RP疾病严重程度或疾病进展的评价系统和评价装置

rp疾病严重程度或疾病进展的评价系统和评价装置
技术领域
1.本发明属于临床诊断领域，具体涉及用于rp疾病严重程度或疾病进展的评价系统和评价装置。


背景技术：

2.rp(retinitis pigmentosa，视网膜色素变性)是一类视杆细胞或视杆-视锥细胞进行性丢失的遗传性视网膜疾病。人们通常使用视力、视野、电生理或oct来评价rp患者的光感受器细胞的视觉功能。除了这些检查以外，眼底自发荧光(funds autofluorescence,faf)也受到越来越多的关注。faf能够显示视网膜内固有的荧光物质，其主要是视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,rpe)内的脂褐素和黑色素。传统眼底自发荧光检查设备拍摄角度范围较小，无法同时评估后极部及中周部视网膜病变，欧宝超广角激光扫描眼底成像系统眼底自发荧光(ultra-wide-field fundus autofluorescence,uwf-faf)能够采集眼底200
°
范围，通过一次成像就可分析眼底异常病变与视觉损害之间的关系。既往研究显示视网膜低自发荧光与rp病程持续时间相关，但是没有具体量化指标。本研究通过uwf-faf量化分析rp患者周边部视网膜病变信息，探究视网膜色素变性指数(rp变性指数)、黄斑区视网膜外层结构残存指数(rpe/elm残存指数)与rp患者临床因素的相关性。


技术实现要素：

3.为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种用于评价rp疾病严重程度或疾病进展的量化指标。所述量化指标是rp变性指数或rpe/elm残存指数。
4.根据本发明的第一方面，本发明提供了一种用于评价rp疾病严重程度或疾病进展的量化指标，所述量化指标是rp变性指数或rpe/elm残存指数。
5.rp变性指数为视网膜中周部低自发荧光区域总面积与眼底区域面积比值。
6.视网膜中周部低自发荧光区域总面积(视网膜色素变性面积)为眼底区域面积减黄斑高自发荧光区域面积。
7.眼底区域面积为：以黄斑为中心，水平(长轴2a)：6倍黄斑中心至视盘中心距离；垂直(短轴2b)：4倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域的面积。
8.进一步，使用optos 200tx系统自带测量系统测定眼底区域面积。
9.进一步，使用optos 200tx系统自带测量系统测定黄斑高自发荧光区域面积。
10.rpe/elm残存指数为高自发荧光环面积与黄斑区域面积比值。
11.黄斑区域面积为：以黄斑为中心，垂直(短轴2b)为上、下方静脉血管弓顶点，水平(长轴)为2倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域的面积。
12.进一步，使用optos 200tx系统自带测量系统测定黄斑区域面积。
13.进一步，使用optos 200tx系统自带测量系统测定高自发荧光环面积。
14.根据本发明的第二方面，本发明提供了一种rp变性指数的获取方法，所述获取方法包括如下步骤：
15.输入眼底区域面积；
16.输入黄斑高自发荧光区域面积；
17.利用第一公式获取视网膜中周部低自发荧光区域总面积，
18.所述第一公式＝眼底区域面积-黄斑高自发荧光区域面积；
19.利用第二公式获取rp变性指数；
20.所述第二公式＝视网膜中周部低自发荧光区域总面积/眼底区域面积。
21.优选地，所述眼底区域面积的获取方法包括如下步骤：
22.确定眼底区域：以黄斑为中心，水平：6倍黄斑中心至视盘中心距离；垂直：4倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域；
23.计算所述眼底区域的面积。
