硫代色酮类化合物、制备该类化合物的中间体、其制备方法及应用与流程

1.本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种硫代色酮类化合物、制备该类化合物的中间体、其制备方法及应用。


背景技术：

2.硫代色酮衍生物是一类重要的结构单元，常见于天然产物及活性分子中具有抗炎、抗癌和抗菌等活性，临床证明含相关结构的药物可以预防和治疗类固醇硫酸酯酶缺乏、肾上腺素失调、尿酸排泄失常所致的疾病等。鉴于硫代色酮衍生物广泛的生理活性及在药物化学领域的重要性，开发更多合成该类化合物的路线具有重要意义。目前已报道了许多合成硫代色酮衍生物的方法，其中最为常见的是含硫代色酮骨架的分子内环化和芳基巯基试剂与不饱和亲电试剂的环加成反应。
3.目前的报道虽然可以有效的合成硫代色酮衍生物，但仍存在一些难以避免的缺点：大多反应涉及昂贵的金属或有机催化剂的使用；步骤繁琐，前期底物即需要多步制备获得；反应需要较为苛刻的条件，对产物官能团耐受性提出挑战；反应收率较低，不利于产业化。


技术实现要素：

4.本发明的目的之一，就在于提供一类新的硫代色酮类化合物，以解决上述问题。
5.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：硫代色酮类化合物，所述化合物具有如通式（4）所示的结构：其中，r1选自h、烷基、卤素、芳基。
6.本发明的目的之二，在于提供一种上述的硫代色酮类化合物的制备方法，采用的技术方案为，包括下述步骤：（a）以r1基取代的2-硝基苯并呋喃（1）与邻巯基苯甲醛（2）为原料，溶解于反应溶剂中，并加入0.05-0.15倍摩尔当量的碱a，反应8-20min，监测反应，直至反应完全，得到化合（3）；（b）再加入2.5-3.5倍摩尔当量的碱b，反应20h以上，监测反应，直至反应完全，浓缩，分离纯化，即得产物化合物（4），反应路线如下：
7.本发明中的“摩尔当量”，除非特别说明，是以r1基取代的2-硝基苯并呋喃（1）为基准，即步骤（a）中，碱a与r1基取代的2-硝基苯并呋喃的摩尔比为（0.05-0.15）:1，以此类推。
8.目前有类似的化合物的合成方法的报道，但是收率普遍较低，最高收率不到70%。本发明通过两步加料，先加入初步反应原料及适当、适量（0.05-0.15摩尔当量）的碱a，在较短的时间内，生成中间体化合物（3），亦即在少量碱短时间反应，就能得到中间体化合物3；然后再加入较大量的碱b、长时间反应，最终得到目标化合物（4）。
9.其机理为：由相应的2-硝基取代苯并呋喃（1）与邻巯基苯甲醛（2）在特定条件下（控制加入碱的种类、量及反应时间）先发生michael加成反应，引发分子内去芳构化环加成得到[4+2]环化产物（3）；然后环化物3被后加入的特定碱（dbu或barton、较大的加入量）引发亚硝酸的消除反应，得到了中间体（3-1），中间体（3-1）极易被空气中的氧气氧化即可得到苯并呋喃硫代色酮的终产物（4），采用上述方法，收率能够提高到90%以上，且可独立获得的中间体具有高非对映选择性。
[0010]
作为优选的技术方案，步骤（a）中，所述反应溶剂选自dce、thf、toluene、dcm、etoh、ch3cn、mtbe中的一种。
[0011]
作为进一步优选的技术方案，步骤（a）中，所述反应溶剂选自dce、thf、toluene中的一种。
[0012]
因为相较于其他溶剂，产物3的dr值均大于20:1；更进一步优选所述溶剂为toluene，使用toluene作为溶剂可以在较短时间内（10 min）以高收率（》99% yield）、高非对映选择性（》20:1 dr）获得中间化合物3。
[0013]
作为优选的技术方案，步骤（a）中，所述碱a选自dipea、dmap、dabco、et3n、dbu、na2co3中的一种。所述邻巯基苯甲醛与2-硝基杂芳烃的摩尔比为优选为1:1.2。该反应物比例的原料利用充分，产率较高。
[0014]
作为进一步优选的技术方案，所述碱a选自dipea、dmap、dabco、et3n、dbu中的一种。
[0015]
因为相较于无机碱，有机碱参与本反应收率较高且反应时间较短；更进一步优选所述的碱a为dabco，因为相较于其他有机碱，dabco可以在较短时间内实现高收率获得目标产物3。
[0016]
作为优选的技术方案：步骤（b）中，所述碱b 选自dbu或barton。
[0017]
发明人尝试过其他碱，比如dabco、dipea、dmap、cs2co3等，结果采用dbu或barton时收率更高。
[0018]
作为优选的技术方案：步骤（a）中，所述碱a的加入量为0.1倍摩尔当量；步骤（b）中，所述碱b的加入量为3倍摩尔当量。
[0019]
在步骤（b）中，适当增大碱的用量时，产率随着使用量的增加逐步上升。
[0020]
作为优选的技术方案：步骤（a）中，反应时间为10min；步骤（b）中，反应时间为24h。
[0021]
本发明的目的之三，在于提供上述的化合物在制备用于治疗人前列腺癌和或人肺癌的药物中的应用。
[0022]
