一种阿法骨化醇中间体合成方法与流程

1.本发明涉及有机化合物合成领域，尤其涉及一种阿法骨化醇中间体合成方法。


背景技术：

2.阿法骨化醇，化学名为9，10-开环胆甾-5z，7e，10(19)-三烯-1a，3b-二醇，是维生素d类化合物中的脂溶性甾醇，其是一类参与钙、磷的内环境稳定和骨的矿化过程的物质，为维生素d3的一种较为重要的活性代谢物。具有治疗绝经后妇女及中老年性骨质疏松症、甲状旁腺功能低下、维生素d3依赖性佝偻病、肾性骨营养不良以及用于由肾衰竭等多种肾脏病引起的肾源性佝偻病、肾性骨质病变、甲状旁腺功能减退等作用。
3.目前阿法骨化醇的合成一般以维生素d3(9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3β-醇维生素d3)为起始原料，通入二氧化硫进行双烯加成反应制得。但由于二氧化硫沸点为-10℃，该双烯加成反应常压下需要在-15℃进行，反应过程需要4小时完成，反应速度较慢，生产效率低。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题是：针对上述现有阿法骨化醇合成方法中反应速度较慢、生产效率低的缺陷，提出一种阿法骨化醇中间体合成方法。
5.为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
6.本发明提供一种阿法骨化醇中间体合成方法，将通式(ⅰ)的化合物与二氧化硫按如下反应式在0.25-0.50mpa、10-30℃的条件下进行双烯加成反应制得通式(ⅱ)的目标化合物：
[0007][0008]
进一步地，所述二氧化硫为液态，由二氧化硫气体经液化、干燥及增压后制得。
[0009]
进一步地，所述双烯加成反应于搅拌条件下进行，搅拌速率为200-600r/min。
[0010]
进一步地，所述双烯加成反应的压力为0.30-0.45mpa、反应温度为20-30℃。
[0011]
进一步地，所述双烯加成反应的压力为0.35-0.40mpa、反应温度为25-27℃进一步地，所述双烯加成反应于0.25-0.50mpa、10-30℃的条件下反应15-30min。
[0012]
进一步地，所述通式(ⅰ)的化合物的溶剂为甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚
烷、环己烷、异辛烷中的一种或几种。
[0013]
进一步地，所述通式(ⅰ)的化合物与溶剂的摩尔比为1：1.2-1:2.5。
[0014]
进一步地，所述双烯加成反应过程中，当系统反应压力大于0.45mpa时，释放二氧化硫气体降压；当系统反应压力小于0.30mpa时，通入二氧化硫气体增压。
[0015]
进一步优选地，所述释放的二氧化硫气体经冷凝液化后通入反应系统进行循环利用。
[0016]
进一步地，所述双烯加成反应结束后，先释放反应压力，蒸去二氧化硫；然后升温，蒸去溶剂，即得。
[0017]
本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：
[0018]
(1)将通式(ⅰ)化合物的反应条件创造性地由低温调整为正压常温下进行，使得阿法骨化醇中间体的合成条件更为温和，降低了生产风险，缩短了生产周期，并提高了生产收率；
[0019]
(2)整个反应过程维持在0.30-0.45mpa、20-30℃的条件下进行，合成路线的反应温和，且所采用的二氧化硫在该反应条件下可循环蒸发、利用，即保证了反应过程的稳定性，又提高了二氧化硫的利用率；
[0020]
(3)该制备方法，收率稳定，产品纯度好，可制得含量≥99.5％，单杂小于0.3％，总杂小于0.6％的高纯度的阿法骨化醇中间体，具有较大的应用价值和经济价值。
附图说明
[0021]
图1为本发明阿法骨化醇中间体合成方法中化合物原料ghcsm01和化合物产物ghc01的化学反应式；
[0022]
图2为本发明阿法骨化醇中间体合成方法的工艺流程图；
[0023]
其中，各附图标记为：
[0024]