24.根据本发明的第三方面，本发明提供了一种rpe/elm残存指数的获取方法，所述获取方法包括如下步骤：
25.输入黄斑区域面积；
26.输入高自发荧光环面积；
27.利用第三公式获取rpe/elm残存指数；
28.所述第三公式＝高自发荧光环面积/黄斑区域面积。
29.优选地，所述黄斑区域面积的获取方法包括如下步骤：
30.确定黄斑区域：以黄斑为中心，垂直：上、下方静脉血管弓顶点，水平：2倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域；
31.计算黄斑区域面积。
32.根据本发明的第四方面，本发明提供了一种rp疾病严重程度或疾病进展的评价方法，所述评价方法包括第一评价方法或第二评价方法，，
33.所述第一评价方法包括以下步骤：
34.1)按照前面所述的方法获取rp变性指数；
35.2)根据rp变性指数评价rp疾病严重程度或疾病进展。
36.rp变性指数大于0.916预示着视力结局差。
37.所述第二评价方法包括以下步骤：
38.1)按照前面所述的方法获取rpe/elm残存指数；
39.2)根据rpe/elm残存指数评价rp疾病严重程度或疾病进展。
40.当rpe/elm残存指数小于0.1时，提示rp患者残留外层结构面积较少，病情严重高。
41.根据本发明的第五方面，本发明提供了一种rp疾病严重程度或疾病进展的评价系统，所述评价系统包括第一分析单元，所述第一分析单元利用rp变性指数或rpe/elm残存指数判断rp疾病的严重程度或疾病进展阶段。
42.进一步，所述评价系统还包括第二分析单元，所述第二分析单元用于利用前面所述的第一公式和第二公式获取所述rp变性指数或利用前面所述的第三公式获取所述rpe/elm残存指数。
43.进一步，所述评价系统还包括数据获取单元，所述数据获取单元获取的数据包括：黄斑区域面积和高自发荧光环面积，和/或，眼底区域面积和黄斑高自发荧光区域面积。
44.rp变性指数为视网膜中周部低自发荧光区域总面积与眼底区域面积比值。
45.视网膜中周部低自发荧光区域总面积(视网膜色素变性面积)为眼底区域面积减黄斑高自发荧光区域面积。
46.眼底区域面积：以黄斑为中心，水平(长轴2a)：6倍黄斑中心至视盘中心距离；垂直(短轴2b)：4倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域的面积。
47.rpe/elm残存指数为高自发荧光环面积与黄斑区域面积比值。
48.黄斑区域面积为：以黄斑为中心，垂直(短轴2b)为上、下方静脉血管弓顶点，水平(长轴)为2倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域的面积。
49.进一步，所述数据获取单元是optos 200tx系统自带测量系统。
50.根据本发明的第六方面，本发明提供了一种rp疾病严重程度和疾病进展的评价装置，所述评价装置包括存储器和处理器，所述存储器上存储有可在所述处理器上运行的应用程序，所述应用程序被所述处理器执行时实现前面所述的rp变性指数的获取方法、rpe/elm残存指数的获取方法、或rp疾病严重程度或疾病进展的评价方法。
51.根据本发明的第七方面，本发明提供了一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质上存储有应用程序，所述应用程序可被一个或者多个处理器执行，以实现前面所述的rp变性指数的获取方法、rpe/elm残存指数的获取方法、或rp疾病严重程度或疾病进展的评价方法。
52.根据本发明的第八方面，本发明提供了一种应用，所述应用包括以下任一项：
53.1)眼底区域面积和黄斑高自发荧光区域面积在制备用于评价rp疾病严重程度或疾病进展的产品中的应用；
54.2)黄斑区域面积和高自发荧光环面积在制备用于评价rp疾病严重程度或疾病进展的产品中的应用。
55.本发明的优点和有益效果：
