用于治疗孤独症谱系障碍的方法和化合物与流程

1.本发明涉及细菌甲硫氨酰trna合成酶(metrs)抑制剂作为抗菌剂在治疗孤独症谱系障碍(asd)中的用途，特别是metrs抑制剂在治疗与梭菌(clostridium)感染相关的孤独症谱系障碍(asd)中的用途。
2.发明背景
3.孤独症谱系障碍是一种越来越普遍的神经发育障碍，目前在美国每68名儿童中就有一名受其影响，其中受影响的男孩往往比女孩多4.5倍(christensen等人,mmwr surveillance summ.(2016)65:1-28)。症状涵盖各种各样的严重程度，包括沟通上的损害、社交互动减少、语言发育减弱、重复的行为以及受限制的兴趣。1-2％的发病率在北美、欧洲和亚洲很相似，影响着所有的种族、民族和社会经济群体。除了明确遗传异常的罕见病例外(例如，如脆性x综合症所观察的)，孤独症发病率增加的病因或原因均未得到充分了解。目前尚无fda批准用于孤独症的治疗。
4.越来越多的证据表明孤独症中存在肠脑连接(frye等人microbial ecol.health dis.(2016)26:26878；ding等人,j.autism dev.disord.(2017)47:480-89；li等人front.cell.neurosci.(2017)11:120；vuong等人,biol.psychiatry(2017)81:411-23)。胃肠道(gi)症状在孤独症儿童中较为频繁。便秘、腹泻或便秘与腹泻交替发作是常见现象(bresnahan等人,jama psychiatry(2015)72:466-74；mcelhanon等人,pediatrics(2014)133:872-83)。gi症状与孤独症的严重程度强相关(chaidez等人,j.autism dev.disord.(2014)44:1117-27；adams等人,bmc gastroenterol.(2011)11:22)。gi运动改变和肠道通透性增加(“肠漏症”)较为常见(hsiao等人,cell(2013)155:1451-63)。现在有众多证据支持这样的观点：与神经典型(正常)儿童相比，孤独症儿童中(至少在一部分个体中)的肠道微生物组是不同的，并且显著不太具多样性(kang等人,plos one(2013)8:e68322；kang等人,microbiome(2017)5:10)。另参见sharon等人((2019)cell 177,1600)和kang等人((2019)sci.reports 9,5821)。
5.在约三分之一的病例中，在正常儿童发育的初始阶段之后出现发育退步，这被描述为晚发性或倒退型孤独症(sandler等人,j.child neurol.(2000)15:429-35)。受影响儿童具有在孤独症症状发作之前因复发性感染(例如中耳炎)而增加抗生素使用的历史(niehus等人,j.dev.behav.pediatr.(2006)27:s120-7)，并且症状通常在抗微生物疗法后出现(finegold,med.hypotheses(2008)70:508-11)。孤独症中的生态失调表现出以梭菌属簇i、ii和xi(而非簇xiva和b)增加、乳杆菌(lactobacilli)增加，以及双歧杆菌(bifidobacteria)和拟杆菌属(bacteroides)减少为特征的定向趋势(finegold,med.hypotheses(2008)70:508-11；parracho等人,j.med.microbiol.(2005)54:987-91；finegold等人,anaerobe(2017)45:133-37；adams等人,bmc gastroenterol.(2011)11:22；hsiao等人,cell(2013)155:1451-63)。
6.在这种情况下，梭状芽胞杆菌(clostridia)特别受到了相当大的关注。大多数肠道梭状芽胞杆菌是产孢菌类，能够在抗生素治疗中存活下来，继之以萌发以及共生肠道菌
群中的过度生长(finegold(2008),同上；parracho等人(2005),同上；ding等人,j.autism dev.disord.(2017)47:480-89；finegold(2017),同上)。此外，梭状芽胞杆菌是肠毒素、神经毒素和潜在毒性代谢物(如酚类、对甲酚和吲哚衍生物)的主要产生者(finegold(2008),同上；parracho等人(2005),同上；ding等人(2017),同上；finegold(2017),同上)。梭状芽胞杆菌的短生成时间允许它们在容许的环境中(如在生态失调肠道中典型的机会性条件下)迅速增殖(finegold等人(2017),同上)。在将三十三名gi异常的孤独症儿童的肠道菌群与十三名没有gi症状的神经典型儿童进行比较的最近一项研究中，孤独症儿童的产气荚膜梭菌(c.perfringens)的粪便计数高出10倍以上(分别为2.1
×
105cfu/g相对于1.7
×
104cfu/g)，具有统计学上的显著差异(finegold等人(2017)同上)。与神经典型儿童相比，还在孤独症儿童中检测到比例更高的产气荚膜梭菌β2、α和肠毒素(finegold等人(2017),同上)。作为快速生长物和毒素的多产生产者，产气荚膜梭菌是一种公知的人类和动物病原体。在人类中，产气荚膜梭菌是食物中毒的第二大常见细菌性病因，其在大多数情况下源自受污染的肉类和家禽(grass等人,foodborne pathog.dis.(2013)10:131-136)。产气荚膜梭菌还可引起各种严重程度的毒素介导的软组织坏死，以及在极端情况下称为气性坏疽的危及生命的病症(finegold等人(2017)同上)。在牲畜中，产气荚膜梭菌毒血症是放牧动物中(尤其是羔羊、山羊和小牛中)的重要疾病(finnie,anaerobe(2004)10:145-50)。在羔羊中，由ε毒素引起的毒血症已得到充分研究，并且典型地表现为经常可能致命的神经障碍。该疾病(也称为“暴食症”)通常由大量食用富含淀粉的农作物引发，这些农作物有利于解糖细菌如产气荚膜梭菌的过度生长。活跃的肠蠕动减弱了产气荚膜梭菌的过度生长，但如果这样的肠运动减慢，毒素就可在局部区域中蓄积并扩展到致使肠道通透性增加的水平，从而导致毒素渗漏进入体循环中。一旦进入血流，毒素就选择性地蓄积在脑中，并在较小程度上蓄积在肾脏中。似乎由脑微血管内皮的管腔侧上的特定毒素受体驱动的脑中蓄积致使血脑屏障破坏、严重脑水肿以及神经元细胞毒性(finnie(2004)同上)。因此，在驯养的动物中，存在于肠中的产气荚膜梭菌是由梭菌属毒素引起的神经障碍的公知病因。
7.梭菌属细菌是革兰氏阳性厌氧菌的产芽胞家族，包括产气荚膜梭菌(c)、破伤风梭菌(c.tetani)、肉毒梭菌(c.botulinum)和艰难梭菌(c.difficile)。细菌的梭菌属家族与许多人类疾病相关；除了如上所述的产气荚膜梭菌之外，另一种公知且值得注意的病原体是艰难梭菌，它是假膜性结肠炎和中毒性巨结肠以及其它抗生素相关性腹泻(aad)的主要病原体。
8.艰难梭菌最早于1935年从新生婴儿的肠道菌群中分离出来(hall等人,am.j.dis.child.(1935)49:390-402)。1978年，艰难梭菌被确定为假膜性结肠炎(现称为艰难梭菌相关性腹泻(cdad)或艰难梭菌感染(cdi))的主要病原体(bartlett等人,gastroenterology(1978)75:778-782)，这是一种以腹泻为特征的大肠炎症性疾病，严重程度从轻度到暴发性不等，并与肠壁管腔内出现明显升高的斑块和中性粒细胞蓄积有关。一般而言，这些艰难梭菌相关性腹泻导致约10％至30％的死亡率，特别是在老年人中，尤其是在医院环境中的老年人中。
9.艰难梭菌已被证明是相当难以根除的，特别是在医院或医疗环境中(loo等人,n.engl.j med.(2005)353:2442-2449；thomas等人,j antimicrob chemother(2003)51:1339-1350)。事实上，尽管只有1-3％的健康成人是艰难梭菌的携带者，但住院会以与住院
时间成正比的方式将定植风险增加至高达50％(bartlett和perl,n.engl.j med.(2005)353:2503-2505；clabots等人,j infect.dis.,166,561-567,1992；mcfarland等人,n.engl.j med.,320,204-210,1989)。因此，艰难梭菌感染在医疗保健行业中是一个普遍且日益严重的问题。
10.很少有药物显示出治疗cdi的前景。目前，只有万古霉素(125mg，每日四次，持续7至14天的时间)被fda批准用于治疗cdi。在cdi的早期疗效报告之后，甲硝唑(250mg，每日三次，持续7至14天的时间)也被广泛用于临床实践(teasley等人,lancet(1983)2:1043-1046；wilcox和spencer,j.hosp.infect.(1992)22:85-92)。然而，最近的研究注意到，甲硝唑治疗后，治疗失败和复发的发生率相对较高且不断增加(pepin等人,clin.infect.dis.(2005)40:1591-1597)。广泛使用万古霉素治疗cdi(以及其他更常见的感染)引起了人们对艰难梭菌和其他细菌的万古霉素耐药菌株选择的关注。这些关注导致有人建议一线使用甲硝唑，万古霉素保留给病情严重或既往治疗失败的患者(bartlett等人，同上)。总体而言，cdi的治疗选择有限。
