一种替戈拉生及其中间体化合物的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学领域，具体涉及一种替戈拉生中间体化合物的制备。


背景技术：

2.替戈拉生，由cj health care在韩国研发并于2018年7月在韩国成功上市销售，主要用于治疗胃食管反流疾病和糜烂性食管炎的治疗。替戈拉生的化学名为7-[[(4s)-5,7-二氟-3,4-二氢-2h-1-苯并吡喃-4-基]氧基]-n,n,2-三甲基-1h-苯并咪唑-5-甲酰胺，cas号为942195-55-3，化学结构如下：
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专利cn101341149b公开替戈拉生的制备方法，其中化合物b在微波合成仪中与氰化锌在四(三苯膦)钯的催化作用下得到化合物c，化合物c在铁粉的还原作用下得到化合物d，化合物d与氢氧化钾反应得到化合物e，化合物e与二甲胺盐酸化物在2-[1h-苯并三唑-1-基]-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯和三乙胺溶液中得到化合物f，化合物f在进行氨基保护后在乙酸溶液中经20％氢氧化钯的催化得到化合物h，化合物h和化合物j加合得到化合物k，经脱保护和拆分后得到化合物1，即替戈拉生。具体合成路线如下：
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在上述专利的替戈拉生合成过程中，有两步需要使用钯催化剂，而且最后一步要通过色谱法从外消旋组合物中拆分出s构型化合物，即替戈拉生的化合物构型。钯催化剂价格昂贵；从替戈拉生外消旋物中拆分构型，使得替戈拉生的收率最高仅有50％，这使得替戈拉生的合成成本偏高，效率低，不适宜工业化生产。