56.超广角眼底自发荧光是评估和随访rp患者视网膜病变程度的一种重要的检查手段，其中高自发荧光环在评估和预测中心视功能方面具有重要价值。本发明通过探索量化分析指标rp变性指数，观察到该指数与年龄、夜盲病程时间、中周边低自发荧光区域总面积呈正相关，与bvca、黄斑高自发荧光区域面积呈负相关；观察到rpe/elm残存指数与高自发荧光环面积呈正相关。rp变性指数可以量化视网膜变性程度，可以作为rp疾病严重程度的客观评价指标之一；此外，随着rp相关基因治疗的进展，rpe/elm残存指数对基因治疗前残存视网膜外层结构量化评价有重要意义。
附图说明
57.图1显示欧宝超广角激光扫描眼底成像系统原理示意图；
58.图2显示欧宝超广角激光扫描眼底成像系统的实物图；
59.图3显示视网膜各研究区域定义的示意图，其中(a)椭圆形示意图，长轴2a：6倍黄斑中心至视盘中心距离；短轴2b：4倍黄斑中心至视盘中心距离；(b)眼底区域面积及黄斑高自发荧光区域面积示意图；(c)黄斑区域面积及高自发荧光环面积示意图；
60.图4显示黄斑区视网膜外层结构残存指数中各指标解析图，其中(a)rp患者眼底高自发荧光环；(b)rp患者黄斑oct结果；(c)高自发荧光环交界处存在onl、elm、rpe，缺损ez；荧光环以外区域存在onl和rpe，缺损elm和ez；荧光环以内区域onl、elm、rpe、ez全部存在；
61.图5显示roc曲线分析图。
具体实施方式
62.下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解为：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。
63.实施例rp疾病严重程度的客观评价指标研究
64.一、研究对象和方法
65.1、研究对象
66.1.1临床资料
67.本研究对象来自2019年9月至2022年12月期间于天津医科大学眼科医院经临床确诊的rp患者，收集人口学及眼部检查资料，包括性别、年龄、诊断、致病基因、病史、夜盲起始年龄、夜盲病程持续时间、婚育、家族史，眼部检查包括：bcva(best corrected visual acuity，最佳矫正视力)、iop(intraocular pressure，眼压)、外眼及眼前节、后节裂隙灯检查、超广角激光扫描眼底成像、uwf-faf。
68.纳入标准：
69.rp变性组：1)符合rp的临床诊断标准。2)超广角眼底自发荧光黄斑区见高自发荧光改变。
70.高荧光环组：1)符合rp的临床诊断标准。2)超广角眼底自发荧光黄斑区见高自发荧光环影像。
71.排除标准：
72.1)超广角眼底自发荧光黄斑区未能呈现高自发荧光改变；
73.2)眼底faf成像质量不佳，无法分析；
74.3)拍摄角度较小无法分析周边变性区域。
75.1.2仪器设备
76.欧宝超广角激光扫描眼底成像系统(optos 200tx或超广角眼底成像仪)：使用了两焦点的椭圆透镜成像，该透镜使得激光源/探测器放置在f1焦点处，一个扫描镜，从f1发出的激光总是经过f2。若患者的瞳孔处在f2处，可以使从f1发射的激光照射到眼底的最大角度。因此，激光可以在小瞳孔下覆盖眼底较广的范围(图1)。optos 200tx具有红光(633nm)、绿光(532nm)和蓝光(488nm)，眼底伪彩色图像是通过红、绿色激光合成的，超广角眼底荧光血管造影检查使用的是蓝色激光，超广角眼底自发荧光应用的是绿色激光(图2)。
77.2、研究方法
78.2.1超广角眼底自发荧光照相操作
79.采用超广角激光扫描眼底成像系统optos 200tx进行眼底自发荧光照相。本研究中采用眼底绿色激光(532nm)在散瞳下曝光拍摄。图像使用optos v2vantage pro review software软件(版本2.8.0.4)数字化标注处理。图像采集操作过程全部均由同一位经验丰富的技师完成。本研究中超广角眼底成像采用optomap
@
