一种超级溶胀微针贴片及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及微针技术领域，具体涉及一种超级溶胀微针贴片及其制备方法和应用。


背景技术：

2.微针通常是长度在微米级别的针型结构以阵列方式组合到基底上的装置，是经皮给药的主要技术手段。载药微针因其独特的优势(如无痛、可自行给药等)已经被广泛地应用于药学及生物医学领域。微针在穿刺皮肤后，能够将所载药物释放到皮肤表皮层和真皮层，而不会触碰到血管和神经，之后，药物能够被血管或毛细淋巴管吸收，从而进入人体循环系统。这种给药方式避免了首过效应和肝的代谢，提高了药物的生物利用度、降低了副作用，具有极高的病人依从性。载药微针凭借其稳定、快速、无痛、高效和安全的优势，被广泛用于包括美容、疫苗接种和疾病治疗等医用领域中。
3.现有技术中，利用微针负载药物主要有两种方式：一种是利用浸涂、层层自组装技术或喷涂技术将药物以涂层形式负载到微针表面，另一种是在微针制备过程中直接将药物负载到微针的基质材料中。采用涂层方式所负载的药物浓度极为有限，并且需要加入辅料提高药物溶液粘度以提高涂层的均匀性。微针基质材料中负载药物的方式，药物的装载量无法精准控制，并且药物生物活性和稳定性会受到微针制备工艺和条件的影响。且上述的两种微针载药方式都属于预负载方式，针对实际应用中对不同药物负载的需求，需要采用不同的制备工艺或者独立生产线，从而增加了载药微针生产的时间和经济成本。
4.公开号为cn114259479a的中国专利文献公开了一种微针及微针贴片，所述微针中含有活性药物二氢杨梅素和橙皮素，壳聚糖作为载体有用于承载所述活性药物，进一步利用该微针与基底配合制备得到微针贴片。该微针具有良好的美白和抗衰作用，制成微针贴片后，可以持续方式透皮递送双药，具备有效的抗黑色素生成和预防糖化引起皮肤衰老的作用。但该申请中微针仅适用于特定活性药物的负载，并且属于药物预负载模式。
5.公开号为cn114224775a的中国专利文献公开了一种透明质酸微针贴片的制备方法及微针贴片，利用pdms模板和透明质酸悬浮液制备该微针贴片，其中，透明质酸悬浮液利用特定比例的透明质酸交联颗粒与未交联的低分子量透明质酸粉末制备得到，所述透明质酸微针贴片可以用于美容护肤、医药给药和采样等领域。该透明质酸微针贴片并没有涉及到药物的负载，制备步骤复杂。
6.现有微针制备和生产工艺的局限性限制了微针所负载药物的类型。事实上，理想的微针贴片应能作为类似于传统注射器的器械，在实际应用中操作者能针对不同药物的需求，便捷地利用微针贴片实现对药物负载和递送。


技术实现要素：

7.为了解决现有技术中载药微针贴片必须在制备过程中负载药物而面临的药物负载过程复杂、种类有限以及稳定性差的问题，本发明提供了一种超级溶胀微针贴片，该超级
溶胀微针贴片实现了类似传统注射器的功能，可用于多种药物的广谱负载与递送，同时载药过程便捷，不需要额外装置或者仪器，易于操作，在医疗、保健和美容等领域应用前景广泛。
8.具体采用的技术方案如下：
9.一种超级溶胀微针贴片，包括微针和与微针底部配合的基底，所述的微针采用交联后的亲水性聚合物制成，所述的基底采用憎水性聚合物制成，制成后的微针与基底配合后进行低温处理，再干燥后得到超级溶胀微针贴片。
10.优选的，制成的微针形成微针阵列后与基底配合。
11.所述超级溶胀微针贴片的制备方法，具体包括以下步骤：
12.(1)使交联后的亲水性聚合物均匀分布于模具的针体部分；
13.(2)将憎水性聚合物加入至模具的基板部分与步骤(1)中交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
14.(3)将步骤(2)得到的带有预制微针贴片的模具进行低温处理、脱模、干燥后得到所述超级溶胀微针贴片；
15.其中，步骤(1)具体的操作方法为：通过离心方式或真空方式使亲水性聚合物溶液均匀涂敷于模具的针体部分，并进行交联处理；或，对亲水性聚合物溶液进行交联处理，通过离心方式或真空方式使交联后的亲水性聚合物溶液均匀涂敷于模具的针体部分。
16.本发明方法制得的超级溶胀微针贴片包含超级溶胀的微针和非溶胀的基底，微针在接触到目标负载物溶液后，能快速溶胀并且将目标负载物分子吸取到微针中，且再次干燥后能够恢复到原有的形貌结构特征与力学强度，实现载药；基底在接触到目标负载物溶液时，由于具有非溶胀性，不会吸取目标负载物且形状结构不会发生变化；也即，本发明提供的超级溶胀微针贴片实现了类似传统注射器的功能。