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明使用各种取代的2-硝基杂芳烃与邻巯基苯甲醛为原料，通过两步加料法串联去芳构化[4+2]环加成/消除/氧化过程，得到一系列具有潜在生物活性的苯并呋喃并硫代色酮化合物。在合成该类化合物的过程中，其中间产物也能作为活性中间体在较短时间内以高收率、高非对映选择性独立获得。本发明不仅为苯并呋喃并硫代色酮类化合物的合成提供新思路，其活性中间体也兼具研究价值，通过初步的细胞活性研究，表明该类化合物对人前列腺(pc-3)肿瘤细胞和人肺癌细胞（a549）都有很好的抑制作用，有望成为抗肿瘤药物的先导化合物，为生物活性筛选提供丰富的化合物源，对药物的筛选和制药行业具有重要的应用价值；本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
附图说明
[0023]
图1-2为本发明的实施例化合物3a的核磁共振氢谱和碳谱图；图3-4为本发明的实施例化合物3a’的核磁共振氢谱和碳谱图；图5-6为本发明的实施例化合物4a的核磁共振氢谱和碳谱图；图7为本发明化合物3a的x单晶衍射图；图8为本发明化合物4a的x单晶衍射图。
实施方式
[0024]
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例
[0025]
化合物3的制备在反应管中依次加入2-硝基苯并呋喃1a (0.1 mmol)和碱dabco (1 mg, 0.01 mmol)，随后加入邻巯基苯甲醛2a (0.12 mmol)，以甲苯 (1ml) 作溶剂室温搅拌混合物10 min，tlc检测基本反应完全后，浓缩产物，用少量二氯甲烷溶解后上样经硅胶柱层析（洗脱剂：v（石油醚）：v（乙酸乙酯）= 10:1）纯化得化合物3a，白色固体，熔点：175.0-175.5 o
c; 产率99%; 》20:1 dr。核磁共振（如图1和2所示）和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 7.66 (d, j = 7.7 hz, 1h), 7.37-7.27 (m, 2h), 7.26-7.11 (m, 3h), 7.00 (t, 1h), 6.77 (d, j = 8.1 hz, 1h), 5.75 (d, j = 9.6 hz, 1h), 5.18 (s, 1h), 2.95 (d, j = 9.7 hz, 1h); 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) δ 156.8, 135.8, 130.3, 129.9, 129.3, 128.4, 128.1, 125.9, 125.1, 124.9, 123.8, 121.1, 110.4, 73.3, 52.9; hrms (esi) calcd. for c
15h11
no4s [m + na]
+
: 324.0301; found: 324.0297. 其x单晶衍射图见图7。
[0026]
对比例：（1）本对比例以上述的制备3a为基础，碱选用dbu，加入量相同，其余条件不变，产
率为64%，dr值为1.6:1；（2）本对比例以上述的制备3a为基础，碱选用na2co3，加入量相同，其余条件不变，产率为68%，dr值为1:1；（3）本对比例以上述的制备3a为基础，溶剂选用ch3cn，加入量为1 ml，其余条件不变，产率为97%，dr值为5:1；（4）本对比例以上述的制备3a为基础，溶剂选用etoh，加入量为1 ml，其余条件不变，产率为88%，dr值为8:1；（5）本对比例以上述的制备3a为基础，溶剂选用dce，加入量为1 ml，其余条件不变，产率为92%，dr值》20:1.化合物3b~3u、3a'~3h'的制备方法同化合物3a，投料比与化合物3a相同，反应产率和产物非对映选择性的结果如下，但需强调的是实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。本发明的化合物不限于下述的结构。
[0027]
2-硝基杂芳烃与邻巯基苯甲醛的去芳构化[4+2]环加成产物结构：
[0028][0028]
2-硝基杂芳烃与巯基乙醛的去芳构化环加成产物结构：硝基杂芳烃与巯基乙醛的去芳构化环加成产物结构：
；本实施例制备化合物3b: 白色固体，熔点：156.2-156.7
ꢀº
c; 产率97%; 》20:1 dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.62 (d, j = 7.6 hz, 1h), 7.40-7.32 (m, 1h), 7.30-7.25 (m, 1h), 7.25-7.14 (m, 2h), 7.05-6.94 (m, 2h), 6.94-6.86 (m, 1h), 5.74 (s, 1h), 5.56 (d, j = 7.2 hz, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 158.2 (j = 237.2 hz), 152.7, 137.1, 129.3, 129.2, 128.7 (j = 9.3 hz), 128.1, 127.8, 125.7, 122.3, 116.8 (j = 24.6 hz), 112.3 (j = 25.5 hz), 111.0 (j = 9.0 hz), 72.1, 52.3; hrms (esi) calcd. for c
