用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料及其制备方法与应用与流程

1.本发明涉及一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料及其制备方法与应用，属于医用材料领域。


背景技术：

2.胃粘膜是存在于胃部内壁的一层很薄、很脆弱的粘膜组织，如同一堵天然"屏障"保护着胃壁的安全。它具有一个损伤与自我修复的动态平衡机制，保护着胃部的正常运作。一旦外界给予胃的负担过重或刺激过强，动态平衡就会被打破，胃酸便开始对胃壁的"自我消化"，继而形成凹入表面的破损。胃粘膜一旦受损，就很难再恢复如初。随之而来的就是上腹部不适或疼痛，并出现恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等一系列胃部不适的症状。对胃粘膜的保护尤为重要，保护胃黏膜的药物又称为黏膜保护剂，胃肠黏膜保护剂能有效保护胃肠黏膜并具有对其进行修复的功效，能使胃肠黏膜免受疾病或其他对胃肠黏膜有损害的药物的进一步破坏。
3.常规胃黏膜保护剂比如：胶体铋剂，在酸性环境中能形成高黏度溶胶，可在胃黏膜表面形成一层保护膜，增强胃黏膜的屏障功能，对消化性溃疡和慢性炎症有较好的治疗作用。然而，长期或过量服用铋剂易引起中枢神经系统功能紊乱所出现神经精神症状，如精神错乱、肌肉强直、运动失调、构音障碍、幻觉、惊厥等。
4.聚电解质凝聚层是一类由聚电解质与带相反电荷的聚电解质或者表面活性剂通过离子络合作用形成的物质。聚电解质凝聚层作为新型材料，集合了电解质和高分子双重性质和性能，且具有较大的粘度，具备有效粘附的能力。聚电解质凝聚层在药物控制释放、微胶囊、生物模拟、絮凝、造纸增强等方面已取得应用。
5.聚电解质凝聚层在体内环境如胃肠道粘膜中使用时极度不便。聚电解质凝聚层具有很高的粘度及很强黏附性能，吞咽后难以流动到病灶，因此，聚电解质在胃黏膜修复领域中通常作为分散剂、絮凝剂、乳化剂等辅料，而不是主体材料。现有技术中也有案例将聚电解质凝聚层从凝聚体干燥成颗粒，便于吞服，吞服后遇水逐渐溶胀，恢复回凝聚体。但该方式的效果也不稳定，一方面，处于溶胀中未恢复黏附能力的颗粒容易被水或食物带走，难以形成连续成片的凝聚体，另一方面，部分聚电解质凝聚层在胃酸环境中容易失去黏附能力。


