阿片类麻醉可以提供大量节约。重要的是，估计节省的费用不包括医院利用增加的医院空缺所能获得的额外潜在利润。这里确定的估计成本节约比从诸如贝克尔医院评论和凯撒基金会等来源获得的数据要少。[0910]第1.32节例子18：踝关节修复手术患者ofa的应用[0911]一例接受手术修复踝关节骨折的患者在术中使用了无阿片类药物的揭露和腘神经和隐神经阻滞。图12为手术后踝关节骨折固定的x光片。病人的麻醉记录如图13所示。麻醉记录显示病人的生命体征变化很小(交感神经反应)。[0912]第1.33节例子19：严重踝关节骨折修复手术患者ofa的应用[0913]接受外科手术修复严重踝关节骨折的患者被给予本公开的无阿片类药物术中组合物。图14a显示手术前踝关节骨折的x光片。图14b显示手术后踝关节的x光片。患者在没有阻滞的情况下舒适地醒来，不需要阿片类药物，而在pacu中，通常，使用传统麻醉化合物的患者在这种类型的修复后会出现严重的术后疼痛。因此，非常不寻常的是，该患者在pacu中感到舒适，并且不需要任何阿片类药物(止痛药)。重要的是，患者没有出现慢性疼痛或慢性阿片类药物使用，手术后也没有后遗症。本说明书中提到的所有专利和出版物表明了本公开所涉及的本领域技术人员的技术水平。[0914]提供上述示例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本公开的材料、组合物、系统和方法的实施例的完整公开和描述，并不打算限制发明人认为其公开的范围。本领域技术人员将认识到如何根据权利要求的各种实施例和范围，使所述无阿片类麻醉组合物和相关用途的特征适应于另外的无阿片类麻醉组合物和/或组合物。[0915]在背景、摘要、详细描述和示例中引用的每个文件(包括专利、专利申请、期刊文章、摘要、实验室手册、书籍或其他披露)的完整公开在此通过参考并入本文。在本公开中引用的所有参考文献通过引用并入到相同的程度，就好像每个参考文献已经单独地通过引用并入其全部一样。然而，如果在引用的参考文献和本公开之间出现任何不一致，则本公开优先。[0916]本文所使用的术语和表达方式用作描述术语，而不是限制术语，并且在使用这些术语和表达方式时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物，但是认识到在所要求的公开范围内可以进行各种修改。因此，应当理解，尽管本公开是通过实施例、示例性实施例和可选特征具体公开的，但本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变型，并且这种修改和变型被认为是在所附权利要求书定义的本公开的范围内。[0917]已经描述了本公开的若干实施例。本文提供的具体实施例是本发明的有用实施例的示例，对于本领域技术人员来说，显而易见的是，本公开可以使用本描述中所述的装置、装置组件、方法步骤的大量变体来实施。对于本领域技术人员将是显而易见的，用于本方法dateoffilingofthepresentdisclosure[0967][50],pubchem.ncbi.nhn.nih.gov/#query＝amitrazontheworldwidewebatthedateoffilingofthepresentdisclosure[0968][51],pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/36324ontheworldwidewebatthedateoffilingofthepresentdisclosure[0969][52],pubchem.ncbi.nhn.nih.gov/#query＝detomidineontheworldwidewebatthedateoffilingofthepresentdisclosure[0970][53],pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/30667#section＝nsc-numberontheworldwidewebatthedateoffilingofthepresentdisclosure[0971][54],pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/30667#section＝parent-compoundontheworldwidewebatthedateoffilingofthepresentdisclosure[0972][55],pubchem.ncbi.nhn.nih.gov/compound/30667#section＝depositor-provided-pubmed-[0973][56].citations&fullscreen＝trueontheworldwidewebatthedateoffdingofthepresentdisclosure[0974][57],health.harvard.edu/blog/lofexidine-another-option-for-withdrawal-from-opioids-but-is-it-better-2018060614515ontheworldwidewebatthedateoffdingofthepresentdisclosure[0975][58],en.wikipedia.org/wiki/lofexidineontheworldwidewebatthedateoffdingofthepresentdisclosure[0976][59],pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6094346/on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技术特征：
