一种左氧氟沙星片及其制备方法与流程

1.本技术本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种左氧氟沙星片及其制备方法。


背景技术：

2.左氧氟沙星(levofloxacin)，cas号：100986-85-4，分子式未c18h20fn3o4
·
1/2(h2o)，化学名称为：化学名称：(-)-(s)-3-甲基-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7h-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸半水合物。其结构式如图1：
[0003]
左氧氟沙星是第三代喹诺酮类药物氧氟沙星的左旋体，其抗菌作用强，抗菌活性约为氧氟沙星的两倍。且具有广谱抗菌作用，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性；对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。
[0004]
其作用机制为通过抑制细菌dna复制、转录、修复和重组所需的dna拓朴异构酶ⅳ和dna旋转酶(为拓朴异构酶ⅱ)的活性，阻止细菌dna的合成和复制而导致细菌死亡。左旋氧氟沙星于1994年首次在日本上市，主要用于治疗呼吸道感染、泌尿生殖系感染和皮肤软组织感染等取得良好疗效。其中治疗急、慢性下呼吸道感染的有效率和细菌清除率达80％～100％，对嗜血流感杆菌、卡他摩拉菌、金葡菌和肺炎球菌的清除率高，而对绿脓杆菌的清除较差。对复杂性和单纯性尿路感染的有效率和细菌清除率亦为80％～100％。治疗皮肤软组织感染的有效率为80％～91％、对甲氧西林敏感葡萄球菌的清除率接近90％。治疗妇产科、耳、鼻、喉等感染的有效率亦在90％左右。
[0005]
左氧氟沙星具有卓越的体外活性，比氧氟沙星毒副作用小、安全性大以及良好的药代动力学性质，至今仍然在临床上有广泛的应用。目前主要药物制剂形式为口服和注射，其中注射给药不良反应的发生率要高于口服给药，尤其是过敏反应和中枢神经系统不良反应，因此，首选药物剂型仍然是口服片剂，专利cn 111110641a中公开了一种左氧氟沙星片剂，其含有左氧氟沙星、填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、油酸，制备得到了一种产品稳定性好，加速实验后仍能具有较高的溶出度的片剂。但是左氧氟沙星硬度低、压片后容易碰撞破损，调整粘合剂、填充剂的用量或种类又可能造成崩解速度慢、溶出度等问题。因此要获得硬度适中、崩解速度快、溶出度高的片剂，是本领域需要解决的技术问题。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种左氧氟沙星片剂组合物，该片剂组合物硬度适中，崩解速度快、溶出度高，且能够长期稳定储存。
[0007]
本发明进一步提供一种左氧氟沙星片剂组合物的制备方法，该制备方法工艺简单、操作方便、生产成本较低，适合工业化大生产。
[0008]
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
[0009]
一种左氧氟沙星片剂组合物，包含：
[0010]
左氧氟沙星200-800重量份；
[0011]
微晶纤维素30-60重量份；
[0012]
预胶化淀粉5-25重量份；
[0013]
菊粉5-20重量份；
[0014]
崩解剂10-40重量份；
[0015]
粘合剂10-40重量份；
[0016]
润滑剂5-20重量份。
[0017]
所述左氧氟沙星片剂组合物，包含：
[0018]
左氧氟沙星300-600重量份；
[0019]
微晶纤维素40-50重量份；
[0020]
预胶化淀粉10-20重量份；
[0021]
菊粉5-10重量份；
[0022]
崩解剂20-30重量份；
[0023]
粘合剂20-30重量份；
[0024]
润滑剂5-15重量份。
[0025]
所述左氧氟沙星片剂组合物，包含：
[0026]
左氧氟沙星500重量份；
[0027]
微晶纤维素45重量份；
[0028]
预胶化淀粉15重量份；
[0029]
菊粉8重量份；
[0030]
崩解剂25重量份；
[0031]
粘合剂25重量份；
[0032]
润滑剂10重量份。
[0033]
在本发明的一些实施方案中，所述的左氧氟沙星粒径分布为d90≤60μm、d50≤20μm、d10≤5μm。
[0034]
在本发明的一些实施方案中，所述的崩解剂为自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为交联聚维酮。
[0035]
在本发明的一些实施方案中，所述的粘合剂为羟丙基纤维素、甘油三硬脂酸酯、甲基丙烯酸甲酯中的一种或几种，优选为羟丙基纤维素。
[0036]
在本发明的一些实施方案中，所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种，优选为硬脂富马酸钠。
[0037]