技术实现要素：

6.为了克服现有技术的不足，本发明提供一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料及其制备方法，转变前为容易流动的液体，便于饮用，遇到胃酸后转变成粘稠凝聚体，并提供一种肠胃药及其制备方法。
7.本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：第一方面，本技术提供一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，为一种水溶液，溶质包括聚电解质，所述聚电解质为聚丙烯酸和壳寡糖，溶液中所述聚电解质的固含量为15%-50%。
8.本技术提供的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料流动性较强，便于饮服，在胃酸作用下能转变为高黏度的凝聚体，附着在胃黏膜损伤处，避免胃酸继续侵蚀胃黏膜伤口，有助于胃黏膜自我修复，也可以作为药物载体。构成聚电解质的成分均具有较强的水溶性，且安全无毒。
9.进一步地，所述聚丙烯酸的数均分子量为10000-25000，在制备时较容易配制成水溶液，并且在转变后不易被水冲散。优选地，所述聚丙烯酸的数均分子量为20000。
10.进一步地，所述壳寡糖的数均分子量为2000以下。如果分子量过高，则容易在转变后形成较硬的沉淀，不利于保护胃黏膜。优选地，所述壳寡糖的数均分子量为1000。
11.进一步地，所述聚丙烯酸和所述壳寡糖的混合比例为1：10至10：1。
12.优选地，所述聚丙烯酸和所述壳寡糖的混合比例为1：1。
13.进一步地，转变前的黏性模量在2pa以下，转变后的黏性模量在20pa-50pa。
14.第二方面，本技术提供一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料的制备方法，分别配制聚丙烯酸水溶液和壳寡糖水溶液，所述聚丙烯酸水溶液的质量浓度为15%-50%，壳寡糖水溶液的质量浓度为15%-50%，混合所述聚丙烯酸水溶液和所述壳寡糖水溶液，得到所述用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料。
15.该方法原料易得，工艺简单，聚丙烯酸水溶液和壳寡糖水溶液的质量浓度均为15%-50%，容易溶解配制，混合后久置也不分层，遇胃酸后转变为粘稠的凝聚体，有利于保护胃黏膜，也可用于载药。
16.该方法中，所述聚丙烯酸的数均分子量为10000-25000，优选为20000；所述壳寡糖的数均分子量为2000以下，优选为1000；所述聚丙烯酸和所述壳寡糖的混合比例为1：10至10：1；制备所得凝聚层转变材料转变前的黏性模量在2pa以下，转变后的黏性模量在20pa-50pa。
17.第三方面，本技术提供一种肠胃药，以第一方面所述的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料作为载体，呈液态。
18.作为载体的凝聚层转变材料在转变前易流动，容易稀释药物，便于与药物混合均匀，转变后形成凝聚体，有助于药物缓释。
19.第四方面，本技术提供一种肠胃药的制作方法，分别配制聚丙烯酸水溶液和壳寡糖水溶液，所述聚丙烯酸水溶液的质量浓度为15%-50%，壳寡糖水溶液的质量浓度为15%-50%，混合所述聚丙烯酸水溶液和所述壳寡糖水溶液，往混合液中添加离子型药物，得到所述肠胃药。
20.聚丙烯酸和壳寡糖在遇到胃酸形成凝聚体时，会释放出大量的水分，被载药物为离子型药物，可利用静电相互作用和氢键凝聚药物，药物不容易被胃部其他水分快速冲走，有利于药物缓释。
21.本发明的有益效果是：本发明选用聚丙烯酸与壳寡糖作为形成凝聚层的原料，区别于其他材料，本发明制备得到的浓溶液具有良好的流动性能，便于饮服，在胃液环境下从能流动的溶液转变为粘稠的凝聚层，并且具有一定的黏附性能，从而能作为保护层保护胃肠黏膜，也可以用于载药，该材料遇胃液后转变速度快，可以解决常规聚电解质凝聚层材料使用不便问题。
22.本技术的其他特征和优点将在随后的说明书阐述，并且，部分地从说明书中变得
显而易见，或者通过实施本技术了解。本技术的目的和其他优点可通过在所写的说明书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
23.图1是本技术实施例提供的一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料从制备到应用的流程图。
24.图2是实施例1所得的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料附着在猪皮上的结果展示图。
25.图3是实施例2所得的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料在转变前后的粘弹性行为图。
26.图4是实施例2所得的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料在转变前后粘度与剪切频率的关系图。
27.图5是实施例3、实施例4和实施5所得的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料在转变前的粘弹性行为图。
28.图6是实施例3、实施例4和实施5所得的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料在转变前的粘度与剪切频率的关系图。
29.图7是实施例6、实施例7、实施例8所得的肠胃药在转变后的药物释放测试结果图。
具体实施方式
30.下面详细描述本发明的实施方式，所述实施方式的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施方式是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
31.下文的公开提供了许多不同的实施方式或例子用来实现本发明的不同结构。为了简化本发明的公开，下文中对特定例子的部件和设置进行描述。当然，它们仅仅为示例，并且目的不在于限制本发明。此外，本发明可以在不同例子中重复参考数字和/或参考字母，这种重复是为了简化和清楚的目的，其本身不指示所讨论各种实施方式和/或设置之间的关系。
32.聚电解质在胃黏膜修复领域中通常只作为分散剂、絮凝剂、乳化剂等辅料，原理上聚电解质能够形成凝聚体，可以代替有神经毒性的胶体铋剂保护胃黏膜。聚电解质凝聚体黏度大，难以吞服，现有技术中有方案将其烘干成颗粒，然而这些颗粒溶解速度慢，处于溶胀中未具有黏附能力的颗粒容易被水或食物带走，而且难以保证这些颗粒在溶胀后连成一片。在消化道形成零零散散的凝聚体难以有效地保护胃黏膜损伤的部位，甚至有些材料在遇到胃酸后粘性下降。
33.针对这些问题，本技术提供一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，为一种水溶液，溶质包括聚电解质，聚电解质为聚丙烯酸和壳寡糖，溶液中聚电解质的固含量为15%-50%。如果固含量过高，溶液在转变前已经具有较高黏度，也不便于喝下，如果固含量过低，则溶液在转变后的粘附能力不足，对胃黏膜的保护作用下降。