11.氨基酰基trna合成酶代表了开发对目前上市的抗生素几乎没有交叉耐药性的新型抗菌剂的一个有前景的平台(hurdle等人,antimicrob,agents chemother.(2005)49:4821-33)。这些合成酶在蛋白质合成中起着重要作用，其通过将trna分子装载上其相应的氨基酸，使其能够将氨基酸递送给核糖体进行蛋白质合成。在大多数细菌(包括产气荚膜梭菌和艰难梭菌的梭菌)中，装载的trna与未装载的trna之比的降低会引发称为“严紧反应”的生理反应。严紧反应诱导rrna和trna的合成下调，从而抑制蛋白质合成，并最终减弱细菌生长。因此，氨基酰基trna合成酶代表了抗菌剂的潜在新分子靶点。抑制剂莫匹罗星(异亮氨酰trna合成酶抑制剂)作为局部抗生素用于治疗金黄色葡萄球菌(s.aureus)和化脓性链球菌(s.pyogenes)感染。莫匹罗星由生物体荧光假单胞菌(pseudomonas fluorescens)产生，并且是用作产品(由glaxosmithkline上市销售)活性成分的抗菌剂。
12.本技术描述了以下中所公开的化合物：美国临时专利申请序列号60/826,957，标题为“methods and compositions for treatment of clostidium based infection”，于2006年9月26日提交，并将其以其整体援引加入本文；美国专利申请：2006年9月26日提交的序列号60/826,940的enantiomeric compounds with antibacterial activity，以及2007年9月11日提交的相应的美国非临时和pct申请；2006年9月26日提交的序列号60/826,945的substituted thienopyridone compounds with antibacterial activity，以及2007年9月11日提交的相应的美国非临时和pct申请；以及2006年9月26日提交的序列号60/826,954的substituted phenylether-thienopyridone compounds with antibacterial activity，以及2007年9月11日提交的相应的美国非临时和pct申请；2003年12月5日提交的美国专利号6,943,175、2004年2月27日提及的美国专利号7,030,137，以及2003年12月5日提交的美国专利申请序列号10/729,416，以及2005年9月9日提交的11/223327。出于所有目的，以上引用的申请和专利各自援引加入本文。
13.在这种背景下，开发了本发明。
14.发明详述
15.梭菌属：
16.梭菌属是一种产芽孢、厌氧、革兰氏阳性杆菌。梭菌属成员包括常见的自由生活细
菌以及数种重要的病原体：产气荚膜梭菌(c)、破伤风梭菌、肉毒梭菌和艰难梭菌。产气荚膜梭菌是在土壤中发现的常见细菌，通常在食物中毒和气性坏疽中起作用；破伤风梭菌是破伤风或牙关紧闭症(一种由于破伤风疫苗而在工业化世界基本上已被根除的疾病)的病原体；肉毒梭菌是肉毒中毒的病原体，通常在土壤或鱼中发现；并且艰难梭菌是与结肠的严重感染相关的细菌，显示出在肠道中繁殖的能力，而其它细菌在抗生素治疗期间被消除。
17.本发明的方法和化合物可用于治疗这些梭菌属细菌感染中的每一种。然而，由于其在疾病病因中的发病率相对增加，本案及其方法针对的是孤独症谱系障碍(asd)，特别是由肠道生态失调引起的asd病例，尤其是由梭状芽胞杆菌引起的病例，尤其是由属于梭菌属簇i、ii和xi的梭状芽胞杆菌引起的病例，包括产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌和艰难梭菌。然而，注意，本发明的抑制剂可用于根除和治疗任何基于梭菌属的感染。
18.艰难梭菌感染是由梭状芽胞杆菌(簇xi)引起的众所周知的肠道疾病。艰难梭菌感染会导致受感染宿主的肠壁出现由一组分泌毒素引起的极端炎症。梭状芽胞杆菌毒素a和b(tcda和tcdb)已被证明是这种方式的可能病原体(lyerly等人,clin.microbiol.rev.(1988)1:1-18；voth等人,clin.microbiol.rev.(2005)18:247-363)。tcda和b在结构和功能上与糖基转移酶有关，糖基转移酶通过受体介导的内吞作用进入肠上皮细胞，并催化ras超家族(如rho、rac和cdc42)中小gtpases的udp葡萄糖介导的糖基化。这些ras超家族gtpases的糖基化导致其不可逆失活，并随之导致肌动蛋白凝结、细胞变圆、膜起泡、细胞间紧密连接中断，并最终通过凋亡导致细胞死亡。
19.在艰难梭菌基因组中，tcda和b编码于19.6kb致病位点(paloc)。编码在paloc上的还有tcdc和d，它们是tcda和b表达的推定的阴性和阳性调节剂。此外，细胞透化因子tcde编码于参与两种毒素释放的因子paloc上。
20.除了tcda和b，艰难梭菌的数个菌株还编码由cdta和cdtb基因编码的二元毒素。这两个基因不是由paloc编码的。这些基因编码的蛋白cdta和cdtb形成一种双组分毒素，其中cdtb介导受体介导的内吞作用，并且cdta通过其adp-核糖基转移酶活性修饰肌动蛋白丝。cdta和cdtb蛋白与产气荚膜梭菌的iota毒素的相应组分在序列上具有超过80％的同一性。
21.万古霉素是fda目前批准的唯一治疗基于艰难梭菌感染的抗生素。在cdi疗效的早期报告后，甲硝唑也被广泛用于临床实践。然而，最近的研究注意到甲硝唑治疗后，治疗失败和复发的发生率相对较高且不断增加(pepin等人，clin infection dis(2005)40:1591-1597)。然而，万古霉素的广泛使用引起了人们的关注，即万古霉素的选择应保留给病情严重或先前治疗失败的患者。
22.因此，本发明的一个方面涉及开发用于治疗基于梭菌属的感染的新疗法。本发明的化合物和方法实现了这些相互关联的目标。
23.甲硫氨酰trna合成酶：
24.氨基酰基trna合成酶代表了开发新型抗菌药物的一个有前景的平台。这些酶在蛋白质合成中发挥重要作用，通过将trna分子装载其相应的氨基酸，使核糖体能够进行蛋白质合成。在大多数细菌(包括病原体)中，装载的trna与未装载的trna之比的降低会引发一种称为“严紧反应”的生理反应。严紧反应会导致rrna和trna下调，从而导致细菌生长减弱。
25.甲硫氨酰trna合成酶(metrs)酶是一种新的、未开发的治疗针对基于梭菌属的感染(尤其是艰难梭菌引起的感染)的靶点。metrs酶的系统进化分析表明，它属于i型或ii型，
其中革兰氏阳性菌通常表现出i型特征。
26.因此，本发明靶向metrs酶。在优选的实施方案中，本发明的抑制剂化合物靶向metrs酶，并且特别用于治疗梭菌属，更具体地，由属于梭菌属簇i、ii和xi的细菌引起的asd，包括由产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌和艰难梭菌引起的asd。
27.metrs抑制剂：
28.本发明提供梭菌来源的metrs的抑制剂。任何靶向metrs酶的抑制剂都在本发明的范围内，尽管本文提供了一系列说明性化合物。本发明教导了针对metrs酶的抑制剂在治疗梭菌属细菌，特别是产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌和艰难梭菌中是非常有效的抗菌剂。
29.提供了许多梭菌属来源metrs的强效抑制剂。这些化合物已被鉴定为有效的抗菌剂，可用于治疗梭菌属感染，特别是产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌和艰难梭菌感染。
30.简而言之，通过ic
50
、mic
90
和动物研究数据测定，本发明的示例性化合物显示出优异的抗梭菌活性(参见实施例2-5)。此外，本发明的化合物抑制艰难梭菌毒素的生长和产生(实施例6)并减少艰难梭菌孢子形成(实施例7)。特别地，本发明的示例性化合物是metrs和艰难梭菌生长的令人惊奇的有效抑制剂，并且显示出治疗患有艰难梭菌感染的动物的能力。metrs抑制剂对艰难梭菌和产气荚膜梭菌具有良好的活性，但对其他“友好”肠道菌株的活性有限(citron等人,j.antimicrob.chemother.(2009)63:972-976)。metrs抑制剂抑制孢子形成和毒素产生的能力可能有助于降低暴发、复发和再感染率，包括在儿童中使用广谱抗生素(如用于治疗慢性耳部感染的抗生素)后致病梭菌物种的过度生长，已知这些抗生素与gi症状的发生有关，并且在一些情况下与asd(包括晚发型asd)有关。这些益处的组合表明了本发明的方法和化合物的用途。
31.在一些实施方案中，本发明的抑制剂具有如式(i)所示的一般结构：
[0032][0033]
其中：
[0034]
x是左侧的(lhs)取代基并且是取代或未取代的芳基或杂芳基；
[0035]
z是右侧的(rhs)取代基并且具有取代的或未取代的芳基或杂芳基；并且
[0036]
y是直链中具有一至六个亚甲基的连接基，并且其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个(c
1-6
)烷基、(c
1-6
)烷氧基或(c
1-6
)亚烷基取代基。
[0037]
注意连接基：
[0038][0039]
是优选的，其提供两个芳基之间的最优间隔(注意其它类似间隔的连接基可被取代)。
[0040]
在一个实施方案中，本发明的化合物如式(ii)所示：