1.一种无阿片类药物的术前药物组合物，包括:镁(mg
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)盐,一种α-2激动剂，以及可选地钠通道抑制剂，和/或除镁盐以外的n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)拮抗剂，和/或皮质类固醇,连同药学上可接受的媒介、载体或赋形剂，其中，镁盐，和α-2激动剂，和任选的钠通道抑制剂，和/或除镁盐以外的nmda拮抗剂，和/或除镁盐以外的nmda拮抗剂，和/或皮质类固醇，包含含有有效量的用于需要的个体的镇静和/或镇痛；其中，所述有效量的组合物被施用于处于医疗或外科手术的术前阶段的个体，其中个体在接受医疗或外科手术时需要麻醉。2.如权利要求1所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，α-2激动剂选自右美托咪定、可乐定、法度咪定、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、盐酸塞拉嗪、替扎尼定、美托咪定、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、去甲肾上腺素、(r)-3-硝基联苯胺、阿米特拉、地托咪定、洛非昔定和美托咪定，或其任何组合。3.如权利要求1或2所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，α-2激动剂包括右美托咪定。4.如权利要求1-3中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，所述钠通道抑制剂选自奎尼丁、阿吗灵、普鲁卡因胺、二丙酰胺、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、苯妥英、美西汀、托卡因胺、恩卡因胺、氟卡因胺、普罗帕酮和莫嗪、或其任何组合。5.如权利要求1-4中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，钠通道抑制剂包括利多卡因和/或普鲁卡因，或其任何组合。6.如权利要求1-5中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，所述钠通道抑制剂包括利多卡因。7.如权利要求1-6中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，除镁盐以外的nmda拮抗剂选自氯胺酮、右美沙芬(dxm)、苯环利定(pcp)和甲氧基他明(mxe)，或其任何组合物。8.如权利要求1-7中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，除镁盐以外的nmda拮抗剂包括氯胺酮。9.如权利要求1-8中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，所述皮质类固醇选自可的松、氢化可的松、醋酸氟可的松、强的松龙、强的松、甲基强的松龙、曲安奈德、地塞米松磷酸钠、倍他米松、曲安奈德、和氟美洛酮、或其任何组合。10.如权利要求1-9中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，所述皮质类固醇包括地塞米松磷酸钠。11.如权利要求1所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，镁盐包括硫酸镁或氯化镁，α-2激动剂包括右美托咪定，钠通道抑制剂包括利多卡因、丙胺卡因或普鲁卡因，
nmda拮抗剂包括氯胺酮，和皮质类固醇包括地塞米松。12.如权利要求1-11中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，镁盐的浓度范围为1mg/ml至500mg/ml。13.如权利要求12所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，镁盐的浓度范围为l mg/ml至300mg/ml。14.如权利要求1-13中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，α-2激动剂的浓度范围为0.01至50mcg/ml。15.如权利要求14所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，α-2激动剂的浓度范围为0.1至30mcg/ml。16.如权利要求14-15中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，α-2激动剂的浓度范围为0.1至1mcg/ml。17.如权利要求1-16中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，钠通道抑制剂的浓度范围为0.1mg/ml至35mg/ml。