15h10
fno4s [m + na]
+
: 342.0207; found: 342.0213.本实施例制备化合物3c: 白色固体，熔点：166.2-166.6
ꢀº
c; 产率94%; 》20:1 dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.66 (d, j = 7.7 hz, 1h), 7.42-7.32 (m, 1h), 7.30-7.15 (m, 3h), 7.15-7.06 (m, 2h), 7.06-6.98 (m, 1h), 5.86 (s, 1h), 5.60 (d, j = 7.2 hz, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 145.3 (j = 245.3 hz), 143.0 (j = 11.3 hz), 136.9, 130.6, 129.4, 129.3, 128.2, 127.9, 125.7, 124.7 (j = 5.3 hz), 122.3, 121.2 (j = 3.8 hz), 117.0 (j = 15.8 hz), 72.1, 52.6; hrms (esi) calcd. for c
15h10
fno4s [m + na]
+
: 342.0207; found: 342.0216.本实施例制备化合物3d: 白色固体，熔点：164.9-165.5
ꢀº
c; 产率97%; 10:1 dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.66 (d, j = 7.7 hz, 1h), 7.41-7.33 (m, 1h), 7.32-7.25 (m, 1h), 7.20 (t, j = 8.1 hz, 2h), 7.08 (t, j = 7.0 hz, 2h), 6.89 (d, j = 8.1 hz, 1h), 5.80 (s, 1h), 5.63 (d, j = 7.2 hz, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 157.6, 137.2, 131.8, 130.0, 129.4, 129.0, 128.2, 127.9, 125.7, 124.4, 123.9, 121.2, 109.1, 71.9, 51.8; hrms (esi) calcd. for c
15h10
clno4s [m + na]
+
: 357.9911; found: 357.9916.本实施例制备化合物3e: 白色固体，熔点：176.8-177.4
ꢀº
c; 产率97%; 》20:1 dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.62 (d, j = 7.7 hz, 1h), 7.43-7.32 (m, 2h), 7.31-7.26 (m, 1h), 7.25-7.15 (m, 2h), 7.02 (d, j = 7.1 hz, 1h), 6.92 (d, j = 8.7 hz, 1h), 5.75 (s, 1h), 5.56 (d, j = 7.2 hz, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 155.4, 137.0, 130.0, 129.4, 129.3, 129.2, 128.2, 127.9, 127.0, 125.7, 125.2, 122.0, 111.6, 72.0, 52.1; hrms (esi) calcd. for c
15h10
clno4s [m + na]
+
: 357.9911; found: 357.9914.本实施例制备化合物3f:白色固体，熔点：183.6-184.3
ꢀº
c; 产率91%; 》20:1 dr。
7.8 hz, 1h), 6.89 (d, j = 8.2 hz, 1h), 6.82 (d, j = 7.3 hz, 1h), 5.38-5.23 (m, 1h), 5.15 (s, 1h), 4.30-4.10 (m, 2h), 3.21 (dd, j = 11.3, 6.0 hz, 1h), 3.09-2.94 (m, 2h), 1.47 (t, j = 7.0 hz, 3h); 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) δ 145.4, 143.7, 129.2, 125.1, 120.7, 116.0, 114.8, 79.8, 65.1, 53.3, 35.3, 14.8; hrms (esi) calcd. for c
12h13