plus模式拍摄，扫描眼底200
°
区域
范围。
80.2.2视网膜各研究区域定义(图3)
81.a)黄斑区域面积(macular area，ma)定义：
82.使用optos 200tx系统自带测量系统(optos v
2 vantage pro review 2.8.0.4)，以黄斑为中心，垂直(短轴2b)为上、下方静脉血管弓顶点，水平(长轴2a)为2倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域。
83.b)眼底区域面积(fundus area，fa)定义：以黄斑为中心，水平(长轴2a)：6倍黄斑中心至视盘中心距离；垂直(短轴2b)：4倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域；
84.眼底区域范围定义的原因：第一，超广角眼底自发荧光虽然可以采集到视网膜200
°
范围，但眼球是立体三维结构，眼底自发荧光照相成像是平面图像，虽然后期经图像技术处理，换算面积时仍存在周边区误差。超广角optos 200tx获得的眼底图像范围为上、右、下、左分别为96
°
、101
°
、76
°
、102
°
，整体图像在水平方向上相对于垂直方向拉伸1.12倍，相对于后极部，图像在外围各个方向上均有指数级的放大，其中在垂直方向上最为陡峭，最高达到2.0
×
1.5。我们选取黄斑部及中部视网膜区域作为眼底区域面积，可以明显降低周边视网膜造成的误差。第二，optos 200tx图像质量在左侧最好，在上方和下方质量最差。考虑实际操作中，上下方患者睫毛遮挡干扰测量，所以选择此范围。第三、本发明中，我们参考早产儿视网病变的分区划分原则，选取黄斑到视盘的距离为标准，进行绘图测量。
85.c)黄斑高自发荧光区域面积(macular fundus hyperautofluorescent area，hfafa)定义：使用optos 200tx系统自带测量系统，画出眼底高自发荧光区域面积；
86.d)视网膜中周部低自发荧光区域总面积(视网膜色素变性面积):眼底区域面积减黄斑高自发荧光区域面积；
87.e)视网膜色素变性指数(rp变性指数):视网膜中周部低自发荧光区域总面积与眼底区域面积比值。
88.f)高自发荧光环面积(hyperautofluorescent ring area，hfra)定义：使用optos 200tx系统自带测量系统，画出黄斑高自发荧环内面积。
89.g)黄斑区视网膜外层结构残存指数(rpe/elm残存指数)：高自发荧光环面积与黄斑区域面积比值(图4)。
90.本研究中，使用optos 200tx系统自带测量软件对各区域面积画图，且均有两位经验丰富的临床医生分别画出测量面积，最终取平均值，确定最终测量结果。
91.3、统计学方法
92.本研究使用spss 23.0对本部分的所有数据进行统计学分析。首先采用k-s检验对患者资料年龄、bcva、夜盲起始年龄、夜盲病程时间、rp变性指数、rpe/elm残存指数等各组数据进行正态分布检验；然后采用斯皮尔曼(spearman)相关性分析来确定rp变性指数、rpe/elm残存指数与相关临床因素的关系。本研究中以p《0.05认为存在差异，具有统计学显著意义。
93.4、结果
94.4.1基本资料
95.本研究中，rp变性组：纳入符合研究标准的患者共计24人(48眼)。男性13人，女性11人。患者平均年龄为35.9岁，夜盲起始平均年龄是21.3岁，就诊时平均夜盲时间为14.6
年。患者性别、年龄、临床诊断、致病基因、矫正视力、夜盲起始年龄、夜盲病程时间、中周部低自发荧光区域总面积、眼底区域面积、rp变性指数等资料。见表1。
96.表1 rp变性组患者的基本资料及rp变性指数
97.[0098][0099]