18.如权利要求17所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，钠通道抑制剂的浓度范围为l mg/ml至20mg/ml。19.如权利要求1-18中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，除镁盐外，nmda拮抗剂浓度为0.01mg/ml至35mg/ml。20.如权利要求19所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，除镁盐外，nmda拮抗剂浓度范围为0.1mg/ml至0.5mg/ml。21.如权利要求1-20中任一项所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，皮质类固醇的浓度范围为0.01至10mg/ml。22.如权利要求21所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，皮质类固醇的浓度范围为1至2.0mg/ml。23.如权利要求1所述的无阿片类药物的术前药物组合物，其特征在于，组合物包括:镁盐的浓度范围从约50mg/ml到约500mg/ml；α-2激动剂的浓度范围从约1mcg/ml至约50mcg/ml；以及可选的,一种钠通道抑制剂，其浓度范围约为1mg/ml至约35mg/ml；除镁盐以外的nmda拮抗剂，其浓度范围为约0.01mg/ml至约35mg/ml；以及皮质类固醇，浓度范围为约0.1mg/ml至约10mg/ml，还有药学上可接受的媒介、载体或赋形剂。24.一种对需要麻醉的个体在进行医疗或外科手术时进行无阿片类药物术前治疗的方法，该方法包括：施用个人有效数量的：镁盐，用量为5至50mg/kg理想体重(ibw)，α-2激动剂，用量为0.1至1mcg/kg ibw；以及可选的钠通道抑制剂，用量为0.1至2mg/kg ibw，
皮质类固醇，用量为0.01至0.2mg/kg ibw，和/或除镁盐以外的nmda拮抗剂，用量为0至0.5mg/kg ibw，镁盐，α-2激动剂和可选的钠通道抑制剂，皮质类固醇和nmda，以有效量组合施用于个体，以诱导个体处于医疗或外科手术术前阶段的麻醉、镇静和/或镇痛。25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，施用无阿片类药物的术前治疗是通过对个体施用如权利要求1-23中任一项或权利要求65所述的术前组合物来完成的。26.一种无阿片类药物的术中药物组合物，所述无阿片类药物的术中组合物包括:镁(mg
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)盐,α-2激动剂，及钠通道抑制剂，以及可选的除镁盐以外的nmda拮抗剂，和/或β受体阻滞剂，还有药学上可接受的媒介、载体或赋形剂，其中镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、和可选的除镁盐以外的nmda拮抗剂、β受体阻滞剂，以有效量组成，以维持个体在医疗或外科手术的术中阶段的麻醉、镇静和/或镇痛，以及稳定的生命体征，其中个体在接受医疗或外科手术时需要麻醉。27.如权利要求26所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，α-2激动剂选自右美托咪定、可乐定、法度咪定、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、盐酸塞拉嗪、替扎尼定、美托咪定、甲基多巴、甲基去甲肾上腺素、去甲肾上腺素、(r)-3-硝基联苯胺、阿米特拉、地托咪定、洛非昔定和美托咪定，或其任何组合。28.如权利要求26或27所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，α-2激动剂包括右美托咪定。29.如权利要求26-28中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，所述钠通道抑制剂选自奎尼丁、阿吗灵、普鲁卡因胺、二丙酰胺、利多卡因、普鲁卡因、丙胺卡因、苯妥英、美西汀、托卡因胺、恩卡因胺、氟卡因胺、普罗帕酮和莫嗪、或其任何组合。30.如权利要求26-29中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，钠通道抑制剂包括利多卡因和普鲁卡因，或其任何组合。31.如权利要求26-30中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，所述钠通道抑制剂包括利多卡因。32.如权利要求26-31中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，除镁盐以外的nmda拮抗剂选自氯胺酮、右美沙芬(dxm)、苯环利定(pcp)和甲氧基他明(mxe)，或其任何组合物。33.如权利要求26-32中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，除镁盐以外的nmda拮抗剂包括氯胺酮。34.如权利要求26-33中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，所述β受体阻滞剂选自卡维地洛、心得安、艾司洛尔、替马洛尔、美托洛尔、拉贝洛尔、阿替洛尔、比索洛尔和奈比洛尔，或其任何组合。35.如权利要求26-34中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，