17.优选的，亲水性聚合物为透明质酸、甲基丙烯酰化透明质酸、明胶、甲基丙烯酰化明胶、胶原、海藻酸、甲基丙烯酰化海藻酸钠、壳聚糖、甲基丙烯酰化壳聚糖、丝素蛋白、纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、甲基丙烯酰化丝素蛋白、肝素、甲基丙烯酰化肝素、淀粉、麦芽糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚精氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚丙烯酸、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸共聚物、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯中的至少一种；所述亲水性聚合物溶液的溶剂为水、缓冲液、氯化钠溶液或氯化钾溶液；所述亲水性聚合物溶液的浓度为0.1-1000mg/ml。
18.进一步优选的，所述亲水性聚合物溶液的浓度为50-500mg/ml。在上述优选的范围内，制得的微针的溶胀性能更好。
19.优选的，步骤(1)中，离心条件为：离心速度100-10000rpm，离心时间1-180min。
20.优选的，步骤(1)中，真空条件为：真空度
–
0.1
‑–
100kpa，真空时间1-180min。
21.优选的，步骤(1)中，交联处理的方式为光辐照交联、热辐照交联、离子交联、高温交联或低温交联。交联处理可以使得亲水性聚合物之间形成交联网络结构，形成的微针在浸泡或接触目标负载物溶液时可以发生溶胀但不会溶解，并且确保再次干燥后能复原到微针溶胀前的形状和结构。
22.进一步优选的，步骤(1)中，交联处理为紫外光辐照交联，交联时间为0.1-100min。
23.优选的，所述憎水性聚合物为光敏树脂、热敏树脂、酸敏树脂、甲基丙烯酸丁酯、甲
基丙烯酸二甲胺基乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯、不饱和聚酯、环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚酯丙烯酸酯、聚醚丙烯酯、丙烯酸树脂、环氧树脂、有机硅低聚物、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯中的至少一种。
24.低温处理可以使得交联后的亲水性聚合物内部更加疏松，在溶胀过程中形成多孔结构，便于不同分子量的药物负载到微针内部，也有利于后续脱模过程的进行。所述低温处理条件为：温度0
‑–
196℃，时间0.1-100h。
25.优选的，所述低温处理条件为：温度
–
10
‑–
80℃，时间0.1-100h；在上述温度范围内，制得的微针贴片具有较优的负载药物性能、节约能耗。
26.优选的，所述干燥过程的参数为：温度0-80℃，时间为0.1-100h。
27.本发明还提供了所述超级溶胀微针贴片在医疗、保健或美容领域的应用，特别是在经皮给药、基因递送、疫苗接种、细胞治疗、疾病治疗、医疗保健、传染病防治、美容等领域中的应用。
28.当本发明制得的超级溶胀微针贴片用于载药时，将目标负载物溶液滴加到所述超级溶胀微针贴片的微针上或将所述超级溶胀微针贴片浸泡到目标负载物溶液中，再次干燥后，即可恢复到原有形貌结构特征与力学强度，实现对目标负载物的负载并直接使用。
29.优选的，所述的目标负载物为寡核苷酸、抗原、多肽、抗体、基因、病毒药物、细菌药物、外泌体、蛋白质、维生素、抗生素中的至少一种，分子量为0.1～2000kda，所述目标负载物溶液的浓度为0.001-1000mg/ml。
30.与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
31.(1)本发明通过对微针贴片的微针与基底进行设计，制备得到的微针贴片中，微针具有超级溶胀特性，基底具有不溶胀特性；当所述超级溶胀微针贴片用于负载目标负载物时，微针能够快速溶胀并且将目标负载物吸取到微针内部，且干燥后负载目标物的微针能够恢复到原有形貌结构特征与力学强度；此外，基底具有不溶胀特性，其形状结构在接触到目标负载物溶液时不会发生变化，也不会吸取目标负载物，保证了目标负载物精准、便捷的负载，进而使得本发明制得的超级溶胀微针贴片实现了类似传统注射器的功能。
32.(2)本发明超级溶胀微针贴片能够实现多种药物的广谱负载与递送，具有良好皮肤贴合性与生物相容性，同时载药过程便捷，不需要额外装置或者仪器，易于操作，在医疗、保健和美容等领域应用前景广泛。
附图说明
33.图1为超级溶胀微针贴片负载目标物过程示意图。
34.图2为超级溶胀微针贴片表观形貌图，其中b为a的放大图。
35.图3为超级溶胀的微针溶胀过程的形貌图。
36.图4为超级溶胀的微针溶胀前后内部微观结构的扫描电镜图，其中b为a的放大图，d为b的放大图。
37.图5为超级溶胀微针贴片的微针溶胀率统计图。
38.图6为超级溶胀微针贴片的力学强度和穿刺能力表征图，其中，a为压力负载-位移曲线，b和d为微针贴片穿刺能力统计图，c为表观形貌图。
39.图7为超级溶胀微针贴片负载药物前后的结构与形貌照片，其中，a为罗丹明6g，b为荧光素标记卵清蛋白fitc-ova。
40.图8为超级溶胀微针贴片的药物负载量。