[0041][0042]
其中：
[0043]
ar是右侧的(rhs)取代基并且具有取代的或未取代的芳基或杂芳基；
[0044]
x选自nh、o、s、so、so2或ch2；
[0045]
n是1、2或3；
[0046]
*表示不对称碳原子，其中当n是2或3时，则*是r构型；其中当n是1并且x是ch2时，则*是r构型；并且其中当n是1并且x选自nh、o、s、so或so2时，则*是s构型；
[0047]
m是0、1、2、3或4；并且
[0048]
r1独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c(
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环。
[0049]
本发明的优选实施方案是式(iia)和(iib)的那些化合物：
[0050][0051][0052]
其中：
[0053]
x选自nh、o、s、so、so2或ch2；
[0054]
n是1、2或3；
[0055]
*表示不对称碳原子，其中当n是2或3时，则*是r构型；其中当n是1并且x是ch2时，则*是r构型；并且其中当n是1并且x选自nh、o、s、so或so2时，则*是s构型；
[0056]
r1独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c(
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环；
[0057]
m是0、1、2、3或4；
[0058]
p是0、1、2或3；
[0059]
r2独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c(
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环；并且
[0060]
当z1是s时，则z2和z3是ch；当z2是s时，则z1和z3是ch；并且当z3是s时，则z1和z2是
ch。
[0061]
特别优选的式(iia)和(iib)的化合物包括：
[0062]
5-[3-((r)(-)-5,7-二溴-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0063]
5-[3-((r)(+)-8-溴-6-氯-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0064]
5-[3-((r)(+)-6,8-二溴-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0065]
5-[3-((r)(+)-6,8-二溴-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0066]
2-[3-((r)(+)-6,8-二溴-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-1h-喹啉-4-酮；和
[0067]
5-[3-((s)-5,7-二溴-苯并呋喃-3基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮。
[0068]
会理解，本发明的某些化合物可包含一个或多个手性中心，使得化合物可以立体异构体的形式存在，包括非对映异构体和对映异构体。本发明的实施方案涵盖所有这样的立体异构体及其混合物，包括外消旋体和对映异构体之一对映体过量的混合物。
[0069]
本发明的另一实施方案提供式(iii)的化合物：
[0070][0071]
其中：
[0072]
r1选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、(c
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基硫烷基(sulphanyl)、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；
[0073]
y是直链中具有一至六个亚甲基的连接基，并且其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个(c
1-6
)烷基、(c
1-6
)烷氧基或(c
1-6
)亚烷基取代基；
[0074]
r2选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、(c
(1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基硫烷基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；
[0075]
当z1是s时，则z2和z3是ch；当z2是s时，则z1和z3是ch；当z3是s时，则z1和z2是ch；
[0076]
x是nh、s、so、so2o或ch2；
[0077]
m是0或1至4的整数；并且
[0078]
n是1、2或3。
[0079]
优选的式(iii)的化合物包括：
[0080]
5-[3-(6,8-二溴-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0081]
5-[3-(6,8-二溴-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0082]
5-[3-(8-溴-6-氯-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0083]
5-[3-(6-氯-8-碘-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0084]
5-[3-(6-溴-8-氯-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0085]
5-[3-(6-溴-8-氯-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0086]
5-[3-(8-溴-6-氯-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0087]
5-[3-(8-溴-6-甲基硫烷基-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；和
[0088]
5-[3-(6-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮。
[0089]
本发明的另一实施方案提供式(iv)的化合物：
[0090][0091]
其中：
[0092]
r1选自芳基和杂芳基，其包括但不限于取代的或未取代的苯、甲苯、苯酚、苯甲醚、噻唑、噻唑烷和吡啶，烯烃，亚胺等取代基；
[0093]
r2独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
1-6
)环烷基、(c
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂氧基；
[0094]
r3选自卤代、(c
1-3
)烷基、(c
2-3
)烯基、(c
2-3
)炔基等取代基；
[0095]
n是1、2或3；并且
[0096]
m是0、1、2或3。
[0097]
优选的式(iv)的化合物包括：
[0098]
5-{3-[3-溴-5-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0099]
5-(3-{3-溴-5-甲基硫烷基-2-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0100]
5-[3-(3-溴-5-甲基硫烷基-2-苯乙基氧基-苄基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,
2-b]吡啶-7-酮；
[0101]
5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0102]
5-{3-[3,5-二溴-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0103]
5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0104]
5-[3-(3,5-二溴-2-苯乙基氧基-苄基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0105]
5-{3-[3,5-二溴-2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0106]
5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0107]
5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0108]
5-{3-[3,5-二溴-2-(2-对甲苯基-乙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0109]