进一步的，本发明还提供一种左氧氟沙星片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0038]
(1)取微晶纤维素过40目筛，左氧氟沙星、崩解剂用粉碎设备粉碎后过120目筛网；按所述重量份将左氧氟沙星、微晶纤维素、菊粉、预胶化淀粉、崩解剂依次加入高效湿法制粒机混匀备用；
[0039]
(2)按所述重量份粘合剂加入纯化水配制成10％-20％的水溶液加入高效湿法制粒机内，搅拌混合混匀；
[0040]
(3)将步骤(2)得到的混合料制粒得湿颗粒，将湿颗粒干燥后，过筛半干整粒；
[0041]
(4)将步骤(3)得到的物料进行60℃以下干燥，过筛整粒，得混合料；
[0042]
(5)按所述重量份润滑剂加入步骤(4)得到的混合料中，压片。
[0043]
上述制备方法中，所述左氧氟沙星经粉碎设备粉碎后过筛，所述粉碎后左氧氟沙星粒径分布为d90≤60μm，d50≤20μm，d10≤5μm。
[0044]
所述崩解剂用粉碎设备粉碎后过筛，所述粉碎后崩解剂的粒径分布为d90≤65μm、d50≤30μm、d10≤10μm。。
[0045]
在本发明的一些实施方案中，所述的左氧氟沙星组合物制备方法中还可以包含包衣步骤。
[0046]
所述包衣步骤为：将薄膜包衣预混剂制备成为质量分数10～15％的水溶液后，将步骤(5)中得到的片剂加入包衣锅中，进行包衣。
[0047]
所述的薄膜预混剂可以为本领域常见的包衣预混剂，例如普通型包衣、胃溶型包衣、肠溶型包衣等。
[0048]
本发明与现有技术相比，具有以下优点：本发明中的片剂组合物硬度适中，崩解速度快、溶出度高，且能够长期稳定储存，其制备方法工艺简单、操作方便、生产成本较低，适合工业生产。
[0049]
为使本技术的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。
附图说明
[0050]
为了更清楚地说明本技术实施例的技术方案，下面将对本技术实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0051]
图1为左氧氟沙星的结构式。
[0052]
图2为高效液相色谱法测定的色谱图。
具体实施方式
[0053]
下面将结合本技术实施例中的附图，对本技术实施例中的技术方案进行描述。
[0054]
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0055]
除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。在本技术中，除非另有说明，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。
[0056]
在本发明的一些实施方案中，所述的“左氧氟沙星”为左氧氟沙星半水合物，其重量份以左氧氟沙星计算。
[0057]
在本发明的一些实施方案中，所述的“预胶化淀粉”是改性淀粉，指将淀粉用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂而得，常见的制备方法为加热法，可以通过市场购
买获得商品化的预胶化淀粉。
[0058]
在本发明的一些实施方案中，通过本方法制备得到的左氧氟沙星片剂，可以通过本领域技术人员所熟知的方式进行包衣，进一步制备成为包衣片。
[0059]
所述的包衣材料可以为本领域常见的包衣预混剂，例如胃溶型包衣、肠溶型包衣等，所述包衣预混剂可以通过市场购买获得。
[0060]
试验方法
[0061]
【硬度测定】采用yd-2硬度测试仪(天津市光学仪器厂)进行测定。
[0062]
【溶出度测定】取药品6片，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)。以盐酸溶液(9
→
1000)900ml为溶出介质。转速为每分钟100转。依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释。照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，，在294mm的波长处测定吸光度，按外标法计算每片的溶出量。按照每点溶出量绘制溶出曲线表。
[0063]
【崩解时限测定】取药品6片，分别置崩解仪中，加入37℃的纯化水900ml，启动崩解仪进行检查，记录实际崩解时间见表1。
[0064]
【有关物质测定】取本品细粉适量，精密称定，加0.1mol/l盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含左氧氟沙星(按c18h20fn3o4计)1.0mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用0.1mol/l盐酸溶液定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。精密量取对照溶液适量，用0.1mol/l盐酸溶液定量稀释制成每1ml中约含0.2μg的溶液，作为灵敏度溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定，以294nm为检测波长，记录色谱图，如图2所示。