no5s [m + na]
+
: 306.0407; found: 306.0397.本实施例制备化合物3g’: 白色固体，熔点：182.6-183.0
ꢀº
c; 产率96%; 4.3:1 dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.23-7.16 (m, 2h), 6.70 (d, j = 5.3 hz, 1h), 5.73 (s, 1h), 4.78-4.69 (m, 1h), 3.85 (s, 3h), 3.27 (dd, j = 12.2, 4.3 hz, 1h), 3.08 (dd, j = 12.2, 4.8 hz, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 144.6, 130.5, 127.5, 122.1, 119.3, 116.2, 115.3, 78.5, 56.4, 52.0, 38.1; hrms (esi) calcd. for c
11h10
brno5s [m + na]
+
: 369.9355; found: 369.9337.本实施例制备化合物3h’: 白色固体，熔点：188.0-188.6
ꢀº
c; 产率92%; 》20:1 dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.99 (d, j = 8.7 hz, 2h), 7.72 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.62-7.53 (m, 1h), 7.53-7.42 (m, 2h), 6.56 (d, j = 7.3 hz, 1h), 5.94 (s, 1h), 5.39-5.20 (m, 1h), 3.21 (dd, j = 11.1, 5.9 hz, 1h), 2.91 (t, j = 11.1 hz, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 154.7, 131.3, 130.3, 129.0, 128.4, 127.8, 124.7, 123.1, 122.5, 120.7, 111.7, 79.6, 51.8, 33.9; hrms (esi) calcd. for c
14h11
no4s [m + na]
+
: 312.0301; found: 312.0289.
实施例
[0029]
化合物4的制备：在反应管中依次加入2-硝基苯并呋喃1a (0.1 mmol)和dabco (1 mg, 0.01 mmol)（作为碱a），随后加入邻巯基苯甲醛2a (0.12 mmol)，以甲苯 (1ml) 作溶剂室温搅拌混合物10 min，反应完全后，再加入dbu (45.9 mg, 0.3 mmol)（作为碱b） 室温反应24 h，tlc检测基本反应完全后，浓缩产物，用少量二氯甲烷溶解后上样经硅胶柱层析（洗脱剂：v（石油醚）：v（乙酸乙酯）= 10:1）纯化得化合物4a，白色固体，熔点：219.5-220.3 o
c; 产率92%。核磁共振（如图5和6所示）和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 8.75 (dd, j = 8.1, 1.4 hz, 1h), 7.80 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.78-7.70 (m, 2h), 7.69-7.54 (m, 3h), 7.45-7.38 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) δ 170.1, 155.2, 144.6, 135.6, 133.2, 131.4, 130.1, 129.2, 127.0, 126.8, 125.5, 124.4, 124.0, 121.2, 113.2; hrms (esi) calcd. for c
15
h8o2s [m + na]
+
: 275.0137; found: 275.0136.其x单晶衍射图见图8。
[0030]
对比例：（1）本对比例以上述的制备4a为基础，碱b选用dabco (11.2 mg, 0.1 mmol)，并且dabco在反应起始与其余原料一次加入，其余条件不变，产率为0；（2）本对比例以上述的制备4a为基础，碱b选用dbu (15.2 mg, 0.1 mmol)，并且dbu在反应起始与其余原料一次加入，其余条件不变，产率为35%；
（3）本对比例以上述的制备4a为基础，碱b选用dbu (30.4 mg, 0.2 mmol)，并且dbu在反应起始与其余原料一次加入，其余条件不变，产率为52%；（4）本对比例以上述的制备4a为基础，碱b选用dbu (30.4 mg, 0.2 mmol)，并且dbu在反应起始与其余原料一次加入，反应时间为12h，其余条件不变，产率为52%。
[0031]