1-二氧化硫入口管道，2-冷凝器，3-干燥器，4-增压泵，5-压力釜，6-泄压阀，7-磁力搅拌机，8-转子。
具体实施方式
[0025]
本发明首先提供了一种阿法骨化醇中间体合成方法，其主要技术方案是利用二氧化硫的物化特性，创造性地改变阿法骨化醇中间体的合成条件，使得阿法骨化醇中间体的合成条件更为温和，降低了生产风险，缩短了生产周期，并提高了目标中间体的收率，有效克服了现有阿法骨化醇的合成过程中反应温度低、反应过程漫长以及生产效率低的问题。
[0026]
具体地，如图1所示，将通式(ⅰ)的化合物与二氧化硫按如下反应式在0.25-0.50mpa、10-30℃的条件下进行双烯加成反应制得通式(ⅱ)的目标化合物：
[0027][0028]
其中，通式(ⅰ)的化合物为ghcsm01(原料):9,10-开环胆甾-5,7,10)19)-三烯-3β-醇，维生素d3；通式(ⅱ)的目标化合物为ghc01(产物)：[6,19-磺酰基-9,10-开环胆甾-5(10),7-二烯-3β-醇，ghc01。
[0029]
在该阿法骨化醇中间体合成方法中，与通式(ⅰ)的化合物混合参与反应的所述二氧化硫为液态，由二氧化硫气体经液化、干燥后及增压处理后制得，并持续通入反应系统中。
[0030]
在该阿法骨化醇中间体合成方法中，为实现通式(ⅰ)的化合物为ghcsm01与二氧化硫充分接触，实现充分反应，提高反应转换率。在该所述双烯加成反应过程中进行搅拌，搅拌速率控制为200-600r/min；优选地，搅拌速率控制为260-400r/min；较为优选地，搅拌速率控制为300-480r/min。
[0031]
为进一步地提高生产收率，降低生产周期，控制所述双烯加成反应的压力为0.30-0.45mpa、反应温度为20-30℃。优选地，控制所述双烯加成反应的压力为0.35-0.40mpa、反应温度为25-27℃。
[0032]
该采用通式(ⅰ)的化合物与二氧化硫按在0.25-0.50mpa、10-30℃的条件下进行双烯加成反应制得通式(ⅱ)目标化合物的反应过程，其反应终点以tlc判断，tlc条件如下：
[0033]
展开剂：正己烷：乙酸乙酯＝3：1
[0034]
对照品：胆钙化醇(起始物料)用甲基叔丁基醚溶解
[0035]
tlc点板结果：(碘粉显色)原料点消失即为反应完全
[0036]
经试验验证，在该0.25-0.50mpa、10-30℃的反应条件下，反应完成时间可控制在15-30min，相比现有常压低温的反应条件，显著提高了反应速率，缩短的整体反应时间。
[0037]
在该阿法骨化醇中间体的合成在溶剂中进行，所述通式(ⅰ)的化合物的溶剂采用甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、异辛烷中的一种或几种。优选地，溶剂采用甲基叔丁基醚。如，在反应开始前，先将通式(ⅰ)的化合物原料ghcsm01溶于甲基叔丁基醚溶剂中，然后加入压力釜中，其中，所述通式(ⅰ)的化合物与甲基叔丁基醚的摩尔比为1：1.2-1:2.5；优选地，所述通式(ⅰ)的化合物与甲基叔丁基醚的摩尔比为1：1.5-1:2.0。
[0038]
为维持系统反应调节的稳定性，在所述双烯加成反应过程中，当系统反应压力大于0.50mpa时，释放二氧化硫气体降压；当系统反应压力小于0.25mpa时，通入二氧化硫气体增压。且反应过程中气化释放的二氧化硫气体经冷凝液化后，通入反应系统进行循环利用。
[0039]
此外，在所述双烯加成反应结束后，先释放反应压力，蒸去二氧化硫；然后升温，蒸去溶剂，即得通式(ⅱ)的目标化合物ghc01(产物)：[6,19-磺酰基-9,10-开环胆甾-5(10),
7-二烯-3β-醇。
[0040]
此外，如图2所示，本发明还提供了一种用于阿法骨化醇中间体合成方法的装置，其主要包括冷凝器2、干燥器3、增压泵4、压力釜5和泄压阀6，冷凝器2的入口连接二氧化硫入口管道1，通过二氧化硫入口管道1向反应系统提供过量的二氧化硫气体，通过冷凝器2将二氧化硫气体进行降温处理，通过干燥器3对降温后的二氧化硫气体进行干燥处理，以及通过增压泵4将常压低温的二氧化硫气体增压转换为液态二氧化硫，并通入压力釜5内参与反应，过程中二氧化硫的液化压力与温度相对应。