41.图9为超级溶胀微针贴片载药后的药物释放曲线，其中b为a的放大图。
具体实施方式
42.下面结合附图与实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。
43.实施例1
44.(1)将500mg甲基丙烯酰化透明质酸溶解在5ml去离子水中得到浓度为100mg/ml的亲水性聚合物溶液，随后在上述溶液中加入5mg光交联剂(光引发剂2959)得到混合溶液；
45.(2)将步骤(1)的混合溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速2500rpm；时间3min)使混合溶液充分填充模具的针体部分，并进行紫外光交联处理，紫外光强度100.0mw/cm2，交联时间为2min；
46.(3)随后将光敏树脂(biomed clear resin,formlabs)加入到模具中填充基板部分，使其与交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
47.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(
–
40℃，4h)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到甲基丙烯酰化透明质酸微针与光敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
48.实施例2
49.(1)将300mg甲基丙烯酰化明胶溶解在1ml 40℃的去离子水中得到浓度为300mg/ml的亲水性聚合物溶液，随后在上述溶液中加入3mg光交联剂(光引发剂2959)得到混合溶液；
50.(2)将步骤(1)的混合溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速2500rpm；时间3min；离心温度35℃)使混合溶液充分填充模具的针体部分，并进行紫外光交联处理，紫外光强度50mw/cm2，交联时间为5min；
51.(3)随后将光敏树脂(biomed clear resin,formlabs)加入到模具中填充基板部分，使其与交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
52.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(0℃，10min)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到甲基丙烯酰化明胶微针与光敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
53.实施例3
54.(1)将聚乙烯醇(60mg)与聚乙烯吡咯烷酮(60mg)溶解在1ml去离子水中(即亲水性聚合物溶液的中溶质的总浓度为120mg/ml)，随后加入10mg二硫酸钾在80℃下搅拌5h进行高温交联反应，得到交联后的亲水性聚合物溶液；
55.(2)将步骤(1)交联后的亲水性聚合物溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速4000rpm；时间5min)使交联后的亲水性聚合物溶液充分填充模具的针体部分；
56.(3)随后将热敏树脂(tpu，estane 5717)加入到模具中填充基板部分，使其与交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
57.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(
–
40℃，4h)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到聚乙烯醇-聚乙烯吡咯烷酮微针与热敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
58.实施例4
59.(1)将500mg海藻酸钠粉末溶解于1ml去离子水中，并在60℃的水浴中充分搅拌得到浓度为500mg/ml的亲水性聚合物溶液，随后加入75mg cacl2溶液快速混合交联海藻酸盐，得到交联后的亲水性聚合物溶液；
60.(2)将步骤(1)交联后的亲水性聚合物溶液倒入模具中，通过真空的方式(真空度
–
80kpa，时间15min)使交联后的亲水性聚合物溶液充分填充模具的针体部分；
61.(3)随后将光敏树脂(filtek
tm z350xt，3m espe)加入到模具中填充基板部分，使其与交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