（5）本对比例以上述的制备4a为基础，加入dbu (7.6 mg, 0.05 mmol)（作为碱b），其余条件不变，产率为52%；（6）本对比例以上述的制备4a为基础，加入dbu (30.4 mg, 0.2 mmol) 作为碱b），其余条件不变，产率为83%；化合物4b~4r的制备方法同化合物4a，投料比与化合物4a相同，反应时间及产率结果如下：
[0032]
[0033]
本实施例制备化合物4b:白色固体，熔点：289.7-290.5
ꢀº
c; 产率89%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, cdcl3)δ 8.77 (dd, j = 8.0, 1.6 hz, 1h), 7.80 (d, j = 7.4 hz, 1h), 7.75-7.66 (m, 2h), 7.66
‑ꢀ
7.58 (m, 1h), 7.49 (dd, j = 7.7, 2.6 hz, 1h), 7.41-7.32 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) δ 170.2, 159.4 (j = 241.5 hz), 151.5, 145.9, 135.5, 133.1, 131.7, 129.3, 127.1, 127.0, 125.2, 125.0, 118.3 (j = 26.3 hz), 114.4 (j = 9.0 hz), 106.8 (j = 25.5 hz); hrms (esi) calcd. for c
15
h7fo2s [m + na]
+
: 293.0043; found: 293.0035.本实施例制备化合物4c:白色固体，熔点：259.6-260.2
ꢀº
c; 产率93%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (600 mhz, cdcl3)δ 8.82-8.73 (m, 1h), 7.79 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.74-7.67 (m, 1h), 7.66-7.58 (m, 2h), 7.42-7.32 (m, 2h); 13
c nmr (151 mhz, cdcl3) δ 170.4, 149.0 (j = 255.2 hz), 145.5, 143.2 (j = 13.6 hz), 135.8, 133.6, 132.0, 129.7, 128.1, 127.4 (j = 3.0 hz), 125.9, 125.8, 125.2 (j = 4.5 hz), 117.1 (j = 4.5 hz), 116.4 (j = 15.1 hz); hrms (esi) calcd. for c
15
h7fo2s [m + na]
+
: 293.0043; found: 293.0053.本实施例制备化合物4d:白色固体，熔点：272.4-272.9
ꢀº
c; 产率92%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (600 mhz, cdcl3)δ 8.81-8.75 (m, 1h), 7.82 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.75-7.69 (m, 1h), 7.68-7.60 (m, 2h), 7.55 (t, j = 8.1 hz, 1h), 7.41 (d, j = 7.8 hz, 1h); 13
c nmr (151 mhz, cdcl3) δ 170.5, 156.1, 145.3, 136.9, 133.2, 131.9, 130.7, 129.3, 128.7, 127.5, 127.4, 125.5, 124.6, 123.9, 112.1; hrms (esi) calcd. for c
15
h7clo2s [m + na]
+
: 308.9747; found: 308.9746.本实施例制备化合物4e: 白色固体，熔点：277.2-280.0
ꢀº
c; 产率90%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (600 mhz, cdcl3) δ 8.77 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.85-7.77 (m, 2h), 7.73-7.67 (m, 2h), 7.62 (t, j = 7.5 hz, 1h), 7.58 (d, j = 8.7 hz, 1h); 13
c nmr (151 mhz, cdcl3) δ 170.5, 154.0, 145.9, 135.9, 133.5, 132.1, 130.8, 130.2, 129.7, 127.49, 127.5, 126.1, 124.9, 121.1, 114.8; hrms (esi) calcd. for c
15
h7clo2s [m + na]
+
: 308.9747; found: 308.9760.