高荧光环组：纳入符合研究标准的患者共计13人(25眼)。男性8人，女性5人。患者平均年龄为28.2岁，bcva平均为0.66，夜盲起始平均年龄是18岁，就诊时平均夜盲时间为7.76年。患者性别、年龄、临床诊断、致病基因、矫正视力、夜盲起始年龄、夜盲病程时间、高自发荧光环面积、黄斑区域面积、rpe/elm残存指数等资料。见表2。
[0100]
表2高荧光环组患者的基本资料及rpe/elm残存指数
[0101]
[0102][0103]
4.2rp变性指数与年龄、夜盲起始年龄、夜盲病程时间、bcva、中周部低自发荧光区域总面积、黄斑高自发荧光区域面积的相关性结果
[0104]
rp变性指数与年龄(r＝0.329，p＝0.022)、夜盲病程时间(r＝0.397，p＝0.005)、中周部低自发荧光区域总面积(r＝0.537，p《0.001)呈正相关，与bvca(r＝-0.318，p＝0.028)、黄斑高自发荧光区域面积(r＝-0.960，p《0.001)呈负相关。与夜盲起始年龄无明显相关性，无统计学意义(p》0.05)。
[0105]
本研究中rp变性指数与年龄(r＝0.329，p＝0.022)、夜盲病程时间(r＝0.397p＝0.005)呈正相关，这与临床中观察到rp患者随着年龄增长，眼底光感受器细胞逐渐萎缩加重相一致。夜盲病程时间也是评价患者疾病程度的重要临床资料，往往病程越长，疾病越重，rp变性指数越高提示患者夜盲病程时间越长，通过眼底能客观反应患者夜盲时间。rp变性指数与中周边低自发荧光区域总面积(r＝0.537，p《0.001)呈正相关，提示rp变性指数高，患者中周边视网膜萎缩越重。rp变性指数与bvca(r＝-0.318，p＝0.028)呈负相关，rp变性指数越高，患者的视力损害越重，提示rp变性指数可以评价患者视力损害程度。黄斑高自发荧光区是残存部分感光细胞的区域，rp变性指数与黄斑高自发荧光区域面积(r＝-0.960，p《0.001)呈负相关，提示该指数能够反映出患者残存的视网膜功能区域面积大小，该指数越大残存视网膜功能区越小。
[0106]
总体分析，r变性指数可以量化视网膜变性的程度，可以作为rp疾病严重程度的客观评价指标之一。
[0107]
rp变性指数预测视力的roc曲线分析显示，曲线下面积(auc)为0.829，youden指数最大的截断值为0.916，灵敏度100％，特异度54.8％。roc曲线结果显示，rp变性指数大于0.916预示着视力结局差(《0.1)。结果见表3和图5。
[0108]
表3 roc曲线下方区域
[0109]
区域标注错误a渐近显著性b渐近95％下限置信区间上限.829.080.010.672.986
[0110]
a.按非参数假定
[0111]
b.原假设：真区域＝0.5
[0112]
4.3 rpe/elm残存指数与年龄、夜盲起始年龄、夜盲病程时间、bcva、高自发荧光环
面积的相关性结果
[0113]
rpe/elm残存指数与高自发荧光环面积(r＝0.967，p《0.001)呈正相关，与年龄、夜盲起始年龄、夜盲病程时间、bcva与无明显相关性，无统计学意义(p》0.05)。
[0114]
本研究中，观察到rpe/elm残存指数与高自发荧光环面积(r＝0.967，p《0.001)呈正相关，该指数减小提示高荧光环面积逐渐缩小、病情进展。此外，随着rp相关基因治疗的进展，临床中需要对患者残存视网膜外层结构精准量化，rpe/elm残存指数具有重要意义。
[0115]
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

技术特征：