5-3-{3,5-二溴-2-[2-(氟-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；
[0110]
5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；和
[0111]
5-{3-[3-溴-5-甲基硫烷基-2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮。
[0112]
本发明的另一实施方案提供式(v)的化合物：
[0113][0114]
其中：
[0115]
r1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；
[0116]
r2独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、(c
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；
[0117]
m是0、1、2或3；
[0118]
x是ch2或chr3，其中r3是c(
1-6
)烷基或者连接至r1的芳基或杂芳基环的邻位以形成任选地包含氧或氮作为环原子的5至7元环；并且
[0119]
y是(c
1-3
)亚烷基或(c
4-6
)亚环烷基。
[0120]
本发明的另一实施方案提供式(vi)的化合物：
[0121][0122]
其中：
[0123]
r1选自br、任选被氟取代的c(
1-3
)烷基、任选被氟取代的(c
2-3
)烯基和(c
2-3
)烷基；
[0124]
r2是卤素，优选是br；
[0125]
r3选自(c
1-3
)烷基、(c
2-5
)烯基、(c
2-3
)炔基；
[0126]
r4选自h和(c
1-3
)烷基；
[0127]
y是c(
1-3
)烷基；并且
[0128]
ar选自取代的或未取代的杂芳基咪唑、取代的或未取代的喹诺酮、取代的或未取代的苯并咪唑、取代的或未取代的稠合的杂芳基吡啶酮、取代的或未取代的稠合的芳基嘧啶酮或者取代的或未取代的稠合的杂芳基嘧啶酮。
[0129]
本发明的另一实施方案提供式(vii)的化合物：
[0130][0131]
其中：
[0132]
r1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；
[0133]
x是ch2或chr3，其中r3是c(
1-6
)烷基或者连接至r1的芳基或杂芳基环的邻位以形成任选地包含氧或氮作为环原子的5至7元环；
[0134]
y是c(
1-3
)亚烷基或c(
4-6
)亚环烷基；并且
[0135]
z1、z2和z3各自独立地选自n或cr4，其中r4是氢或选自以下的取代基：卤素、氰基、(c
1-6
)烷基、单至全氟(c
1-3
)烷基、(c
3-7
)环烷基、(c
2-6
)烯基、(c
1-6
)烷氧基、(c
2-6
)烯氧基、芳基c(
1-6
)烷氧基、卤代(c
1-6
)烷基、羟基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、硝基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、(c
1-6
)烯基氧基羰基、(c
1-6
)烷氧基羰基(c
1-6
)烷基、羧基(c
1-6
)烷基、(c
1-6
)烷基羰基氧基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷氧基羰基(c
1-6
)烷氧基、c(
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)-烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c1-6)烷基氨甲酰基和杂环基。
[0136]
本发明的另一实施方案提供式(viii)的化合物：
[0137][0138]
其中：
[0139]
w为ch，并且r2是5或6元杂芳基环的残基，或者w是n并且r2是5或6元杂芳基环或芳基环的残基，所述杂芳基环或芳基环任选地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、氰
基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c(
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷氧基羰基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；
[0140]
r1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；
[0141]
x是ch2或chr3，其中r3是c(1-6)烷基或r3可连接至r1的芳基或杂芳基环的邻位以形成任选地包含氧或氮作为环原子的5至7元环；并且
[0142]
y是c(
1-3
)亚烷基或c(
4-6
)亚环烷基。
[0143]
本发明的另一实施方案提供式(ix)的化合物：
[0144][0145]
其中：
[0146]
r1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
[0147]
r2为氢、c(
1-6
)烷基、芳基c(
1-4
)烷基、芳基c(
2-4
)烯基或c(
1-6
)烷基羰基；
[0148]
r3选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c(
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷氧基羰基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；
[0149]
m是0或者1至3的整数；
[0150]
x是chr4，其中r4为氢、c(
1-6
)烷基或芳基、c(
2-4
)亚烷基、c(
3-4
)亚烯基或co；
[0151]
y是在直链中具有2至6个亚甲基的连接基，并且其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个c(
1-6
)烷基、c(
1-6
)烷氧基或c(
1-6
)亚烷基取代基，并且在所述链中1,2-或1,3-碳原子可被c(
2-3
)亚烷基或c3亚烯基桥连接；
[0152]
r1与x或者r1与r2可被多亚甲基链连接，以形成5至7元环，其任选地被c(
1-6
)烷基取代；
[0153]
x与r2、x与y或y与r2可被多亚甲基链连接，以形成4至7元环，其任选地被c(
1-6
)烷基取代；并且
[0154]
z是nh或o。
[0155]
最后，本发明的另一实施方案提供式(x)的化合物：
[0156][0157]
其中：
[0158]
r1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；
[0159]
r2是5或6元杂芳基环的残基，其任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、(c
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c1-6)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；
[0160]
x是ch2或chr3，其中r3是c
(1-6)
烷基或者连接至r1的芳基或杂芳基环的邻位以形成任选地包含氧或氮作为环原子的5至7元环；并且
[0161]
y是c
(1-3)
亚烷基或c
(4-6)
亚环烷基。
[0162]
本发明的化合物还可以是如式(i)-(x)所示的化合物的盐。盐可以通过无机酸和有机酸形成。从中可以形成式(i)-(x)的化合物的药学上可接受盐的适合的无机酸和有机酸的代表性实例包括：顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己氨磺酸、磷酸和硝酸。
[0163]
当在本文中使用时，术语“烷基”以及相似术语(如“烷氧基”)包括全部的直链和支链异构体。其代表性实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
[0164]
当在本文中使用时，术语“烯基”以及术语“炔基”包括全部的直链和支链异构体。其代表性实例包括乙烯基、乙炔基和1-丙炔基。
[0165]
用于烷基和烯基的优选取代基包括，例如并且除非另有定义，卤素、氰基、叠氮基、硝基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、氨甲酰基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基、磺基(sulpho)、氨磺酰基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、脲基、(c
1-6
)烷氧基羰基氨基、2,2,2-三氯乙氧基羰基氨基、芳基、杂环基、羟基、(c
1-6
)烷氧基、酰基氧基、氧代、酰基、2-噻吩酰基(thienoyl)、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、肟基、(c
1-6