[0065]
系统适用性谱图：杂质b、杂质c、杂质d、杂质h、杂质e、左氧氟沙星、环丙沙星和杂质f依次出峰。
[0066]
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
[0067]
本发明实施例中用到的主要试剂及仪器信息如下：
[0068]
表1试剂及仪器信息表
[0069][0070]
实施例1填充剂筛选实验
[0071]
(1)取微晶纤维素过40目筛，左氧氟沙星、交联聚维酮用粉碎设备粉碎后过120目筛网，调整粉碎后左氧氟沙星粒径分布为d90≤60μm，d50≤20μm，d10≤5μm；将500份左氧氟沙星、68份不同组合的辅料、25份交联聚维酮依次加入高效湿法制粒机混匀备用；
[0072]
(2)将25份羟丙基纤维素加入纯化水配制成10％的水溶液加入高效湿法制粒机内，搅拌混合混匀；
[0073]
(3)将步骤(2)得到的混合料制粒得湿颗粒，将湿颗粒干燥1.5h后，过筛半干整粒；
[0074]
(4)将步骤(3)得到的物料进行50℃干燥1h，过筛整粒，得混合料；
[0075]
(5)将10份硬脂富马酸钠加入步骤(4)得到的混合料中，压片。
[0076]
将上述得到的不同片剂进行硬度、溶出度、崩解时限检测，不同片剂组分和检测结果如表2所示。
[0077]
表2不同片剂组分和检测结果
[0078][0079]
总结：从上述结果中可以看出，选择本发明填充剂组合(组合1)的片剂压片易成型，硬度适中，崩解快且溶出度最好。
[0080]
实施例2片剂组合物比例筛选实验
[0081]
(1)取微晶纤维素过40目筛，左氧氟沙星、交联聚维酮用粉碎设备粉碎后过120目筛网，调整粉碎后左氧氟沙星粒径分布为d90≤60μm，d50≤20μm，d10≤5μm；将一定重量份的左氧氟沙星、预胶化淀粉、微晶纤维素、菊粉、交联聚维酮依次加入高效湿法制粒机混匀备用；
[0082]
(2)将一定重量份的羟丙基纤维素加入纯化水配制成10％的水溶液加入高效湿法制粒机内，搅拌混合混匀；
[0083]
(3)将步骤(2)得到的混合料制粒得湿颗粒，将湿颗粒干燥1.5h后，过筛半干整粒；
[0084]
(4)将步骤(3)得到的物料进行50℃干燥1h，过筛整粒，得混合料；
[0085]
(5)将一定重量份的硬脂富马酸钠加入步骤(4)得到的混合料中，压片。
[0086]
将上述得到的不同片剂进行硬度、溶出度、崩解时限检测，不同片剂组分比例和检测结果如表3所示。
[0087]
表3不同片剂比例和检测结果
[0088][0089]
总结：从上述结果中可以看出，本发明中左氧氟沙星为200-800重量份、微晶纤维素为30-60重量份、预胶化淀粉为5-25重量份、菊粉为5-20重量份、崩解剂为10-40重量份、粘合剂为10-40重量份、润滑剂为5-20重量份时，本发明所制得的片剂硬度均＞5kg.f，崩解时限均≤10min，溶出度均为90％以上；其中，当左氧氟沙星为300-600重量份、微晶纤维素为40-50重量份、预胶化淀粉为10-20重量份、菊粉为5-10重量份、崩解剂为20-30重量份、粘合剂为20-30重量份、润滑剂为5-15重量份时，所制得的片剂硬度在大于等于8，小于等于10kg.f，硬度适中，崩解时限均小于8min，崩解速度快，溶出度均为95％以上，溶出高，均能满足生产要求；其中，当左氧氟沙星为500重量份、微晶纤维素为45重量份、预胶化淀粉为15重量份、菊粉为8重量份、崩解剂为25重量份、粘合剂为25重量份、润滑剂为10重量份时，硬度适中、崩解速度快、溶出高，效果最好。
[0090]
实施例3左氧氟沙星不同粒径对比
[0091]
将左氧氟沙星原料经粉碎设备进行粉碎，制备得到不同的粒径分布原料后，按照实施例2中组合6的最优比例及制备方法，制备得到不同片剂，并对其溶出度进行检测，不同粒径及溶出度的检测结果如表4所示。
[0092]
表4左氧氟沙星片不同粒径分布及溶出度检测结果
[0093][0094]
总结：从上述结果中可以看出，当左氧氟沙星粒径分布控制在d90≤60μm，d50≤20μm，d10≤5μm，制剂产品的溶出度≥98％，效果最好。
[0095]
实施例4不同制粒方法对比
[0096]
按照实施例2中组合6的比例、制备方法及实施例3中的最优粒径制备一组样品片剂，再将步骤(3)中的半干制粒工艺改为常规制粒工艺(即制粒、直接烘干、整粒)后制备得到一组样品片剂，对比两组工艺性能如表5所示。
[0097]
表5左氧氟沙星片不同制粒工艺比较结果
[0098][0099][0100]
总结：从上述结果中可以看出，当左氧氟沙星片用常规制粒工艺(即制粒、直接烘干、整粒)，中间体颗粒流动性差，可压性差，片重差异难控制，使用半干制粒工艺效果最好。
[0101]
实施例5
[0102]
采用实施例2中中组合6的比例及实施例4中半干制粒方法制备得到的片剂进行加速实验6个月，模拟左氧氟沙星片上市后的最差保存条件，并分别测定其有关物质和溶出度，检测结果如表6所示。其中加速实验条件为：温度40℃