34.本技术实施例具有以下效果：（1）、聚电解质材料生物安全性高，解决胃黏膜保护剂（尤其是胶体铋剂）吸收后的
副作用问题。
35.（2）、该材料初始作为浓溶液状态，区别于其他凝聚层材料，具有较好的流动性，饮用后不会长时间停留在咽喉造成不适。
36.（3）能在胃液环境中能在数秒内发生转变，产生较为粘稠的凝聚层，进行有效粘附，反应迅速，不容易被其他水分冲走、冲散，可以解决常规聚电解质凝聚层材料使用不便问题。
37.（4）、该材料可对药物进行相应负载，起到载药的作用，实现既保护又修复治疗的效果。
38.（5）、原料易得，使用起来方便快捷。
39.参照图1，用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料的制备方法为，分别配制聚丙烯酸（paa）水溶液和壳寡糖（cos）水溶液，聚丙烯酸水溶液的质量浓度为15%-50%，壳寡糖水溶液的质量浓度为15%-50%，混合聚丙烯酸水溶液和壳寡糖水溶液，得到用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料。该材料被胃液稀释后分层，下层为由paa和cos构成的粘稠凝聚体，上层为平衡液，包括胃液和凝聚层转变材料转变为凝聚体时排出的水分。
40.制备过程中可通过简单超声、震荡等方式配制成均匀溶液。制得的凝聚层转变材料混合后静置不分层，整体呈均匀的液体，遇中性的唾液不发生转变，遇酸性胃液在数秒内发生转变。
41.由于该凝聚层转变材料在转变前易流动，转变后形成凝聚体，因此还特别适用于作为药物载体，例如肠胃药。在转变前容易稀释药物，便于与药物混合均匀，在转变后有助于药物缓释。
42.例如，在喝下前混合离子型药物，在转变过程中，利用静电相互作用和氢键凝聚药物，使得药物不容易被平衡液冲走，实现长效缓释。
43.以下实施例中，壳寡糖来自大连中科格莱克生物科技有限公司，分子量经过液相色谱测试稳定在1000左右。聚丙烯酸为麦克林的p890198。
44.实施例1分别配制质量浓度均为20%的paa溶液和cos溶液，以paa：cos=3：1混合均匀后形成棕白色溶液，此时并无分层。然后将溶液滴加至模拟胃液（模拟胃液为现有技术，含有胃蛋白酶和盐酸）浸泡的猪皮上，静置10s后弃置模拟胃液，并用缓慢水流冲洗猪皮。结果如图2所示，在猪皮上留下棕色的凝聚层网状粘附结构，证明其粘附可行性。
45.实施例2分别配制质量浓度均为30%的paa溶液和cos溶液，以paa：cos=4：3混合均匀后形成溶液，此时并无分层。将溶液分成两组，其中一组直接采用流变仪进行测试，另一组加入模拟胃液后采用流变仪进行测试。所得结果如图3和图4所示。图3中，g'为弹性模量，代表粘弹性行为的弹性部分，描述的是样品的固态特性；g''为黏性模量，描述的是粘弹性行为的黏性部分，也可以看作是样品的液态特性。这两个模量可以描述溶液、凝聚体、凝胶等多种形态。从图3可以看出，凝聚层转变材料转变前后发生明显变化，由开始低g'和g''的溶液状态变成了较高g'和g''的凝聚体状态。图4为粘度η随剪切频率
ɣ
̇
变化的图，图中可以明确地看出，在转变前，粘度较低且不随剪切频率而变化，说明转变前呈溶液状态；而在转变后，粘度增加，且会随着剪切频率的变化，呈剪切变稀的非牛顿流体的特性，说明此时为凝聚层的状
态，而非溶液状态。该测试说明凝聚层转变材料发生了从溶液状态到凝聚层的非牛顿流体状态的转变。
46.实施例3分别配制质量浓度均为15%的paa溶液和cos溶液，等量混合均匀后形成溶液，此时并无分层。加入模拟人工胃液稀释到一定程度时，出现明显的凝聚层分层现象。
47.实施例4分别配制质量浓度均为30%的paa溶液和cos溶液，等量混合均匀后形成溶液，此时并无分层。加入模拟人工胃液稀释到一定程度时，出现明显的凝聚层分层现象。
48.实施例5分别配制质量浓度均为50%的paa溶液和cos溶液，等量混合均匀后形成棕白色溶液，此时并无分层。加入模拟人工胃液稀释到一定程度时，出现明显的凝聚层分层现象。
49.对实施例3、实施例4、实施例5转变前的溶液分别采用流变仪进行测试，结果如图5和图6所示。结果表明，实施例5浓溶液的粘度变化与实施例2凝聚层的变化规律较为类似，均呈现随着剪切速率而变化的规律。但通过对g'和g''的分析可得，g'和g''较低，50%浓溶液确为较浓稠的溶液，而非凝聚层。而实施例3的浓溶液中，g'和g''以及粘度均较低，此时溶液呈现类似水的溶液状态。由此可见，当凝聚层浓溶液浓度范围为50%到15%时，均为溶液状态，且此状态下再与胃液进行稀释可得到凝聚层。
50.实施例6分别配制质量浓度均为30%的paa溶液和cos溶液，以paa：cos=2：3混合均匀后形成溶液，加入浓度为0.1%的盐酸小檗碱，经过一定时间的搅拌后，可明显看见溶液由棕黑色转变为棕黄色，说明成功负载盐酸小檗碱，得到一种液态肠胃药。
51.实施例7分别配制质量浓度均为22.5%的paa溶液和cos溶液，以paa：cos=2：3混合均匀后形成溶液，加入浓度为0.1%的盐酸小檗碱，经过一定时间的搅拌后，可明显看见溶液由棕黑色转变为棕黄色，说明成功负载盐酸小檗碱，得到一种液态肠胃药。对实施例7用人工胃液进行转变，并通过进一步红外测试证明，在pbs溶液中进行药物释放测试，所得结果如图7（绘制曲线的点为三个样品取平均）所示，结果表明，负载了盐酸小檗碱的凝聚层能有效释放盐酸小檗碱，其释放率可在6h内达到约13%。
52.实施例8分别配制质量浓度均为15%的paa溶液和cos溶液，以paa：cos=2：3混合均匀后形成溶液，加入浓度为0.1%的盐酸小檗碱，经过一定时间的搅拌后，可明显看见溶液由棕黑色转变为棕黄色，说明成功负载盐酸小檗碱，得到一种液态肠胃药。
53.本技术实施例通过使用高浓度的小分子量的壳聚糖，即壳寡糖，与一定分子量的高浓度聚丙烯酸溶液，通过聚电解质的静电相互作用构建聚电解质凝聚层，可通过简单超声、震荡等方式将其配制成均匀溶液。区别于其他凝聚层材料，本凝聚层转变材料混合后静置不分层，整体呈均匀的粘稠液体，具有一定的流动性，长时间放置不会出现溶液分层或者聚沉。将溶液稀释或滴加在置于模拟胃液中的猪皮，能形成凝聚层与溶液两相分层，进而粘稠且成片的富集凝聚层相可对猪皮进行有效粘附。
54.此外，聚电解质凝聚层中可加入相应药物进行混合凝聚，使得聚电解质凝聚层通
过静电相互作用和氢键凝聚药物后进行载药以及释药，使凝聚层不仅有保护功能，更具有提供药物治疗的载体功能，拓展了聚电解质凝聚层的功能。
55.在本说明书的描述中，参考术语“一个实施方式”“某些实施方式”“示意性实施方式”“示例”“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合所述实施方式或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施方式或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施方式或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施方式或示例中以合适的方式结合。
56.以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