)烷氧基亚氨基、肼基、腙基(hydrazono)、苯并氢肟基(benzohydroximoyl)、胍基、脒基和亚氨基烷基氨基。
[0166]
当在本文中使用时，除非另外定义，术语“芳基”包括任选地由至多5个、优选至多3个取代基取代的苯基或萘基。
[0167]
在被取代时，芳基可具有至多3个取代基。用于芳基的优选取代基包括，例如并且除非另外定义：卤素、氰基、(c
1-6
)烷基、单至全氟(c
1-3
)烷基、(c
3-7
)环烷基、(c
2-6
)烯基、(c
1-6
)烷氧基、(c
2-6
)烯氧基、芳基c
(1-6)
烷氧基、卤代(c
1-6
)烷基、羟基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、硝基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、(c
1-6
)烯基氧基羰基、(c
1-6
)烷氧基羰基(c
1-6
)烷基、羧基(c
1-6
)烷基、(c
1-6
)烷基羰基氧基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷氧基羰基(c
1-6
)烷氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)-烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基。
[0168]
当在本文中使用时，术语“杂芳基”包括在环中含有选自氧、氮和硫的至多4个杂原子的单环或稠环。优选地，所述杂芳基环包含4-7个、优选5-6个环原子。稠合杂芳基环系可以包括碳环，并且仅需要包含1个杂环。
[0169]
当在本文中使用时，术语“杂环”包括在环中含有选自氧、氮和硫的至多4个杂原子的芳族和非芳族单环或稠环。适宜地，所述杂环包含4-7个、优选5-6个环原子。稠合杂环环系可以包含碳环，并且仅需要包含1个杂环。
[0170]
在被取代时，杂芳基或杂环基可以具有至多3个取代基。优选的这样的取代基包括先前对芳基以及氧代提到的那些取代基。
[0171]
当在本文中使用时，术语“卤素”和“卤代”分别包括氟、氯、溴和碘，以及氟代、氯代、溴代和碘代。
[0172]
本发明的化合物适宜地以基本上纯的形式，例如，至少50％纯的、适宜地至少60％纯的、有利地至少75％纯的、优选地至少85％纯的、更优选地至少95％纯的、尤其至少98％纯的形式提供。全部百分比作为重量/重量计算。例如，本发明的化合物的所有不纯形式或纯度较低形式均可以在制备更纯形式的相同化合物或适于药物用途的相关化合物(例如相应衍生物)中使用。
[0173]
具有式(i)-(x)的每一种化合物都是metrs的有效抑制剂，并显示出对基于梭菌属的感染，特别是对基于艰难梭菌的感染的有效抗菌活性。此外，本发明的化合物对细菌metrs具有特异性，并且对哺乳动物metrs表现出很少或没有活性，这是用作抗菌剂的良好特征。
[0174]
本发明上下文中的“本发明的化合物”是指具有ic
50
《64μm、mic
90
≤16μg/ml的活性或在体内艰难梭菌感染情境下存活增加的任何化合物。在优选的实施方案中，本发明的化合物具有如式(i)所示的结构，并且在更优选的实施方案中，本发明的化合物具有如式(ii)-(x)所示的结构或如本文所引用的参考文献之一中所述的化合物之一的结构。
[0175]
本发明的化合物可通过美国专利us6,943,175、us7,973,050、us7,994,192、us8,697,720或通过援引加入本文的参考文献之一中所述的方法制备。
[0176]
附图简述
[0177]
图1显示了在多剂量递增1b期临床试验中，crs3123对健康志愿者肠道菌群主要门的影响。
[0178]
孤独症谱系障碍的治疗方法：
[0179]
本发明的化合物(列举或援引加入本文的)对梭菌属细菌如产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、肉毒梭菌和艰难梭菌具有活性。在优选的方面，本发明的化合物对产气荚膜梭菌和艰难梭菌特别有活性，并且可以针对这些细菌的抗生素抗性菌株进行使用。
[0180]
因此，本发明提供治疗哺乳动物(并且在一些实施方案中，人)的asd的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给药治疗有效量的本发明的化合物。化合物的治疗有效量是在正由健康护理专业人员(包括医生、护士、医师助理、兽医等)治疗的哺乳动物中引起生物或医学应答的量。需注意，术语哺乳动物是指哺乳动物纲的任何温血动物，包括人类、农场和家养动物，如绵羊、山羊、奶牛、家禽、狗、猫、马等。
[0181]
在本发明的另一方面，提供了治疗哺乳动物asd的方法，所述方法包括向需要这样的治疗的哺乳动物给药预防有效量的本发明的化合物。本发明的化合物的预防有效量是预防或抑制患有asd的哺乳动物的痛苦或减轻其痛苦的量。
[0182]
本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施方案中，所述药物组合物包含式(i)的化合物以及药学上可接受的载体或
赋形剂，在更优选的实施方案中，所述药物组合物包含式(ii)、(iia)、(iib)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)或(x)的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0183]
本发明进一步提供药物组合物，其包含本发明的两种或多种化合物与药学上可接受的载体或赋形剂的组合。例如，本发明的药物组合物可以包含式(i)的化合物和式(ii)的化合物与载体或赋形剂的组合。此外，本发明的药物组合物可包含其它已知的抗生素剂，例如万古霉素或甲硝唑。此外，本发明的药物组合物可以包含其它已知的药剂，例如结合由梭菌属细菌产生的毒素(包括由产气荚膜梭菌、肉毒梭菌、破伤风梭菌和艰难梭菌产生的毒素)的药剂。
[0184]
本发明提供治疗哺乳动物(特别是人和家养哺乳动物)的asd的方法，其包括将本发明的化合物或本发明的组合物向需要其的患者给药。
[0185]
本发明还提供本发明的化合物在制备用于治疗asd的药物组合物中的用途。
[0186]
与其它抗生素类似，可以将本发明的化合物和组合物配制成用于以任何便利的方式给药，以用于人或兽医药物。
[0187]
本发明的化合物和组合物可以配制用于任意途径(例如口服、局部、胃肠外或经直肠)给药。所述组合物可以例如以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂、霜剂、栓剂、糖浆剂或液体制剂(例如溶液剂或混悬剂)的形式配制，所述组合物可以配制用于口服使用或处于无菌形式用于通过注射或输注的胃肠外给药。
[0188]
用于口服给药的片剂和胶囊剂可以是单位剂型，并且可以含有常规赋形剂，所述的赋形剂包括例如，粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，如马铃薯淀粉；和药学上可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。所述片剂可以根据常规制药实践中已熟知的方法包衣。
[0189]
口服液体制剂可以是以下形式，例如水质或油质混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂，或可以作为使用前与水或其它适合载剂重构的干燥产品存在。该类液体制剂可以含有常规添加剂，所述的添加剂包括例如，助悬剂，例如山梨糖醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性载剂(可以包括食用油)，例如，杏仁油、油状酯(例如甘油)、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；并且根据需要，常规调味剂和着色剂。
[0190]
意图用于局部给药的本发明组合物例如可以是以下形式：软膏剂、霜剂、洗剂、眼膏剂、滴眼剂、滴耳剂、浸渍敷料和气雾剂，并且可以含有适宜的常规添加剂，包括例如，防腐剂、辅助药物渗透的溶剂以及在软膏剂、凝胶剂和霜剂中的软化剂。所述局部制剂还可以含有兼容性常用载体例如霜剂或软膏剂基质，以及用于洗剂的乙醇或油醇。此类载体可以构成所述制剂重量的约1％-约98％，更常见地，它们会构成所述制剂重量的高达约80％。
[0191]
本发明的组合物可以配制为栓剂，所述栓剂其可以含有常规栓剂基质，例如可可豆脂或其它甘油酯。
[0192]
意图用于胃肠外给药的本发明组合物可以便利地采取流体单位剂型，其可以使用所述化合物和无菌载剂(优选水)进行制备。根据载剂和所使用的浓度，所述化合物可以悬浮在或溶解于所述载剂中。在制备溶液剂时，所述化合物可以溶解在注射用水中并进行无
菌过滤，随后灌入适宜小瓶或安瓿，然后加以密封。有利地，可以在载剂中溶解常用添加剂，所述添加剂包括例如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂。为增强溶液的稳定性，组合物可以在灌入小瓶之后冷冻，并在真空下除去水；然后所得冻干粉末可以密封在小瓶中，并且可以提供附带一小瓶注射用水以便在使用前重构所述液体。胃肠外混悬剂可以按照基本上相同的方式制备，除了所述化合物悬浮而非溶解在载剂中并且灭菌不能由过滤法实现。取而代之，所述化合物可以通过在悬浮于无菌载剂之前暴露于环氧乙烷进行灭菌。有利地，在此类混悬剂中包含表面活性剂或湿润剂以促进所述化合物的均匀分布。