±
2℃/湿度75％ rh
±
5％rh。
[0103]
表6左氧氟沙星片剂加速实验溶出度及有关物质检测结果
[0104][0105]
发明人通过上述实验，惊奇的发现，本发明所述的药物组合物及其制备工艺获得的左氧氟沙星片剂，在温度40℃
±
2℃/湿度75％ rh
±
5％rh的高温高湿环境(模拟左氧氟沙星片上市后最差保存条件下)，能够保持高度稳定，其药物溶出度几乎没有改变，药物降解小、杂质含量少。
[0106]
以上所述仅为本技术的实施例而已，并不用于限制本技术的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本技术可以有各种更改和变化。凡在本技术的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本技术的保护范围之内。

技术特征：
1.一种左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，包含以下组分：左氧氟沙星200-800重量份；微晶纤维素30-60重量份；预胶化淀粉5-25重量份；菊粉5-20重量份；崩解剂10-40重量份；粘合剂10-40重量份；润滑剂5-20重量份。2.根据权利要求1所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述左氧氟沙星片剂组合物，包含以下组分：左氧氟沙星300-600重量份；微晶纤维素40-50重量份；预胶化淀粉10-20重量份；菊粉5-10重量份；崩解剂20-30重量份；粘合剂20-30重量份；润滑剂5-15重量份。3.根据权利要求2所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述左氧氟沙星片剂组合物，包含以下组分：左氧氟沙星500重量份；微晶纤维素45重量份；预胶化淀粉15重量份；菊粉8重量份；崩解剂25重量份；粘合剂25重量份；润滑剂10重量份。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述的左氧氟沙星粒径分布为d90≤60μm、d50≤20μm、d10≤5μm。5.根据权利要求1-4中任意一项所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述的崩解剂为自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。6.根据权利要求5中所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮。7.根据权利要求1-4中任意一项所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙基纤维素、甘油三硬脂酸酯、甲基丙烯酸甲酯中的一种或几种。8.根据权利要求7中所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙基纤维素。9.根据权利要求1-4中任意一项所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述的润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或几种。10.根据权利要求7中所述的左氧氟沙星片剂组合物，其特征在于，所述的润滑剂为硬
脂富马酸钠。11.一种权利要求1-10中任一项左氧氟沙星片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)取微晶纤维素过40目筛，左氧氟沙星、崩解剂用粉碎设备粉碎后过120目筛网；按所述重量份将左氧氟沙星、微晶纤维素、菊粉、预胶化淀粉、崩解剂依次加入高效湿法制粒机混匀备用；(2)按所述重量份粘合剂加入纯化水配制成10％-20％的水溶液加入高效湿法制粒机内，搅拌混合混匀；(3)将步骤(2)得到的混合料制粒得湿颗粒，将湿颗粒干燥后，过筛半干整粒；(4)将步骤(3)得到的物料进行60℃以下干燥，过筛整粒，得混合料；(5)按所述重量份润滑剂加入步骤(4)得到的混合料中，压片。12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述粉碎后崩解剂的粒径分布为d90≤65μm、d50≤30μm、d10≤10μm。

技术总结
本申请提供一种左氧氟沙星片及其制备方法，所述左氧氟沙星片包含左氧氟沙星200-800重量份、微晶纤维素30-60重量份、预胶化淀粉5-25重量份、菊粉5-20重量份、崩解剂10-40重量份、粘合剂10-40重量份、润滑剂5-20重量份。本发明中的左氧氟沙星片硬度适中，崩解速度快、溶出度高，且能够长期稳定储存，其制备方法工艺简单、操作方便、生产成本较低，适合工业生产。产。产。


技术研发人员：魏忠岚 付长华 吴迎庆 王涓 陆江涛 郑露晨
受保护的技术使用者：浙江花园药业有限公司
技术研发日：2023.06.21
技术公布日：2023/8/28