本实施例制备化合物4f:白色固体，熔点：267.2-267.9
ꢀº
c; 产率92%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, cdcl3)δ 8.77 (dd, j = 8.1, 1.2 hz, 1h), 7.97 (d, j = 1.6 hz, 1h), 7.79 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.75-7.67 (m, 2h), 7.67-7.58 (m, 2h); 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) δ 170.14, 154.00, 145.36, 135.48, 133.13, 133.06, 131.70, 129.30, 127.12, 126.69, 126.29, 124.39, 123.87, 117.09, 114.80; hrms (esi) calcd. for c
15
h7bro2s [m + na]
+
: 352.9242; found: 352.9244.本实施例制备化合物4g:白色固体，熔点：276.8-277.3
ꢀº
c; 产率89%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, cdcl3)δ 8.77 (dd, j = 7.9, 1.3 hz, 1h), 7.92 (d, j = 1.2 hz, 1h), 7.79 (d, j = 8.1 hz, 1h), 7.75-7.66 (m, 2h), 7.66-7.54 (m, 2h); 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) δ 170.1, 155.4, 144.9, 137.1, 135.4, 133.2, 131.6, 129.3, 127.8, 127.1, 125.3, 123.9, 123.5, 122.1, 116.7; hrms (esi) calcd. for c
15
h7bro2s [m + na]
+
: 352.9242; found: 352.9248.本实施例制备化合物4h: 白色固体，熔点：228.2-228.8
ꢀº
c; 产率87%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 8.79-8.70 (m, 1h), 7.84-7.71 (m, 3h), 7.71-7.64 (m, 1h), 7.63-7.54 (m, 1h), 7.30 (t, j = 7.8 hz, 1h); 13
c nmr (100 mhz, cdcl3) δ 169.8, 152.6, 144.8, 135.4, 133.3, 132.9, 131.6, 129.3, 127.1, 125.7, 125.6, 125.2, 120.2, 106.0; hrms (esi) calcd. for c
15
h7bro2s [m + na]
+
: 352.9242; found: 352.9241.本实施例制备化合物4j:黄色固体，熔点：297.3-297.8
ꢀº
c; 产率91%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (600 mhz, cdcl3)δ 8.86-8.74 (m, 2h), 8.55 (dd, j = 9.2, 2.3 hz, 1h), 7.92-7.82 (m, 2h), 7.78-7.73 (m, 1h), 7.67 (t, j = 7.5 hz, 1h); 13
c nmr (151 mhz, cdcl3) δ 170.4, 158.1, 147.1, 145.0, 135.6, 133.5, 132.5, 129.8, 127.9, 127.65, 126.0, 125.5, 125.4, 118.5, 114.3 ; hrms (esi) calcd. for c
15
h7no4s [m + na]
+
: 319.9988; found: 319.9993.本实施例制备化合物4k: 白色固体，熔点：223.7-224.5
ꢀº
c; 产率83%; 》20:1 dr。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, cdcl3) δ 8.73 (dd, j = 8.0, 1.2 hz, 1h), 7.78-7.68 (m, 1h), 7.67-7.60 (m, 1h), 7.60-7.50 (m, 3h), 7.41-7.33 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) δ 170.0, 153.6, 144.6, 135.6, 133.8, 133.1, 131.6, 131.2, 129.1, 127.0, 126.7, 125.2, 124.3, 120.6, 112.7, 21.3; hrms (esi) calcd. for c
16h10
o2s [m + na]
+
: 289.0294; found: 289.0289.本实施例制备化合物4l:白色固体，熔点：269.7-270.3
ꢀº
c; 产率80%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, cdcl3)δ 8.76 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.76 (d, j = 7.5 hz, 1h), 7.72-7.62 (m, 2h), 7.62-7.54 (m, 1h), 7.52 (s, 1h), 7.25 (d, j = 3.5 hz, 1h), 2.55 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, cdcl3) δ 170.0, 155.8, 144.3, 141.4, 135.6, 133.2, 131.2, 129.1, 127.0, 126.8, 125.8, 125.7, 121.9, 120.6, 113.1, 22.3; hrms (esi) calcd. for c