技术特征：
1.一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，其特征在于，为一种水溶液，溶质包括聚电解质，所述聚电解质为聚丙烯酸和壳寡糖，溶液中所述聚电解质的固含量为15%-50%。2.根据权利要求1所述的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，其特征在于，所述聚丙烯酸的数均分子量为10000-25000。3.根据权利要求1所述的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，其特征在于，所述壳寡糖的数均分子量为2000以下。4.根据权利要求3所述的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，其特征在于，所述壳寡糖的数均分子量为1000。5.根据权利要求1所述的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，其特征在于，所述聚丙烯酸和所述壳寡糖的混合比例为1：10至10：1。6.根据权利要求5所述的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，其特征在于，所述聚丙烯酸和所述壳寡糖的混合比例为1：1。7.根据权利要求1所述的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料，其特征在于，转变前的黏性模量在2pa以下，转变后的黏性模量在20pa-50pa。8.一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料的制备方法，其特征在于，分别配制聚丙烯酸水溶液和壳寡糖水溶液，所述聚丙烯酸水溶液的质量浓度为15%-50%，壳寡糖水溶液的质量浓度为15%-50%，混合所述聚丙烯酸水溶液和所述壳寡糖水溶液，得到所述用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料。9.一种肠胃药，其特征在于，以权利要求1至7任一项所述的用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料作为载体，呈液态。10.一种肠胃药的制作方法，其特征在于，分别配制聚丙烯酸水溶液和壳寡糖水溶液，所述聚丙烯酸水溶液的质量浓度为15%-50%，壳寡糖水溶液的质量浓度为15%-50%，混合所述聚丙烯酸水溶液和所述壳寡糖水溶液，往混合液中添加离子型药物，得到所述肠胃药。

技术总结
本发明公开了一种用于胃黏膜修复的凝聚层转变材料及其制备方法与应用，属于医用材料领域，凝聚层转变材料，为一种水溶液，溶质包括聚电解质，所述聚电解质为聚丙烯酸和壳寡糖，溶液中所述聚电解质的固含量为15%-50%。本发明选用聚丙烯酸与壳寡糖作为形成凝聚层的原料，区别于其他材料，本发明制备得到的浓溶液具有良好的流动性能，便于饮服，在胃液环境下从能流动的溶液转变为粘稠的凝聚层，并且具有一定的黏附性能，从而能作为保护层保护胃肠黏膜，也可以用于载药，该材料遇胃液后转变速度快，可以解决常规聚电解质凝聚层材料使用不便问题。问题。问题。


技术研发人员：吕建华 陈家杰 赵岩
受保护的技术使用者：季华实验室
技术研发日：2023.06.27
技术公布日：2023/9/14