62.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(-20℃，30min)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥0.5h，即可得到海藻酸盐微针与光敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
63.实施例5
64.(1)将500mg甲基丙烯酰化肝素溶解在2ml去离子水中得到浓度为250mg/ml的亲水性聚合物溶液，随后在上述溶液中加入5mg光交联剂(光引发剂2959)得到混合溶液；
65.(2)将步骤(1)的混合溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速3000rpm；时间5min)使混合溶液充分填充模具的针体部分，并进行紫外光交联处理，紫外光强度100.0mw/cm2，交联时间为1min；
66.(3)随后将酸敏树脂(stratospheres
tm
，pl-hms)加入到模具中填充基板部分，使其与交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
67.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(
–
40℃，4h)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到甲基丙烯酰化肝素微针与酸敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
68.实施例6
69.(1)将丝素蛋白溶于去离子水中得到浓度为200mg/ml的丝素蛋白溶液，按照质量比1:1与浓度为50％的乙醇水溶液混合进行多重交联，得到混合溶液；
70.(2)将步骤(1)的混合溶液倒入模具中，通过真空的方式(真空度
–
100kpa，时间10min)使混合溶液充分填充模具的针体部分；
71.(3)随后将光敏树脂(agisyn 670a2，dsm)加入到模具中填充基板部分，使其与交联后的丝素蛋白相配合，得到预制微针贴片；
72.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(-4℃，3h)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到丝素蛋白微针与光敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
73.实施例7
74.(1)将50mg羧甲基纤维素溶于氢氧化钠水溶液(1.5mol，1ml)中，随后加入50mg聚乙二醇二缩水甘油醚并搅拌3h(搅拌转速300rpm，搅拌温度60℃)进行高温交联反应，得到混合溶液；
75.(2)将步骤(2)中的混合溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速3000rpm；时间5min)使混合溶液充分填充模具的针体部分；
76.(3)随后将热敏树脂(tpu，estane 5717)加入到模具中填充基板部分，使其与交联的羧甲基纤维素相配合，得到预制微针贴片；
77.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(-80℃，30min)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到羧甲基纤维素微针与热敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
78.实施例8
79.(1)将聚乙烯醇溶于去离子水中得到浓度为100mg/ml的聚乙烯醇溶液；将聚乙烯醇溶液倒入模具中，通过真空的方式(真空度100kpa，时间10min)使聚乙烯醇溶液充分填充模具的针体部分；
80.(2)将针体部分填充有聚乙烯醇溶液的模具置于-20℃的低温环境中4h，再转移至25℃的常温环境放置30min使针体部分融化，再转移至于-20℃的低温环境中放置4h，如此循环冻融4次后完成针体部分聚乙烯醇低温交联反应；
81.(3)随后将酸敏树脂(stratospheres
tm
，pl-hms)加入到模具中填充基板部分，使其与交联的聚乙烯醇相配合，得到预制微针贴片；
82.(5)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(-80℃，1h)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到聚乙烯醇微针与酸敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
83.实施例9
84.(1)将500mg甲基丙烯酰化透明质酸溶解在5ml去离子水中得到浓度为100mg/ml的亲水性聚合物溶液，随后在上述溶液中加入5mg光交联剂(光引发剂2959)得到混合溶液；