[0193]
可将本发明的化合物或组合物以治疗asd的有效量或预防量是当地给药至患者。
[0194]
本发明的组合物可以根据给药方法，适宜地含有0.1％-60重量％、优选地含有10-60重量％的本发明的化合物(基于所述组合物的总重量)。
[0195]
本发明的化合物可以按日剂量1.0-100mg/kg体重适宜地给药至患者。对于成年人(体重大约70kg)而言，可以每日给药50-3000mg、如约1500mg的本发明的化合物。适宜地，成年人用剂量是每日2-40mg/kg。不过，根据正常临床实践，可以使用更高或更低的剂量。
[0196]
当本发明的组合物作为单位剂型提供时，每个单位剂量可以适宜地包含25-1000mg、优选为50-500mg的本发明的化合物。
[0197]
包装和药盒：
[0198]
本发明还提供药物包装或药盒，其包含一个或多个含有一种或多种本发明的化合物的容器。此外，包装或药盒还可包含使用说明以及由监管产品制造、使用或销售的政府机构发布的任何适当通知。还可以设想，本发明的包装和药盒可以包含可用于治疗基于梭菌属的感染的其它生物药剂。
实施例
[0199]
提供以下实施例仅用于例示性目的，并且不旨在限制本发明的范围。
[0200]
实施例1：本发明的化合物针对艰难梭菌和产气荚膜梭菌具有有效的抗菌活性
[0201]
还测定了metrs抑制剂化合物抑制艰难梭菌和产气荚膜梭菌生长的能力。根据clsi，使用基于标准琼脂的测定法来测定mic
90
(抑制90％艰难梭菌生长所需的最小抑制浓度)。
[0202]
生物体：测试全部化合物针对一组非重复性艰难梭菌和产气荚膜梭菌临床分离株的抗菌活性。所述的生物体在补充20％甘油的布氏肉汤内冷冻贮存。所述生物体从冷冻装置中取出并在cdc琼脂上传代培养2次以确保纯度和生长。将平板在厌氧条件下温育至少24小时。检测细菌菌落的形态：黄颜色，磨砂玻璃状质地和特征性气味。检测的对照生物体是脆弱拟杆菌(bacteroides fragilis)atcc25285。
[0203]
抗微生物易感性检验：抗微生物易感性检验通过琼脂稀释法在补充有维生素k1、氯化血红素和5％已溶绵羊血的布氏琼脂上根据clsi指南(clsi，m11-a2)实施。将试验化合物连续稀释并添加至熔化的补充布氏琼脂。在每个抗菌平板系列接种之前和之后接种不含药物的平板并且将它们用作生长对照。在两组药物平板后，厌氧/好氧生长对照在不含药物的平板上实施。将细菌菌落在布氏肉汤中悬浮至与0.5mcfarland标准物的浊度相等的浊度，并以递送105cfu/点的steers replicator施加在平板上。该平板在厌氧条件下于35℃温育24小时，随后读取结果。最小抑制浓度(mic)是完全抑制生长或与不含药物的生长对照
adults)”的首次人体1期试验(dmid 10-0008)中进行评价。本研究在johns hopkins university进行。本研究的主要目标在于确定递增剂量的crs3123在单次口服给药于健康禁食受试者后的安全性和耐受性。次要目标在于评估单次口服剂量后crs3123的血浆pk特征。四十名18至45岁的健康男性和女性受试者被随机分到如下剂量水平的五个队列中：100、200、400、800以及1200mg。每个队列的六名受试者接受crs3123，并且两名接受安慰剂。
[0210]
在所探索的每个剂量下，crs3123的较低但可检测的部分似乎被吸收。基于洗脱峰的质谱分析，crs3123似乎经由葡萄糖醛酸化在体内代谢。由于主洗脱峰中存在两种代谢物，不可测量母体化合物的消除。一些母体药物及其代谢物排泄到尿液中。全身暴露似乎不是成剂量比例的，但该观察可能受到构成主峰的多种组分的影响。在不存在代谢物的分析标准的情况下，数据表明在母体化合物的代谢期间生成了三种葡糖苷酸物质。
[0211]
相似百分比的crs3123治疗的受试者(93.3％)和安慰剂治疗的受试者(90.0％)报告了治疗突发不良事件(teae)。而且，对于每个队列和跨队列的crs3123治疗的受试者，teae的频率相似。在crs3123治疗的受试者中，没有注意到死亡、sae、或者严重或危及生命的teae。crs3123队列中具有teae的受试者的百分比与研究药物的剂量不相关。
[0212]
对于crs3123治疗的受试者(合并)，频率最高(≥5％)的teae为血红蛋白降低(23.3％)、头痛(20.0％)、尿液分析异常(20.0％)，以及尿白细胞酯酶阳性(16.7％)。对crs3123治疗和安慰剂治疗的受试者两者报告的大部分teae归类为轻度(总体92.6％)。在7.4％ crs3123治疗的受试者中报告了中度teae，而安慰剂治疗的受试者为3.7％。此外，一名安慰剂治疗的受试者中存在一例严重teae，即3级蛋白尿，其在未干预下即解决。这些teae的发生率与研究药物的剂量不相关。crs3123治疗的受试者中不存在严重的teae。crs3123治疗和安慰剂治疗的受试者两者中报告的teae大约有一半与研究药物相关。对于与crs3123治疗相关的teae，最高发生百分比(合并)为头痛(20.0％)、血红蛋白降低(16.7％)、尿液分析异常(16.7％)以及血钙降低(13.3％)。对于与安慰剂治疗相关的teae(合并)，分布的最高百分比为尿液分析异常(20％)。
[0213]
该1期研究的结果展示了在一组健康成人受试者中测试的递增单剂量下crs3123的安全性和耐受性。虽然不存在用于测量可能代谢物的分析标准，但数据表明crs3123的代谢期间生成了三种葡糖苷酸物质。总体而言，crs3123在该单剂量研究中是安全且耐受性良好的。
[0214]
多次递增剂量1b期研究
[0215]
标题为“随机、双盲、安慰剂对照、多次递增剂量1期试验，以确定向健康成人口服给药的crs3123的安全性和药代动力学(randomized,double-blind,placebo-controlled,multiple ascending dose phase 1trial to determine the safety and pharmacokinetics of crs3123 administered orally to healthy adults)”的crs3123的多次递增剂量1期研究也由dmid赞助(协议号10-0009)。该研究在quintiles phase i services(overland park,ks)进行。该研究的主要目标在于确定向健康受试者十天内每天两次给药的递增剂量的crs3123的安全性和耐受性。次要目标在于确定多次口服剂量后crs3123的血浆药代动力学特征。探索性终点是评价crs3123对粪便微生物组的效应。三十名18岁至45岁的健康男性和女性受试者被随机分到三个递增剂量队列中；对于a、b和c队列分别为200、400和600mg，每天两次，持续十天。
[0216]
在单次剂量的crs3123后，3个剂量组的中值t
max
的范围为2.00小时至3.00小时，并且3个剂量组的几何平均t
1/2
的范围为3.01小时至3.53小时。在10天内每天两次给药crs3123后，3个剂量组的中值t
max,ss
的范围为1.00小时至2.00小时，并且3个crs3123剂量组的几何平均t
1/2,ss
的范围为4.71小时至6.32小时。在10天内每天两次给予多次后，存在crs3123的最小限度的蓄积。在所研究的剂量范围内，几何平均rauc的范围为1.13至1.61，并且几何平均rc
max
的范围为1.12至1.34。该发现与12小时给予间隔所关联的多次给予后观察到的相对短t
1/2,ss
一致。基于第1天观察到的c
max
和auc
0-12
以及第10天观察到的c
max,ss
和auc
0-τ
，crs3123暴露的增加是剂量相关的，但与所研究的剂量范围内剂量的增加不太成比例。在单剂量和多剂量给药crs3123后，大部分未变化的crs3123保留在gi道中并以粪便排泄，而作为葡糖苷酸缀合物的crs3123的肾消除却极少，且占所给药的剂量的少于2％。
[0217]
以多次递增剂量给药的crs3123通常是安全并且耐受性良好的，且没有报告死亡、其它sae、或严重teae。没有受试者由于teae而退出研究。不存在全身、生命体征或实验室teae的趋势。本研究中报告的大多数teae为轻度严重程度。不存在qtcf间期的延长、或者其它ecg间期或形态的任何临床上显著的变化。
[0218]
初步微生物组数据表明，大多数主要类别的正常肠道菌群在crs3123治疗期间经历了极小扰动(图1)。200mg bid剂量似乎在整个治疗方案中与安慰剂相似。虽然在任何剂量下均没有门的损失，但在两个最高剂量(400mg和600mg bid)下，拟杆菌门(bacteroidetes)的比例增加是显著的，因为脆弱拟杆菌显示出缓解mia小鼠中的孤独症症状(hsiao等人(2013)同上)。
[0219]
虽然已特别地参考多个实施方案显示和描述了本发明，但是本领域的技术人员会理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本文所公开的各种实施方案作出形式和细节上的改变，并且本文所公开的各种实施方案并不旨在用作对权利要求的范围的限制。

技术特征：