所述β受体阻滞剂包括艾司洛尔。36.如权利要求26-35中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，α-2激动剂包括右美托咪定，镁盐包括硫酸镁或氯化镁，钠通道抑制剂包括利多卡因或普鲁卡因，nmda拮抗剂包括氯胺酮，β受体阻滞剂包括艾斯洛尔。37.如权利要求26所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，镁盐包括硫酸镁、α-2激动剂包括右美托咪定，钠通道抑制剂包括利多卡因、丙胺卡因或普鲁卡因，nmda拮抗剂包括氯胺酮，和受体阻滞剂包括艾司洛尔。38.如权利要求26所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：镁盐，用量为约5mg/ml至约20mg/ml；α-2激动剂，用量为约0.1至约1mcg/ml；钠通道抑制剂，其量范围为约0.5mg/ml至约3mg/ml；以及可选的，除镁盐以外的nmda拮抗剂，用量为从约0mg/ml至0.5mg/ml；以及β受体阻滞剂，用量为约0.15mg/ml到2mg/ml，还有药学上可接受的媒介、载体或赋形剂。39.如权利要求26-28中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，镁盐的浓度范围为1mg/ml至500mg/ml。40.如权利要求39所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，镁盐的浓度范围为l mg/ml至370mg/ml。41.如权利要求26-40中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，α-2激动剂的浓度范围为0.01至30mcg/ml。42.如权利要求41所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，α-2激动剂的浓度范围为0.1至30mcg/ml。43.如权利要求41或42所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，α-2激动剂的浓度范围为0.1至1mcg/ml。44.如权利要求26-43中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，钠通道抑制剂的浓度范围为1mg/ml至3mg/ml。45.如权利要求26-44中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，除镁盐以外的nmda拮抗剂浓度范围为0.01mg/ml至20mg/ml。46.如权利要求45所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，除镁盐外，nmda拮抗剂浓度范围为0.1mg/ml至0.5mg/ml。47.如权利要求26-46中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，β受体阻滞剂的浓度范围为0.001mg/ml至20mg/ml。48.如权利要求47所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，β受体阻滞剂的浓度范围为0.01mg/ml至2mg/ml。
49.如权利要求27-48中任一项所述的无阿片类药物的术中药物组合物，其特征在于，β受体阻滞剂的浓度范围为0.05mg/ml至1mg/ml。50.一种对需要麻醉的个体在进行医疗或外科手术时进行无阿片类药物术中治疗的方法，该方法包括：施用个人有效数量的：镁盐，如硫酸镁，用量为1到20mg/kg/hr理想体重(ibw)，α-2激动剂，如右美托咪定，用量为0.01至1mcg/kg/hr ibw，以及钠通道抑制剂，如利多卡因，用量为0.1到3mg/kg/hr ibw，以及可选的，β受体阻滞剂，如艾司洛尔，用量为3到300mcg/kg/min，或3至20mcg/kg/min ibw，和/或除镁盐以外的nmda拮抗剂，用量为0至0.5mg/kg/hr ibw，其中镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂、和可选的β受体阻滞剂和除镁盐以外的nmda拮抗剂，以有效量组合施用至个体，以维持个体的麻醉、镇静和/或镇痛，以及稳定的生命体征，并有助于减少所述个体在医疗或外科手术的术中阶段的手术麻醉死亡率。51.如权利要求50所述的方法，其特征在于，施用无阿片类药物的术中治疗是通过对个体施用如权利要求26-49中任一项或权利要求66所述的术中组合物来完成的。52.一种对在进行医疗或外科手术时的个体进行无阿片类药物围手术治疗的方法，该方法包括：根据权利要求24-25中的任一项对在进行医疗或外科手术时的个体进行无阿片类药物术前治疗，以及根据权利要求50-51中的任一项对在进行医疗或外科手术时的所述个体进行无阿片类药物术中治疗。