16h10
o2s [m + na]
+
: 289.0294; found: 289.0296.本实施例制备化合物4m: 白色固体，熔点：176.8-177.2
ꢀº
c; 产率82%。核磁共振
325.0294; found: 325.0300.本发明的式（1）硫代色酮类化合物具有重要的生物活性，体外对两株肿瘤细胞的细胞毒性试验表明：此类式（1）所示结构的硫代色酮类化合物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，对人前列腺(pc-3)肿瘤细胞和人肺癌细胞a549有很好的杀害作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物或防治肿瘤药物中间体。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
[0034]
药理实施例1：化合物4b、4d、4f、4k、4m、4o、4q以及4r对pc-3细胞的细胞毒性pc-3（人前列腺癌）细胞用rpmi-1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100u/ml 青霉素及100u/ml的链霉素。细胞以每孔4000个细胞的浓度加入到96孔中，在37 o
c 含5% co2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
[0035]
细胞存活率的测定用改良mtt法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物4b、4d、4f、4k、4m、4o、4q以及4r的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为6.25 μmol/l, 12.5 μmol/l, 25 μmol/l, 50 μmol/l 和100 μmol/l。48小时后，每孔加入10 μl mtt （5 mg/ml) 的磷酸盐缓冲液，再继续在37 o
c 培养4小时后，离心5分钟除去未转化的mtt，每孔中加入150 μl 二甲基亚砜。以溶解还原的mtt 晶体甲臜（formazan），用酶标仪在490 nm波长测定od值。其中化合物4b、4d、4f、4k、4m、4o、4q以及4r对a549细胞半抑制浓度ic
50
由spss软件分析得到。化合物4b对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为11.17 μmol/l；化合物4d对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为9.43μmol/l；化合物4f对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为28.58 μmol/l；化合物4k对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为7.94 μmol/l；化合物4m对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为27.68 μmol/l；化合物4o对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为25.05 μmol/l；化合物4q对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为27.39 μmol/l；化合物4r对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为32.20 μmol/l；而阳性对照顺铂对pc-3肿瘤细胞的ic
50
为25.37 μmol/l。
[0036]
实验结论：pc-3细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的硫代色酮类化合物对pc-3细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级或活性比顺铂更好，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
[0037]
药理实施例2：化合物4b、4d、4f、4k、4m、4o、4q以及4r对a549细胞的细胞毒性a549（人非小细胞肺癌肺癌）用dmem培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100 u/ml的青霉素和100u/ml链霉素。细胞以每孔4000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5% co2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
[0038]
细胞存活率的测定用改良mtt法。具体方法参照药理实施例1。化合物4b对a549肿瘤细胞的ic
50
为17.52 μmol/l；化合物4d对a549肿瘤细胞的ic
50
为12.33 μmol/l；化合物4f对a549肿瘤细胞的ic
50
为28.68 μmol/l；化合物4k对a549肿瘤细胞的ic
50
为9.52 μmol/l；化合物4m对a549肿瘤细胞的ic
50
为15.65 μmol/l；化合物4o对a549肿瘤细胞的ic
50
为8.59 μmol/l；化合物4q对a549肿瘤细胞的ic
50
为22.36μmol/l；化合物4r对a549肿瘤细胞的ic
50