[0041]
泄压阀6设置在压力釜5顶部的排气管道上，用于维持压力釜5内的压力在0.30-0.45mpa之间，如上所述，在所述双烯加成反应过程中，当系统反应压力大于0.45mpa时，释放二氧化硫气体降压；当系统反应压力小于0.30mpa时，通入二氧化硫气体增压，实现对压力釜5内压力的自动调节，保证了反应的稳定性。
[0042]
为提高降低生产成本，将反应过程中气化释放的二氧化硫气体通过管道输送至冷凝器2进行再次降温处理后，再依次通过干燥器3干燥及增压泵4增压液化后通入反应系统循环利用。
[0043]
且为实现为提高反应转换率，实现通式(ⅰ)的化合物为ghcsm01与二氧化硫充分反应。在该所述双烯加成反应过程中还采用磁力搅拌机7和转子8对压力釜5中的反应液进行不断搅拌，搅拌速率控制为200-600r/min；优选地，搅拌速率控制为260-400r/min；较为优选地，搅拌速率控制为300-480r/min。
[0044]
采用该装置的阿法骨化醇中间体合成过程中，压力釜5内的反应温度采用加热套进行加热控制，加热温度根据需要控制在10-30℃之间；优选地，反应温度控制在15-28℃；较为优选地，反应温度控制为20-25℃。
[0045]
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。
[0046]
实施例1
[0047]
将400g化合物ghcsm01原料溶于200ml甲基叔丁基醚，然后加入压力釜内；通入过量的二氧化硫，依次经冷凝器和干燥器液化处理后加入压力釜，加入的二氧化硫液体约2500ml；开启搅拌，并升温至10℃。当压力釜内的压力超过0.50mpa时，泄压阀打开，释放二氧化硫气体至冷凝器；当压力釜内的压力小于0.25mpa时，增压泵开启，持续加入二氧化硫。反应半小时后，开启泄压阀，蒸去二氧化硫，升温至60℃，蒸去甲基叔丁基醚，得产物。
[0048]
经计算，所制得的产物中，目标化合物ghc01的含量为99.5％，单杂小于0.2％，总杂小于0.5％。
[0049]
实施例2
[0050]
将400g化合物ghcsm01原料溶于200ml甲基叔丁基醚，然后加入压力釜内；通入过量的二氧化硫，依次经冷凝器和干燥器液化处理后加入压力釜，加入的二氧化硫液体约2500ml；开启搅拌，并升温至15℃。当压力釜内的压力超过0.50mpa时，泄压阀打开，释放二氧化硫气体至冷凝器；当压力釜内的压力小于0.28mpa时，增压泵开启，持续加入二氧化硫。反应半小时后，开启泄压阀，蒸去二氧化硫，升温至60℃，蒸去甲基叔丁基醚，得产物。
[0051]
经计算，所制得的产物中，目标化合物ghc01的含量为99.6％，单杂小于0.15％，总杂小于0.4％。
[0052]
实施例3
[0053]
将400g化合物ghcsm01原料溶于200ml甲基叔丁基醚，然后加入压力釜内；通入过量的二氧化硫，依次经冷凝器和干燥器液化处理后加入压力釜，加入的二氧化硫液体约2500ml；开启搅拌，并升温至20℃。当压力釜内的压力超过0.50mpa时，泄压阀打开，释放二氧化硫气体至冷凝器；当压力釜内的压力小于0.34mpa时，增压泵开启，持续加入二氧化硫。反应半小时后，开启泄压阀，蒸去二氧化硫，升温至60℃，蒸去甲基叔丁基醚，得产物。
[0054]
经计算，所制得的产物中，目标化合物ghc01的含量为99.8％，单杂小于0.01％，总杂小于0.2％。
[0055]
实施例4
[0056]
将400g化合物ghcsm01原料溶于200ml甲基叔丁基醚，然后加入压力釜内；通入过量的二氧化硫，依次经冷凝器和干燥器液化处理后加入压力釜，加入的二氧化硫液体约2500ml；开启搅拌，并升温至25℃。当压力釜内的压力超过0.50mpa时，泄压阀打开，释放二氧化硫气体至冷凝器；当压力釜内的压力小于0.39mpa时，增压泵开启，持续加入二氧化硫。反应半小时后，开启泄压阀，蒸去二氧化硫，升温至60℃，蒸去甲基叔丁基醚，得产物。
[0057]