85.(2)将步骤(1)的混合溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速2500rpm；时间3min)使混合溶液充分填充模具的针体部分，并进行紫外光交联处理，强度100.0mw/cm2，交联时间为2min；
86.(3)随后将光敏树脂(biomed clear resin,formlabs)加入到模具中填充基板部分，使其与交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
87.(4)将带有预制微针贴片的模具浸泡液氮(-196℃，1min)进行低温处理，取出带有预制微针贴片的模具后迅速脱模，于室温25℃下干燥30min，即可得到甲基丙烯酰化透明质酸微针与光敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
88.实施例10
89.(1)将300mg甲基丙烯酰化明胶溶解在1ml 40℃去离子水中得到浓度为300mg/ml的亲水性聚合物溶液，随后在上述溶液中加入3mg光交联剂(光引发剂1173)得到混合溶液；
90.(2)将步骤(1)的混合溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速3000rpm；时间3min；离心温度35℃)使混合溶液充分填充模具的针体部分，并进行紫外光交联处理，紫外光强度50.0mw/cm2，交联时间为5min；
91.(3)随后将光敏树脂(filtek
tm z350xt，3m espe)加入到模具中填充基板部分，使其与交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
92.(4)将带有预制微针贴片的模具浸泡液氮(-196℃，1min)进行低温处理，取出带有
预制微针贴片的模具后迅速脱模，于室温25℃下干燥30min，即可得到甲基丙烯酰化明胶微针与光敏树脂基底组成的超级溶胀微针贴片。
93.实施例11
94.(1)将100mg甲基乙烯基醚/马来酸共聚物与50mg聚乙二醇溶解在1ml去离子水中静置48小时得到亲水性聚合物溶液(即亲水性聚合物溶液的中溶质的总浓度为150mg/ml)；
95.(2)将步骤(1)的亲水性聚合物溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速3500rpm；时间5min)使混合溶液充分填充模具的针体部分，随后进行高温交联反应(80℃，24h)；
96.(3)随后将聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)加入到模具中填充基板部分，使其与交联的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
97.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(
–
40℃，4h)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到甲基乙烯基醚/马来酸共聚物-聚乙二醇微针与pegda基底组成的超级溶胀微针贴片。
98.实施例12
99.(1)将493mg甲基丙烯酸羟乙酯与5mg乙二醇二甲基丙烯酸酯(egdma)交联剂以及2mg过氧化苯甲酰(bpo)交联剂搅拌溶解进行交联反应，得到交联后的亲水性聚合物(聚甲基丙烯酸羟乙酯)溶液；
100.(2)将步骤(1)交联后的亲水性聚合物溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速3000rpm；时间3min)使交联后的亲水性聚合物溶液充分填充模具的针体部分；
101.(3)随后将聚氨酯丙烯酸酯(pua)加入到模具中填充基板部分，使其与交联的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
102.(4)将带有预制微针贴片的模具浸泡液氮(-196℃，1min)进行低温处理，取出带有预制微针贴片的模具后迅速脱模，于室温25℃下干燥30min，即可得到聚甲基丙烯酸羟乙酯微针与pua基底组成的超级溶胀微针贴片。
103.实施例13
104.(1)将50mg聚乙烯醇与100mg聚乙烯吡咯烷酮溶解在1ml去离子水中搅拌均匀，随后加入15mg柠檬酸进行交联反应，得到交联后的亲水性聚合物溶液；
105.(2)将步骤(1)交联后的亲水性聚合物溶液倒入模具中，通过离心方式(离心转速3500rpm；时间15min)使交联后的亲水性聚合物溶液充分填充模具的针体部分；
106.(3)随后将聚甲基丙烯酸甲酯(pmma)加入到模具中填充基板部分，使其与交联的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；