1.一种获取方法，所述方法包括第一获取方法或第二获取方法，所述第一获取方法是rp变性指数的获取方法，其包括如下步骤：输入眼底区域面积；输入黄斑高自发荧光区域面积；利用第一公式获取视网膜中周部低自发荧光区域总面积，所述第一公式＝眼底区域面积-黄斑高自发荧光区域面积；利用第二公式获取rp变性指数；所述第二公式＝视网膜中周部低自发荧光区域总面积/眼底区域面积；所述第二获取方法是rpe/elm残存指数的获取方法，其包括如下步骤：输入黄斑区域面积；输入高自发荧光环面积；利用第三公式获取rpe/elm残存指数；所述第三公式＝高自发荧光环面积/黄斑区域面积；优选地，所述眼底区域面积的获取方法包括如下步骤：确定眼底区域：以黄斑为中心，水平：6倍黄斑中心至视盘中心距离；垂直：4倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域；计算所述眼底区域的面积；优选地，所述黄斑区域面积的获取方法包括如下步骤：确定黄斑区域：以黄斑为中心，垂直：上、下方静脉血管弓顶点，水平：2倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域；计算黄斑区域面积。2.一种用于评价rp疾病严重程度或疾病进展的量化指标，其特征在于，所述量化指标是rp变性指数或rpe/elm残存指数，所述rp变性指数为视网膜中周部低自发荧光区域总面积与眼底区域面积比值；所述rpe/elm残存指数为高自发荧光环面积与黄斑区域面积比值。3.根据权利要求2所述的量化指标，其特征在于，所述视网膜中周部低自发荧光区域总面积为眼底区域面积减黄斑高自发荧光区域面积。4.根据权利要求2或3所述的量化指标，其特征在于，所述眼底区域面积为：以黄斑为中心，水平：6倍黄斑中心至视盘中心距离；垂直：4倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域的面积。5.根据权利要求2所述的量化指标，其特征在于，所述黄斑区域面积为：以黄斑为中心，垂直：上、下方静脉血管弓顶点，水平：2倍黄斑中心至视盘中心距离的椭圆形区域的面积。6.一种rp疾病严重程度或疾病进展的评价方法，所述评价方法包括第一评价方法或第二评价方法，所述第一评价方法包括以下步骤：1)按照权利要求1中的第一获取方法获取rp变性指数；2)根据rp变性指数评价rp疾病严重程度或疾病进展；所述第二评价方法包括以下步骤：1)按照权利要求1中的第二获取方法获取rpe/elm残存指数；2)根据rpe/elm残存指数评价rp疾病严重程度或疾病进展。
7.一种rp疾病严重程度或疾病进展的评价系统，所述评价系统包括第一分析单元，所述第一分析单元利用权利要求2中所述的rp变性指数或rpe/elm残存指数判断rp疾病的严重程度或疾病进展；优选地，所述评价系统还包括第二分析单元，所述第二分析单元用于利用权利要求1中的第一公式和第二公式获取所述rp变性指数或利用权利要求1中的第三公式获取所述rpe/elm残存指数；优选地，所述评价系统还包括数据获取单元，所述数据获取单元获取的数据包括：黄斑区域面积和高自发荧光环面积，和/或，眼底区域面积和黄斑高自发荧光区域面积。8.一种rp疾病严重程度和疾病进展的评价装置，所述评价装置包括存储器和处理器，所述存储器上存储有可在所述处理器上运行的应用程序，所述应用程序被所述处理器执行时实现权利要求1的获取方法，或，权利要求6所述的评价方法。9.一种计算机可读存储介质，所述计算机可读存储介质上存储有应用程序，所述应用程序可被一个或者多个处理器执行，以实现权利要求1的获取方法，或，权利要求6所述的评价方法。10.一种应用，所述应用包括以下任一项：1)眼底区域面积和黄斑高自发荧光区域面积在制备用于评价rp疾病严重程度或疾病进展的产品中的应用；2)黄斑区域面积和高自发荧光环面积在制备用于评价rp疾病严重程度或疾病进展的产品中的应用。

技术总结
本发明公开了用于RP疾病严重程度或疾病进展的评价系统和评价装置。所述评价系统和评价装置的核心是利用RP变性指数或RPE/ELM残存指数，RP变性指数或RPE/ELM残存指数可以量化视网膜变性程度，用于评价RP疾病严重程度或疾病进展。病进展。病进展。


技术研发人员：邢东军 李筱荣 李志清 李寿芸 于荣国
受保护的技术使用者：天津医科大学眼科医院
技术研发日：2023.06.02
技术公布日：2023/8/24