一种十四烷酸晶型的制备方法及其晶型和应用与流程

1.本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种十四烷酸晶型的制备方法及其晶型和应用。


背景技术：

2.十四烷酸是合成米铂原料药的关键起始物料，其质量对米铂成品的质量非常重要。市售的十四烷酸中往往含有少量的十烷酸至十六烷酸等同系物，其中，十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸的含量相对较高。上述同系物与十四烷酸的结构类似，其参与反应生成杂质的物理性质也与米铂类似，且在米铂精制过程中较难清除，因此，对米铂的质量造成很大影响。
3.根据文献报道，当十四酸中十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸或其钠盐的同系物单杂含量不超过0.05％时，才能保证米铂原料药中单杂小于0.1％。现有文献报道的纯化方法为采用乙酸乙酯和水对十四烷酸钠进行精制，该方法对十二烷酸有较好的清除效果，但对十五烷酸和十六烷酸的清除效果较差，尤其是对十六烷酸几乎无清除效果，因而很难将十六烷酸控制在0.05％以内，从而难以制备出符合质量标准的十四烷酸晶型。
4.因此，寻求一种不含有十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸等同系物杂质的十四烷酸的制备方法势在必行。


技术实现要素：

5.针对以上技术问题，本发明提供一种十四烷酸晶型的制备方法及其晶型和应用。该十四烷酸晶型的制备方法通过甲苯重结晶十四烷酸粗品能够得到上述十四烷酸晶型，并能够将十四烷酸中十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸等同系物杂质有效清除。
6.为解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
7.第一方面，本发明提供一种十四烷酸晶型的制备方法，包括以下步骤：将十四烷酸粗品加入甲苯溶剂中，搅拌升温溶解，然后降温析晶，过滤烘干，即得。
8.本发明通过甲苯重结晶十四烷酸粗品能够得到上述十四烷酸晶型，并能够将十四烷酸中十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸等同系物杂质有效清除，重结晶得到的十四烷酸晶型中的单杂含量均低于0.05％，符合质量标准，能够保证米铂原料药中单杂小于0.1％，可作为米铂起始物料。
9.可选地，十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:5-10。
10.当十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:5-10时，可控制十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸等同系物单杂均低于0.05％，以满足所得十四烷酸晶型作为米铂起始物料的要求。
11.当十四烷酸与甲苯的质量体积比大于1:10，对杂质的清除效果较好，但十四烷酸产品的收率越低，会增加生产成本。当十四烷酸与甲苯的质量体积比小于1:5，十四烷酸产品的收率越高，但是对杂质的清除效果越差。所以综合考虑，选择十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:5-10。
12.可选地，所述升温至55-60℃。
13.本发明的上述升温温度可良好的溶解十四烷酸及其同系物杂质。
14.可选地，所述降温为缓慢降温至10-15℃，降温速率为0.5℃/min。
15.本发明的上述降温温度有利于十四烷酸的重结晶，得到符合质量标准的十四烷酸晶型。
16.可选地，所述烘干温度为50-55℃，烘干时间为8-9h。
17.第二方面，本发明还提供上述十四烷酸晶型，采使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，x-rpd在2θ＝4.9
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
和25.9
±
0.2
°
处有特征衍射峰。
18.本发明的十四烷酸晶型结构稳定，为颗粒状，重结晶后进行处理该十四烷酸晶型时，易于过滤，且不包裹溶剂，晶型纯度高。
19.优选地，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，x-rpd在2θ＝4.9
±
0.2
°
、7.2
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
和30.9
±
0.2
°
处有特征衍射峰。
20.优选地，x-rpd在2θ＝4.9
±
0.2
°
、7.2
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、29.1
±
0.2
°
、30.9
±
0.2
°
、31.3
±
0.2
°
、34.1
±
0.2
°
、和34.6
±
0.2
°
处有特征衍射峰。
21.第三方面，本发明还提供上述十四烷酸晶型的制备方法得到的十四烷酸晶型或按上述十四烷酸晶型在制备米铂中的应用。
附图说明
22.图1为本发明实施例1所得十四烷酸晶型的xrd谱图；
23.图2为本发明实施例1所得十四烷酸晶型的xrd积分图。
具体实施方式
24.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
25.实施例1
26.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于甲苯溶剂中，其中，十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:10；再升温至55℃，搅拌溶解至甲苯溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h即得重结晶的十四烷酸晶型。
27.实施例2
28.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于甲
苯溶剂中，其中，十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:8；再升温至58℃，搅拌溶解至甲苯溶剂体系澄清，然后缓慢降温至12℃析晶，然后过滤，在55℃烘干9h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
29.实施例3
30.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于甲苯溶剂中，其中，十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:5；再升温至60℃，搅拌溶解至甲苯溶剂体系澄清，然后缓慢降温至15℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
31.对比例1
32.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于乙酸乙酯水溶剂中，其中，十四烷酸与乙酸乙酯水溶剂的质量体积比为1:10，乙酸乙酯与水的体积比为1:1；再升温至55℃，搅拌溶解至乙酸乙酯水溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
33.对比例2
34.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于无水乙醇溶剂中，其中，十四烷酸与无水乙醇溶剂的质量体积比为1:10；再升温至55℃，搅拌溶解至无水乙醇溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
35.对比例3