107.(4)将带有预制微针贴片的模具进行低温处理(
–
20℃，4h)，同时在上述低温环境中脱模，再于室温25℃下干燥1h，即可得到聚乙烯醇-聚乙烯吡咯烷酮与pmma基底组成的超级溶胀微针贴片。
108.样品分析
109.图1为本发明中超级溶胀微针贴片负载目标物过程示意图。
110.1、超级溶胀微针贴片的表观形貌和微针溶胀前后的结构和形貌表征
111.以实施例1制得的超级溶胀微针贴片为例，采用体式显微镜直接观察拍照可获得如图2所示的微针贴片表观形貌图，其中b为a的放大图。将该微针贴片在pbs缓冲液中浸泡，
随后室温下干燥10min，采用倒置相差显微镜表征微针溶胀前后的结构与形貌，结果如图3所示。由图2可知，该超级溶胀微针贴片包含微针阵列和基底，由图3可知，所述超级溶胀微针贴片的微针具有超级溶胀特性，基底具有不溶胀特性。
112.将溶胀前和溶胀后的微针进行冷冻干燥处理，利用扫描电子显微镜拍摄微针内部结构，如图4所示，其中b为a的放大图，d为b的放大图。通过本发明的制备方法所得到的微针，溶胀后微针针体内部具有多孔结构，此结构十分利于药物分子等目标物的负载。
113.2、超级溶胀微针贴片的微针溶胀率
114.称量并记录超级溶胀微针贴片的初始总质量(m1)和基底质量(m0)，然后将超级溶胀微针贴片直接浸泡在pbs缓冲液溶液中，5min后，从pbs中取出超级溶胀微针贴片，以滤纸吸去表面水分，并称量其质量m2，按照下列公式计算微针溶胀率r。
[0115][0116]
采用实施例1中方法分别改变亲水性聚合物溶液浓度为50mg/ml，80mg/ml，100mg/ml制备超级溶胀微针贴片，按照上述方法测试超级溶胀微针贴片的溶胀率，结果如图5所示，本发明微针贴片中微针的溶胀率可达1000％，证明本发明微针贴片具有极大的溶胀特性。
[0117]
3、超级溶胀微针贴片的力学强度和穿刺能力
[0118]
分别将实施例1制得的超级溶胀微针贴片以及在pbs缓冲液中溶胀再干燥后的超级溶胀微针贴片垂直保持针尖垂直向上，采用英斯特朗单柱材料力学测试仪，使用直径为5mm的平头不锈钢圆柱形探头，以恒速0.5mm/min向下进行压力测试，通过仪器软件得出压力负载(load)-位移(displacement)曲线，如图6中a所示，溶胀前以及溶胀后再干燥的表观图片如图6中的c所示，结果证明该微针浸泡溶液再干燥后能够恢复到原有的形貌结构特征与力学强度；对于微针穿刺能力的考察，将parafilm封口膜折叠数次后作为皮肤模拟物，随后将微针贴片垂直压入皮肤模拟物中，移除微针贴片后，利用显微镜计算微针孔洞穿刺数量和层数，结果如图6中的b和d所示，可以看出，本发明的超级溶胀微针贴片再次干燥后保持与初始一样的力学强度和穿刺能力，能够轻松穿刺皮肤模型。
[0119]
4、超级溶胀微针的药物负载和释放行为表征
[0120]
将模型药物罗丹明6g与荧光素标记卵清蛋白(fitc-ova)溶解到pbs缓冲液中，分别配制成浓度为100μg/ml的小分子药物和大分子药物溶液。将超级溶胀微针贴片的微针部位浸入药物溶液5min，用滤纸将微针多余的溶液除去，再将微针贴片放入干燥器中干燥30min，完成药物负载。通过荧光显微镜可以获得超级溶胀微针贴片负载药物前后的结构与形貌照片，罗丹明6g与荧光素标记卵清蛋白的负载过程如图7中的a和b所示，其中bf表示荧光显微镜中的明场模式，red和green表示标记药物，merged表示拼接图。可以看出，本发明中超级溶胀的微针针体可以实现小分子药物和大分子药物的负载。
[0121]
将目标药物溶液的浓度分别调节至50μg/ml、100μg/ml和250μg/ml，计算超级溶胀微针的药物负载量，结果如图8所示，可以看出，本技术超级溶胀微针贴片能够实现药物的高效负载，并且通过调控初始目标药物溶液的浓度，可以精准调控微针所负载的药物量。
[0122]
将负载药物的微针贴片浸泡在含有降解酶的pbs缓冲液中使微针针体降解，释放出所载药物。释放的罗丹明6g浓度采用tecan酶标仪(spark 20m)检测其荧光强度并利用罗
丹明6g的标准曲线计算得到；释放的fitc-ova的浓度采用bca蛋白检测试剂盒计算得到；将负载药物的微针贴片浸泡在pbs缓冲液中，在特定时间取100μl作为样品，并且补充100μl新鲜pbs缓冲液。分别采用tecan酶标仪(spark 20m)和bca蛋白检测试剂盒检测在不同时间所释放的罗丹明6g和fitc-ova，即可得到释放曲线，结果如图9所示，其中b为a的放大图。由图中可知，本发明微针贴片负载小分子或大分子药物后，在20分钟内可将所载药物释完全放出，从而实现了便捷的药物负载与递送。
[0123]
以上所述实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充或类似方式替代等，均应包含在本发明的保护范围之内。

技术特征：