1.治疗或基本上改善哺乳动物中孤独症谱系障碍(asd)的至少一种症状的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的metrs抑制剂化合物。2.权利要求1的方法，其中所述asd与梭菌属(clostridium)感染相关。3.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(i)的化合物：其中：x是左侧的(lhs)取代基并且是取代或未取代的芳基或杂芳基；z是右侧的(rhs)取代基并且具有取代的或未取代的芳基或杂芳基；并且y是直链中具有一至六个亚甲基的连接基，并且其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个(c
1-6
)烷基、(c
1-6
)烷氧基或(c
1-6
)亚烷基取代基。4.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(ii)的化合物：其中：ar是右侧的(rhs)取代基并且具有取代的或未取代的芳基或杂芳基；x选自nh、o、s、so、so2或ch2；n是1、2或3；*表示不对称碳原子，其中当n是2或3时，则*是r构型；其中当n是1并且x是ch2时，则*是r构型；并且其中当n是1并且x选自nh、o、s、so或so2时，则*是s构型；m是0、1、2、3或4；并且r1独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c(
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环。5.权利要求4的方法，其中所述metrs抑制剂进一步由式(iia)或(iib)的化合物表示：其中：
p是0、1、2或3；r2独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c(
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环；并且当z1是s时，则z2和z3是ch；当z2是s时，则z1和z3是ch；并且当z3是s时，则z1和z2是ch。6.权利要求5的方法，其中所述metrs抑制剂选自：5-[3-((r)(-)-5,7-二溴-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-((r)(+)-8-溴-6-氯-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-((r)(+)-6,8-二溴-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-((r)(+)-6,8-二溴-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；2-[3-((r)(+)-6,8-二溴-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-1h-喹啉-4-酮；和5-[3-((s)-5,7-二溴-苯并呋喃-3基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮。7.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(iii)的化合物：其中：r1选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、(c
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基硫烷基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；y是直链中具有一至六个亚甲基的连接基，并且其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个(c
1-6
)烷基、(c
1-6
)烷氧基或(c
1-6
)亚烷基取代基；r2选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、(c
(1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基硫烷基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；当z1是s时，则z2和z3是ch；当z2是s时，则z1和z3是ch；当z3是s时，则z1和z2是ch；
x是nh、s、so、so2、o或ch2；m是0或1至4的整数；并且n是1、2或3。8.权利要求7的方法，其中所述metrs抑制剂选自：5-[3-(6,8-二溴-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(6,8-二溴-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(8-溴-6-氯-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(6-氯-8-碘-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(6-溴-8-氯-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(6-溴-8-氯-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(8-溴-6-氯-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(8-溴-6-甲基硫烷基-色原烷-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；和5-[3-(6-溴-8-氟-1,2,3,4-四氢-喹啉-4-基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；9.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(iv)的化合物：其中：r1选自芳基和杂芳基，其包括但不限于取代的或未取代的苯、甲苯、苯酚、苯甲醚、噻唑、噻唑烷和吡啶，烯烃，亚胺等取代基；r2独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
1-6
)环烷基、(c
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂氧基；r3选自卤代、(c
1-3
)烷基、(c
2-3
)烯基、(c
2-3
)炔基等取代基；n是1、2或3；并且m是0、1、2或3。10.权利要求9的方法，其中所述metrs抑制剂选自：5-{3-[3-溴-5-甲基硫烷基-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-(3-{3-溴-5-甲基硫烷基-2-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨
基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(3-溴-5-甲基硫烷基-2-苯乙基氧基-苄基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-{3-[3,5-二溴-2-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(4,5-二甲基-噻唑-2-基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-[3-(3,5-二溴-2-苯乙基氧基-苄基氨基)-丙基氨基]-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-{3-[3,5-二溴-2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(3,4-二氯-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-{3-[3,5-二溴-2-(2-对甲苯基-乙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-3-{3,5-二溴-2-[2-(氟-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；5-(3-{3,5-二溴-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-丙基氨基)-4h噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮；和5-{3-[3-溴-5-甲基硫烷基-2-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苄基氨基]-丙基氨基}-4h-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮。11.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(v)的化合物：其中：r1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；r2独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c