36.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于正己烷溶剂中，其中，十四烷酸与正己烷的质量体积比为1:10；再升温至55℃，搅拌溶解至正己烷溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h即得重结晶的十四烷酸晶型。
37.对比例4
38.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于丙酮溶剂中，其中，十四烷酸与丙酮的质量体积比为1:10；再升温至55℃，搅拌溶解至丙酮溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
39.对比例5
40.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于丙酮水溶剂中，其中，十四烷酸与丙酮水溶剂的质量体积比为1:10，丙酮与水的体积比为1:1；再升温至55℃，搅拌溶解至丙酮水溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
41.对比例6
42.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于甲醇溶剂中，其中，十四烷酸与甲醇溶剂的质量体积比为1:10；再升温至55℃，搅拌溶解至甲醇溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
43.对比例7
44.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于甲苯溶剂中，其中，十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:15；再升温至55℃，搅拌溶解至甲苯溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
45.对比例8
46.本发明实施例提供一种十四烷酸的重结晶方法，包括：将十四烷酸粗品溶解于甲苯溶剂中，其中，十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:2；再升温至55℃，搅拌溶解至甲苯溶剂体系澄清，然后缓慢降温至10℃析晶，然后过滤，在50℃烘干8h，即得重结晶的十四烷酸晶型。
47.验证例1
48.实施例1-3和对比例1-8的十四烷酸精制方法的考察结果见表1。
49.表1十四烷酸精制方法的考察结果
[0050][0051]
从表1可知，实施例1-3通过十四烷酸质量5～10倍的甲苯重结晶十四烷酸粗品，能够将十四烷酸中十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸等同系物杂质的含量均控制在≤0.05％，可对十四烷酸中十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸进行有效清除，得到符合质量标准的十四烷酸晶型，产品收率较高，且纯度可达99.8％以上，满足米铂起始物料的要求。
[0052]
对比例1-6中的溶剂均对十二烷酸有一定的清除效果，但对十五烷酸、十六烷酸的清除能力都比较差，不满足单杂控制在≤0.05％的要求。
[0053]
对比例7的实验结果表明，十四烷酸与甲苯的质量体积比(1:15)越高，对杂质的清除效果越好，但产品收率越低，会增加生产成本。对比例8实验结果表明，当十四烷酸与甲苯的质量体积比(1:2)越小，产品收率越高，但是对杂质的清除效果越差。
[0054]
验证例2
[0055]
将实施例1重结晶得到的十四烷酸晶型进行xrd分析，结果如图1。
[0056]
图1为本发明实施例1所得十四烷酸晶型的xrd谱图；
[0057]
图2为本发明实施例1所得十四烷酸晶型的xrd积分图。
[0058]
从图1和图2可知，使用cu-kα辐射，以2
θ
角度表示的x-射线粉末衍射x-rpd在2
θ
＝4.9
±
0.2
°
、7.2
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、29.1
±
0.2
°
、30.9
±
0.2
°
、31.3
±
0.2
°
、34.1
±
0.2
°
、和34.6
±
0.2
°
处有特征衍射峰。
[0059]
本发明得到的上述十四烷酸晶型结构稳定，为颗粒状，重结晶后进行处理该十四烷酸晶型时，易于过滤，且不包裹溶剂，晶型纯度高。
[0060]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种十四烷酸晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将十四烷酸粗品加入甲苯溶剂中，搅拌升温溶解，然后降温析晶，过滤烘干，即得。2.根据权利要求1所述的十四烷酸晶型的制备方法，其特征在于，十四烷酸与甲苯的质量体积比为1:5-10。3.根据权利要求1或2所述的十四烷酸晶型的制备方法，其特征在于，所述升温至55-60℃。4.根据权利要求1所述的十四烷酸晶型的制备方法，其特征在于，所述降温为缓慢降温至10-15℃，降温速率为0.5℃/min。5.根据权利要求1所述的十四烷酸晶型的制备方法，其特征在于，所述烘干温度为50-55℃，烘干时间为8-9h。6.权利要求1-5任一项所述十四烷酸晶型，其特征在于，所述晶型使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，x-rpd在2θ＝4.9
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
和25.9
±
0.2
°
处有特征衍射峰。7.根据权利要求6所述的十四烷酸晶型，其特征在于，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，x-rpd在2θ＝4.9
±
0.2
°
、7.2
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
和30.9
±
0.2
°
处有特征衍射峰。8.根据权利要求6或7所述的十四烷酸晶型，其特征在于，x-rpd在2θ＝4.9
±
0.2
°
、7.2
±
0.2
°
、7.6
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、9.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、12.9
±
0.2
°
、13.3
±
0.2
°
、15.3
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、21.4
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、24.5
±
0.2
°
、25.9
±
0.2
°
、28.0
±
0.2
°
、29.1
±
0.2
°
、30.9
±
0.2
°
、31.3
±
0.2
°
、34.1
±
0.2
°
、和34.6
±
0.2
°
处有特征衍射峰。9.权利要求1-5任一项所述十四烷酸晶型的制备方法得到的十四烷酸晶型或按权利要求6-8任一项所述的十四烷酸晶型在制备米铂中的应用。

技术总结
本发明涉及化工制药技术领域，具体涉及一种十四烷酸晶型的制备方法及其晶型和应用。该十四烷酸晶型的制备方法，包括以下步骤：将十四烷酸粗品加入甲苯溶剂中，搅拌升温溶解，然后降温析晶，过滤烘干，即得。本发明通过甲苯重结晶十四烷酸粗品能够得到上述十四烷酸晶型，并能够将十四烷酸中十二烷酸、十五烷酸和十六烷酸等同系物杂质有效清除，重结晶得到的十四烷酸晶型中的单杂含量均低于0.05％，符合质量标准，能够保证米铂原料药中单杂小于0.1％，可作为米铂起始物料。本发明提供的重结晶方法避免米铂合成中杂质的产生。免米铂合成中杂质的产生。免米铂合成中杂质的产生。


技术研发人员：孙晓飞 孟维迪 孙立杰 杨娴 曹柳 刘丽娟 郭志强 张紫莹 李磊 李媛
受保护的技术使用者：石家庄四药有限公司
技术研发日：2023.07.20
技术公布日：2023/10/7