1.一种超级溶胀微针贴片，包括微针和与微针底部配合的基底，其特征在于，所述的微针采用交联后的亲水性聚合物制成，所述的基底采用憎水性聚合物制成，制成后的微针与基底配合后进行低温处理，再干燥后得到超级溶胀微针贴片。2.根据权利要求1所述超级溶胀微针贴片，其特征在于，制成的微针形成微针阵列后与基底配合。3.根据权利要求1或2所述超级溶胀微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)使交联后的亲水性聚合物均匀分布于模具的针体部分；(2)将憎水性聚合物加入至模具的基板部分与步骤(1)中交联后的亲水性聚合物相配合，得到预制微针贴片；(3)将步骤(2)得到的带有预制微针贴片的模具进行低温处理、脱模、干燥后得到所述超级溶胀微针贴片。4.根据权利要求3所述超级溶胀微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤(1)具体的操作方法为：通过离心方式或真空方式使亲水性聚合物溶液均匀涂敷于模具的针体部分，并进行交联处理；或，对亲水性聚合物溶液进行交联处理，通过离心方式或真空方式使交联后的亲水性聚合物溶液均匀涂敷于模具的针体部分。5.根据权利要求4所述超级溶胀微针贴片的制备方法，其特征在于，亲水性聚合物为透明质酸、甲基丙烯酰化透明质酸、明胶、甲基丙烯酰化明胶、胶原、海藻酸、甲基丙烯酰化海藻酸钠、壳聚糖、甲基丙烯酰化壳聚糖、丝素蛋白、纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、甲基丙烯酰化丝素蛋白、肝素、甲基丙烯酰化肝素、淀粉、麦芽糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚精氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸、聚丙烯酸、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、甲基乙烯基醚/马来酸共聚物、聚乙二醇、聚苯乙烯-b-聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸羟乙酯中的至少一种；所述亲水性聚合物溶液的溶剂为水、缓冲液、氯化钠溶液或氯化钾溶液；所述亲水性聚合物溶液的浓度为0.1-1000mg/ml。6.根据权利要求4所述超级溶胀微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，离心条件为：离心速度100-10000rpm，离心时间1-180min；真空条件为：真空度
–
0.1
‑–
100kpa，真空时间1-180min。7.根据权利要求4所述超级溶胀微针贴片的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，交联处理的方式为光辐照交联、热辐照交联、离子交联、高温交联或低温交联。8.根据权利要求3所述超级溶胀微针贴片的制备方法，其特征在于，所述憎水性聚合物为光敏树脂、热敏树脂、酸敏树脂、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚己内酯、不饱和聚酯、环氧丙烯酸酯、聚氨酯丙烯酸酯、聚酯丙烯酸酯、聚醚丙烯酯、丙烯酸树脂、环氧树脂、有机硅低聚物、聚乙二醇二丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯中的至少一种。9.根据权利要求3所述超级溶胀微针贴片的制备方法，其特征在于，所述低温处理条件为：温度0
‑–
196℃，时间0.1-100h。10.根据权利要求1所述超级溶胀微针贴片在医疗、保健或美容领域的应用，其特征在于，所述超级溶胀微针贴片的应用方式为：将目标负载物溶液滴加到所述超级溶胀微针贴片的微针上或将所述超级溶胀微针贴片浸泡到目标负载物溶液中，实现对目标负载物的负载。

技术总结
本发明公开了一种超级溶胀微针贴片，包括微针和与微针底部配合的基底，所述的微针采用交联后的亲水性聚合物制成，所述的基底采用憎水性聚合物制成，制成后的微针与基底配合后进行低温处理，再干燥后得到超级溶胀微针贴片。该超级溶胀微针贴片包含超级溶胀的微针和非溶胀的基底，微针在接触到目标负载物溶液后，能快速溶胀并且将目标负载物吸取到微针中，干燥后能够恢复到原有的形貌结构特征与力学强度；基底在接触到目标负载物溶液时，由于具有非溶胀性，不会吸取目标负载物且形状结构不会发生变化；且该微针贴片可实现多种药物的广谱负载与递送，同时载药过程便捷，易于操作，在医疗、保健和美容等领域应用前景广泛。保健和美容等领域应用前景广泛。保健和美容等领域应用前景广泛。


技术研发人员：常皓 黎智铭
受保护的技术使用者：迈德科莱（杭州）生物技术有限公司
技术研发日：2022.05.25
技术公布日：2023/10/15