53.如权利要求52所述的方法，其特征在于：通过对个体施用如权利要求1-23中任一项或权利要求65所述的术前组合物来进行无阿片类药物的术前治疗；以及通过对个体施用如权利要求26-49中任一项或权利要求66所述的术中组合物来进行无阿片类药物的术中治疗。54.如权利要求52所述的方法，还包括通过对个体施用无阿片类药物术后药物组合物，对在进行医疗或外科手术时的个体进行无阿片类药物术后治疗，其中药物组合物包含下列的组合物：镁盐和/或α-2激动剂，和/或钠通道抑制剂，和/或除镁盐以外的nmda拮抗剂，和/或β受体阻滞剂，以及药学上可接受的媒介，载体，或赋形剂，其中，所述术后组合物是用于治疗有效量的组合物，以治疗所述个体在医疗或外科手术术后阶段出现的疼痛和/或炎症。55.一种对需要麻醉的个体在进行医疗或外科手术时进行无阿片类药物的术前治疗的无阿片类药物的术前系统，系统包括如权利要求1-23中任一项或权利要求65所述的术前药物组合物，以及一个或多个容器，所述一个或多个容器包含该组合物或者该组合物的一个或多个单独成份，所述容器为注射器、静脉输液袋、瓶、或小瓶，其中所述容器为玻璃或塑料(如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯，或聚丙烯-聚乙烯混合物)。56.一种对需要麻醉的个体在进行医疗或外科手术时进行无阿片类药物的术中治疗的无阿片类药物的术中系统，系统包括如权利要求26-49中任一项或权利要求66所述的术中药物组合物，以及一个或多个容器，所述一个或多个容器包含该组合物或者该组合物的一个或多个单独成份，所述容器为注射器、静脉输液袋、瓶、或小瓶，其中所述容器为玻璃或塑料(如聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯，或聚丙烯-聚乙烯混合物)。
57.一种对需要麻醉的个体在进行医疗或外科手术时进行无阿片类药物的围手术治疗的无阿片类药物的围手术系统，系统包括：如权利要求55所述的无阿片类药物的术前系统，以及如权利要求56所述的一种无阿片类药物的术中系统。58.如权利要求57所述的无阿片类药物的围手术系统，还包括钙通道抑制剂、cox抑制剂、gaba类似物、抗抑郁药、大麻二酚(cbd)和/或止吐剂。59.如权利要求57或58所述的无阿片类药物的围手术系统，其特征在于，钙通道抑制剂包括维拉帕米或地尔硫卓。60.如权利要求57-59中任一项所述的无阿片类药物的围手术系统，其特征在于，cox抑制剂选自塞来昔布(celexxib)、瑞考昔布(俗称万络)、依托昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、阿司匹林、地氟尼柳、布洛芬、地布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、托美辛、双氯芬酸、舒林酸、依托度酸、酮洛酸、吡罗西康、美洛昔康(美洛昔康)、替诺昔康、德洛昔康，美非那酸，美氯非那酸，克隆霉素，立非那酮，扑热息痛(对乙酰氨基酚)，或其任何组合。61.如权利要求57-60中任一项所述的无阿片类药物的围手术系统，其特征在于，gaba类似物选自普瑞巴林、加巴喷丁、匹卡米隆和普罗加比，或其任何组合。62.如权利要求57-61中任一项所述的无阿片类药物的围手术系统，其特征在于，抗抑郁药选自血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)、选择性血清素再吸收抑制剂(ssri)、三环抗抑郁药(tca)、四环抗抑郁药(teca)、单胺氧化酶抑制剂(maoi)、去甲肾上腺素和特异性血清素能抗抑郁药(nassa)。63.如权利要求57-62中任一项所述的无阿片类药物的围手术系统，其特征在于，抗抑郁药包括从药物中选择的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snris)，其选自文拉法辛、欣百达(度洛西汀)、文拉法辛xr、文拉法辛er、地文拉法辛和文拉法辛。64.如权利要求57-63中任一项所述的无阿片类药物的围手术系统，其特征在于，止吐剂选自昂丹司琼、曲拉西琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、异丙嗪、异丙肼、甲氧氯普胺、美氯嗪、哌啶醇、氟哌啶醇或其任何组合。65.一种无阿片类药物的术前药物组合物，包括：总容积10ml，含：硫酸镁6ml(500gm/ml)，地塞米松1.5ml(10mg/ml)，右美托咪定0.3ml(100mcg/ml)，以及2.2ml 2％利多卡因。66.一种无阿片类药物的术中药物组合物，其包括：总容积为100ml，含：2％利多卡因10ml，硫酸镁2ml(500mg/ml)，1.8ml艾司洛尔(10mg/ml)，0.3ml右美托咪定(100mcg/ml)，和0.25ml氯胺酮(50mg/ml)。

技术总结
描述了无阿片类药物的组合物、方法和系统。该组合物包含镁盐、α-2激动剂、钠通道抑制剂和可选的NMDA拮抗剂、β-阻滞剂和/或皮质类固醇，以及药学上可接受的媒介、载体或赋形剂。该组合物适用于接受医疗或外科手术的患者在围手术和术中的方法。围手术和术中的方法。


技术研发人员：朱莉娅
受保护的技术使用者：威培沃克斯护理麻醉公司
技术研发日：2021.12.25
技术公布日：2023/8/24