经计算，所制得的产物中，目标化合物ghc01的含量为99.9％，单杂小于0.04％，总杂小于0.1％。
[0058]
实施例5
[0059]
将400g化合物ghcsm01原料溶于200ml甲基叔丁基醚，然后加入压力釜内；通入过量的二氧化硫，依次经冷凝器和干燥器液化处理后加入压力釜，加入的二氧化硫液体约2500ml；开启搅拌，并升温至30℃。当压力釜内的压力超过0.50mpa时，泄压阀打开，释放二氧化硫气体至冷凝器；当压力釜内的压力小于0.47mpa时，增压泵开启，持续加入二氧化硫。反应半小时后，开启泄压阀，蒸去二氧化硫，升温至60℃，蒸去甲基叔丁基醚，得产物。
[0060]
经计算，所制得的产物中，目标化合物ghc01的含量为99.7％，单杂小于0.1％，总杂小于0.3％。
[0061]
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

技术特征：
1.一种阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，将通式(ⅰ)的化合物与二氧化硫按如下反应式在0.25-0.50mpa、10-30℃的条件下进行双烯加成反应制得通式(ⅱ)的目标化合物：2.根据权利要求1所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述二氧化硫为液态，由二氧化硫气体经液化、干燥及增压后制得。3.根据权利要求1所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述双烯加成反应于搅拌条件下进行，搅拌速率为200-600r/min。4.根据权利要求1所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述双烯加成反应的压力为0.30-0.45mpa、反应温度为20-30℃。5.根据权利要求1所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述双烯加成反应于0.25-0.50mpa、10-30℃的条件下反应15-30min。6.根据权利要求1所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述通式(ⅰ)的化合物的溶剂为甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、异辛烷中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述通式(ⅰ)的化合物与溶剂的摩尔比为1：1.2-1:2.5。8.根据权利要求1所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述双烯加成反应过程中，当系统压力大于0.45mpa时，释放二氧化硫气体降压；当系统压力小于0.30mpa时，通入二氧化硫气体增压。9.根据权利要求8所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述释放的二氧化硫气体，经冷凝液化后通入反应系统进行循环利用。10.根据权利要求1所述的阿法骨化醇中间体合成方法，其特征在于，所述双烯加成反应结束后，先释放压力，蒸去二氧化硫；然后升温，蒸去溶剂，即得。

技术总结
本发明属于有机化合物合成领域，公开了一种阿法骨化醇中间体合成方法，将通式(Ⅰ)的化合物与二氧化硫按反应式在0.25-0.50Mpa、10-30℃的条件下进行双烯加成反应制得通式(Ⅱ)的目标化合物。本发明将通式(Ⅰ)化合物的反应条件创造性地由低温调整为正压常温下进行，使得阿法骨化醇中间体的合成条件更为温和，降低了生产风险，缩短了生产周期，并提高了生产收率；且产品纯度好，可制得含量≥99.5％的高纯度的阿法骨化醇中间体，具有较大的应用价值和经济价值。经济价值。经济价值。


技术研发人员：张益良 顾煜 潘莉蔚
受保护的技术使用者：上海信谊延安药业有限公司
技术研发日：2021.12.27
技术公布日：2023/7/11