(1-6)
烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；m是0、1、2或3；x是ch2或chr3，其中r3是c(
1-6
)烷基或者连接至r1的芳基或杂芳基环的邻位以形成任选地包含氧或氮作为环原子的5至7元环；并且
y是c(
1-3
)亚烷基或c(
4-6
)亚环烷基。12.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(vi)的化合物：其中：r1选自br、任选被氟取代的c(
1-3
)烷基、任选被氟取代的c(
2-3
)烯基和c(
2-3
)烷基；r2是卤素，优选是br；r3选自c(
1-3
)烷基、c(
2-5
)烯基、c(
2-3
)炔基；r4选自h和c(
1-3
)烷基；y是c(
1-3
)烷基；并且ar选自取代的或未取代的杂芳基咪唑、取代的或未取代的喹诺酮、取代的或未取代的苯并咪唑、取代的或未取代的稠合的杂芳基吡啶酮、取代的或未取代的稠合的芳基嘧啶酮或者取代的或未取代的稠合的杂芳基嘧啶酮。13.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(vii)的化合物：其中：r1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；x是ch2或chr3，其中r3是c(
1-6
)烷基或者连接至r1的芳基或杂芳基环的邻位以形成任选地包含氧或氮作为环原子的5至7元环；y是c(
1-3
)亚烷基或c(
4-6
)亚环烷基；并且z1、z2和z3各自独立地选自n或cr4，其中r4是氢或选自以下的取代基：卤素、氰基、(c
1-6
)烷基、单至全氟(c
1-3
)烷基、(c
3-7
)环烷基、(c
2-6
)烯基、(c
1-6
)烷氧基、(c
2-6
)烯氧基、芳基c(
1-6
)烷氧基、卤代(c
1-6
)烷基、羟基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、硝基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、(c
1-6
)烯基氧基羰基、(c
1-6
)烷氧基羰基(c
1-6
)烷基、羧基(c
1-6
)烷基、(c
1-6
)烷基羰基氧基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷氧基羰基(c
1-6
)烷氧基、c(
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)-烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基。14.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(viii)的化合物：
其中：w为ch并且r2是5或6元杂芳基环的残基，或者w是n并且r2是5或6元杂芳基环或芳基环的残基，所述杂芳基环或芳基环任选地被选自以下的一个至三个取代基取代：卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c
(1-6)
烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷氧基羰基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；r1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；x是ch2或chr3，其中r3是c(
1-6)
烷基或r3可连接至r1的芳基或杂芳基环的邻位以形成任选地包含氧或氮作为环原子的5至7元环；并且y是(c
1-3
)亚烷基或(c
4-6
)亚环烷基。15.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(ix)的化合物：其中：r1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；r2为氢、c
(1-6)
烷基、芳基c
(1-4)
烷基、芳基c
(2-4)
烯基或c
(1-6)
烷基羰基；r3独立地选自卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c
(1-6)
烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷氧基羰基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；m是0、1、2或3；x是chr4，其中r4为氢、c
(1-6)
烷基或芳基、c
(2-4)
亚烷基、c(
3-4
)亚烯基或co；y是在直链中具有2至6个亚甲基的连接基，并且其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个c
(1-6)
烷基、c
(1-6)
烷氧基或c
(1-6)
亚烷基取代基，并且在所述链中1,2-或1,3-碳原子可被c
(2-3)
亚烷基或c3亚烯基桥连接；r1与x或者r1和r2可被多亚甲基链连接，以形成5至7元环，其任选地被c(
1-6
)烷基取代；x与r2、x与y或y与r2可被多亚甲基链连接，以形成4至7元环，其任选地被c(
1-6
)烷基取
代；并且z是nh或o。16.权利要求1的方法，其中所述metrs抑制剂是式(x)的化合物：其中：r1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环；r2是5或6元杂芳基环的残基，其任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤代、氰基、羟基、(c
1-6
)烷基(任选地被卤代、羟基、氨基、单至全氟(c
1-3
)烷基、羧基或(c
1-6
)烷氧基羰基取代)、(c
3-7
)环烷基、c(
1-6
)烷氧基、氨基、单-或二-(c
1-6
)烷基氨基、酰基氨基、羧基、(c
1-6
)烷氧基羰基、羧基(c
1-6
)烷基氧基、(c
1-6
)烷硫基、(c
1-6
)烷基亚磺酰基、(c
1-6
)烷基磺酰基、氨磺酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨磺酰基、氨甲酰基、单-和二-(c
1-6
)烷基氨甲酰基和杂环基；x是ch2或chr3，其中r3是(c
1-6
)烷基或者连接至r1的芳基或杂芳基环的邻位以形成任选地包含氧或氮作为环原子的5至7元环；并且y是(c
1-3
)亚烷基或(c
4-6
)亚环烷基。17.用于治疗哺乳动物中的asd的药物组合物，其包含有效量的metrs抑制剂以改善所述asd的至少一种症状，所述制剂还包含药学上可接受的载体或赋形剂。18.权利要求17的药物组合物，其中所述哺乳动物是人。19.权利要求18的药物组合物，其中所述asd与梭菌属感染相关。20.用于预防性治疗哺乳动物中的asd的药物组合物，其包含预防量的metrs抑制剂以预防asd，所述制剂还包含药学上可接受的载体或赋形剂。21.权利要求20的药物组合物，其中所述哺乳动物是人。22.权利要求21的药物组合物，其中所述asd与梭菌属感染相关。23.治疗或基本上改善人的asd的至少一种症状的方法，其包括向所述人给药有效量的metrs抑制剂以治疗所述asd。24.权利要求23的方法，其中所述metrs抑制剂是式(i)的化合物：其中：x是左侧的(lhs)取代基并且是取代或未取代的芳基或杂芳基；z是右侧的(rhs)取代基并且具有取代的或未取代的芳基或杂芳基；并且y是直链中具有一至六个亚甲基的连接基，并且其中一个或多个亚甲基可具有一个或多个(c
1-6
)烷基、(c
1-6
)烷氧基或(c
1-6
)亚烷基取代基。25.治疗人的asd的方法，其包括向所述人给药有效量的metrs抑制剂以改善所述asd的至少一种症状。26.治疗需要其的患者的asd的方法，其包括向所述患者给药有效量的metrs抑制剂以改善所述asd的至少一种症状。
27.预防需要其的患者的asd的方法，其包括向所述患者给药有效量的metrs抑制剂。28.治疗asd的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的metrs抑制剂化合物与益生元、益生菌或微生物群补充疗法的组合。29.权利要求28的方法，其中所述哺乳动物是人。30.权利要求28的方法，其中所述微生物群补充疗法是粪便微生物群移植。31.权利要求28的方法，其中所述微生物群补充疗法是脆弱拟杆菌(b.fragilis)。32.权利要求28的方法，其中所述微生物群补充疗法是罗伊氏乳杆菌(l.reuteri)。

技术总结
本申请提供甲硫氨酰tRNA合成酶抑制剂(MetRS)，其作为抗菌剂用于孤独症谱系障碍的疗法中。疗法中。疗法中。


技术研发人员：N
受保护的技术使用者：克莱斯通公司
技术研发日：2021.12.08
技术公布日：2023/10/11