为32.73μmol/l；而阳性对照顺铂对a549肿瘤细胞的ic
50
为23.35 μmol/l。
[0039]
实验结论：a549细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的硫代色酮类化合物对a549细胞具有较强细胞毒性，和肿瘤
治疗一线用药顺铂同一数量级或活性比顺铂更好，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物。
[0040]
从以上药理实施例中可以看出这些硫代色酮类化合物对这两株肿瘤细胞均显示一定的细胞毒性。可见这些化合物具有开发成为抗肿瘤药物或防治肿瘤药物中间体的潜力，值得深入研究。
[0041]
硝基杂芳烃与邻巯基苯甲醛去芳构化[4+2]环加成/消除/氧化级联反应产物的衍生。
[0042]
化合物5a的制备方法及反应产率等见表4，但需强调的是实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。本发明的化合物不限于表4所表示的内容。
[0043]
本实施例制备化合物5a：在反应管中依次加入间氯过氧苯甲酸（0.30 mmol），化合物4a（0.1 mmol），二氯甲烷溶液（1.0 ml），室温搅拌8h，tlc检测基本反应完全，将反应液浓缩后上样经柱层析（洗脱剂：v（石油醚）：v（乙酸乙酯）= 5:1~1:1）纯化得化合物5a，白色固体，熔点：265.3-265.7 o
c; 产率91%。核磁共振和高分辨质谱测试等结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 9.58 (d, j = 7.9 hz, 1h), 8.61 (d, j = 7.9 hz, 1h), 8.53 (d, j = 8.8 hz, 1h), 8.03 (d, j = 6.5 hz, 1h), 7.92-7.79 (m, 2h), 7.71-7.61 (m, 3h), 7.53 (t, j = 7.6 hz, 1h), 7.00 (s, 2h). 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 155.9, 142.4, 141.7, 132.4, 129.0, 128.3, 127.9, 126.7, 126.1, 125.4, 124.2, 123.8, 123.7, 123.4, 122.2, 122.0, 120.2, 119.3, 112.3, 83.8; hrms (esi-tof) calcd. for c
15
h8o4s [m + h]
+ 284.2850; found: 284.2034.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.硫代色酮类化合物，其特征在于：所述化合物具有如通式（4）所示的结构：，其中，r1选自h、烷基、卤素、芳基。2.权利要求1所述的硫代色酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：（a）以r1基取代的2-硝基苯并呋喃（1）与邻巯基苯甲醛（2）为原料，溶解于反应溶剂中，并加入0.05-0.15倍摩尔当量的碱a，反应8-20min，监测反应，直至反应完全，得到化合（3）；（b）再加入2.5-3.5倍摩尔当量的碱b，反应20h以上，监测反应，直至反应完全，浓缩，分离纯化，即得产物化合物（4），反应路线如下：。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（a）中，所述反应溶剂选自dce、thf、toluene、dcm、etoh、ch3cn、mtbe中的一种。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤（a）中，所述反应溶剂选自dce、thf、toluene中的一种。5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（a）中，所述碱a选自dipea、dmap、dabco、et3n、dbu、na2co3中的一种，优选所述碱a选自dipea、dmap、dabco、et3n、dbu中的一种。6. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（b）中，所述碱b 选自dbu或barton。7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（a）中，所述碱a的加入量为0.1倍摩尔当量；步骤（b）中，所述碱b的加入量为3倍摩尔当量。8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤（a）中，反应时间为10min；步骤（b）中，反应时间为24h。9.用于制备权利
䒓
1的硫代色酮类化合物的中间体，其特征在于，所述中间体具有如通式（3）所示的结构：，其中，r1选自h、烷基、卤素、芳基。10.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗人前列腺癌和/或人肺癌的药物中的应用。

技术总结
本发明公开了一类硫代色酮类化合物，属于化学合成技术领域，所述硫代色酮类化合物具有如通式（4）所示的结构，本发明还公开了上述化合物的制备方法，是以硝基苯并杂环为底物的去芳构化[4+2]环加成/消除/氧化级联反应制备而成，本发明还公开了上述化合物在制备用于治疗肿瘤疾病药物中用途；对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值。本发明操作简单易行，原料便宜易得，产物具有较好的空气稳定性，可以在各种有机溶剂中进行，对于各种取代基都有很好的兼容性，适用性广。适用性广。适用性广。


技术研发人员：卓俊睿 赵建强 梁光平 杨俊 丁丽娜 万路平
受保护的技术使用者：遵义医药高等专科学校
技术研发日：2023.06.17
技术公布日：2023/9/7