技术实现要素：

[0007]
基于上述技术问题，本发明提供一种替戈拉生及其中间体的制备方法，大幅降低成本，提高替戈拉生的收率。
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本发明提供一种替戈拉生中间体化合物的制备方法，中间体化合物为4-羟基-n,n,2-三甲基-1-[(苯甲基)磺酰基]-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺，结构式如式2所示：
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中间体化合物式2的制备方法如下所示，包括化合物5经氨基保护后，在催化剂作用下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物3，再氧化得到化合物2。
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优选地，催化剂为钯催化剂，包括二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯。
[0013]
优选地，氨基保护基团为对甲基苯磺酰基、苄基。
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优选地，氨基保护反应为化合物5在有机溶剂中和对甲基苯磺酰氯进行反应。有机溶剂为二氯甲烷。
[0015]
优选地，化合物3与过氧化氢在碱性条件下反应得到化合物2。
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中间体化合物5还可以通过下述方法合成，包括化合物9经溴代、成环、水解、中和反应得到化合物5。
[0017][0018]
优选的，溴代反应通过溴代试剂进行，溴代试剂包括n-溴代丁二酰亚胺。
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优选的，成环反应为化合物8和乙酸在氯化亚锡作用下进行。
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优选的，水解反应在碱性条件进行。
[0021]
本发明提供一种替戈拉生的制备方法，包括将化合物2与化合物10反应得到化合物11，在碱性条件下脱保护得到化合物1。
[0022][0023]
本发明提供的替戈拉生制备方法中，只有一步使用钯催化剂，通过具有手性的化合物10与化合物2反应得到替戈拉生，而不需要在最后一步进行手性拆分，能有效降低物料成本，提高收率，有利于工业化生产。
附图说明
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图1为化合物5的hplc图谱；
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图2为化合物2的hplc图谱；
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图3为化合物1的hplc图谱。
具体实施方式
[0027]
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
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实施例1：
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化合物8的合成：
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在化合物9(10g)的乙腈(200ml)溶液中加入n-溴代丁二酰亚胺(10.02g)，此混合液在80℃下搅拌反应3小时，待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色固体化合物8(12.98g,)。收率：92.6％。
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化合物7的合成：
[0032]
在化合物8(14.3g)的乙酸(50ml)溶液中加入氯化亚锡(29.57g),此混合液在80℃下搅拌反应5小时，待反应完全后，加入饱和碳酸氢钠调节ph至7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到固体化合物7(12.51g)。收率：89.4％。
[0033]
化合物6的合成
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在化合物7(25g)的四氢呋喃/水/甲醇(350ml,4:2:1)溶液中加入naoh(11.15g)，此混合液在60℃下搅拌反应过夜，加入6m hcl(55ml)调节ph至3，有大量固体析出，搅拌20min，过滤烘干，得到灰白色固体化合物6(22.46g)。收率：94.8％。
[0035]
化合物5的合成：
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在化合物6(23.7g)的二氯甲烷(600ml)溶液中加入三乙胺(28.21g)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(52.99g)和盐酸二甲胺(9.09g)，此混合液在室温下搅拌反应过夜，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到浅黄色固体化合物5(23.60g)。收率：90.3％。
[0037]
化合物4的合成：
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在化合物5(5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三乙胺(3.59g)和对甲苯磺酰氯(3.38g)，此混合液在室温下搅拌反应4小时，待反应完全后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到白色固体化合物4(6.39g)。收率：82.6％。
[0039]
化合物3的合成：
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氮气氛围下，在化合物4(3.5g)的1,4-二氧六环(80ml)溶液中加入联硼酸频那醇酯(3.06g)，二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(582mg)和醋酸钾(1.57g,)，此混合液在100℃下搅拌反应3.5小时，待反应完全后，将体系冷却至室温，用二氯甲烷(100ml)稀释反应液，并用硅藻土过滤，滤液旋干得到油状物化合物3(3.1g)，直接用于下一步反应。收率：80％。
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化合物2的合成：
[0042]
在化合物3(5g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入30％过氧化氢(7.23g)和氢氧化锂一水合物(727mg)，此混合液在0℃下搅拌反应1.5小时，待反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色油状物化合物2(3.3g)。收率：86.1％。
[0043]
化合物11的合成：
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在氮气氛围下，将三苯基膦(1.4g)溶于四氢呋喃(40ml)中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.08g)在0℃下搅拌10min。再加入化合物2(1g)，此混合物在0℃下搅拌10min。最后加入化合物10(1.50g)，在0℃下搅拌10min。加料完毕后，将反应在室温搅拌反应过夜，待反应完全后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品，用乙酸乙酯(20ml)打浆得到白色固体化合物12(2.4g)。收率：82.8％。
[0045]
化合物1的合成：
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在化合物12(2.4g)的四氢呋喃/水/甲醇(35ml，4:2:1)中加入naoh(532mg)，此混
合液在室温下搅拌反应2h，待反应完全后，将最终混合液浓缩除去四氢呋喃和甲醇，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到的粗品用乙酸乙酯(30ml)打浆得到白色固体化合物1(1.44g)。收率：84％。

技术特征：
1.一种替戈拉生中间体化合物的制备方法，其特征在于，化合物5经氨基保护后，在催化剂作用下与联硼酸频那醇酯反应得到化合物3，再氧化得到化合物2，2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氨基保护基团为对甲基苯磺酰基、苄基。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化剂为钯催化剂。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，钯催化剂包括二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，氨基保护反应为化合物5在有机溶剂中和对甲基苯磺酰氯进行反应。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂包括二氯甲烷。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物3与过氧化氢在碱性条件下反应得到化合物2。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物5通过下述方法合成，包括化合物9经溴代、成环、水解、中和反应得到化合物5，。9.根据权利要求1或8所述的制备方法，其特征在于，化合物2与化合物10反应得到化合物11，在碱性条件下脱保护得到化合物1，

技术总结
本发明提供一种替戈拉生中间体以及用该中间体合成替戈拉生的方法，减少钯催化剂的使用次数，降低成本，提高收率，有利于工业化生产。产。产。


技术研发人员：周长岳 姜协峰 曹雨倩
受保护的技术使用者：浙江美诺华药物化学有限公司
技术研发日：2022.12.30
技术公布日：2023/7/11