一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物及其制备方法

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物及其制备方法。


背景技术：

2.甲氧氯普胺又名胃复安、灭吐灵，是一种多巴胺第2(d2)受体拮抗剂，常用于治疗恶心、呕吐、消化不良、嗳气等胃肠道症状，它通过作用于延髓催吐化学感受区(ctz)中多巴胺受体而提高ctz的阈值，具有强大的中枢性镇吐作用，同时它还能增加胃肠道动力，促进胃蠕动，防止食物反流，松弛幽门，调整胃的活动，使胃功能恢复正常。
3.对药物进行结构修饰优化，合成出一些药物衍生物，以寻找疗效更好的药物的研究近年来发展较快，已成为药物研究开发的重要组成部分。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物及其制备方法，实现了对甲氧氯普胺的菲啶化修饰。
5.为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
6.提供一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物，其结构式如下所示：
[0007][0008]
按上述方案，r选自-h、-me、-ome、-co2me中的一种。
[0009]
按上述方案，r
′
选自-me、-ome、-f、-cf3中的一种或多种。
[0010]
提供一种上述甲氧氯普胺菲啶化衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]
以甲氧氯普胺为起始原料，先在醋酸钯催化以及2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯(sphos)、磷酸钾的共同作用下，惰性气氛中与苯硼酸类化合物发生偶联反应，在甲氧氯普胺中引入2-氨基联苯结构得6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物，然后在可见光诱导下与苯甲醛类化合物发生缩合/环化反应，生成相应的甲氧氯普胺菲啶化衍生物；具体反应式如下所示：
[0012][0013]
本发明以甲氧氯普胺为起始原料，因为氯取代的反应活性较低，为了促进反应的顺利进行，在使用钯催化剂的基础上，配合sphos和磷酸钾共同作用，其中sphos是一种空气
稳定的富电子二芳基膦配体，用于增强交叉偶联反应期间钯催化剂的反应性；磷酸钾可促进交叉偶联反应中的金属转移过程，有利于提升产率。
[0014]
按上述方案，甲氧氯普胺和苯硼酸类化合物摩尔比为1：(1.2-1.5)；甲氧氯普胺和醋酸钯摩尔比为1：(0.02-0.05)；甲氧氯普胺、2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯(sphos)和磷酸钾的摩尔比为1：(0.04-0.10)：(2-3)。
[0015]
按上述方案，6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物和苯甲醛类化合物的加入量按摩尔比为1：(1.2-1.5)。
[0016]
按上述方案，苯硼酸类化合物通式为：其中：r为-h、-me、-ome、-co2me中的一种。
[0017]
按上述方案，苯甲醛类化合物通式为：其中：r
′
为-me、-ome、-f、-cf3中的一种或多种。
[0018]
按上述方案，具体步骤为：
[0019]
1)在甲氧氯普胺、苯硼酸类化合物、醋酸钯、2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯(sphos)、磷酸钾的固体混合物中加入甲苯和水，抽真空，再通入氮气，反应液在80-100℃下反应12-18小时，后处理即得6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物；
[0020]
2)将6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物与苯甲醛类化合物混合，同时加入六氟异丙醇(hfip)，可见光诱导下室温反应12-18小时，提纯得到甲氧氯普胺菲啶化衍生物。
[0021]
优选地，所述步骤1)中，水和甲苯的体积比为1:(2-3)；甲氧氯普胺在其中的浓度为0.2mol/l-0.5mol/l。
[0022]
优选地，所述步骤1)中，后处理为：冷却至室温，萃取后浓缩，柱层析纯化。
[0023]
优选地，所述步骤2)中，6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物在六氟异丙醇中的浓度为0.1mol/l-0.2mol/l。
[0024]
优选地，所述步骤2)中，所用光源为紫光led灯(3w*2，波长为400-430nm)。
[0025]
本发明的有益效果如下：
[0026]
1.本发明得到了一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物，对药物甲氧氯普胺进行了菲啶化修饰，为甲氧氯普胺类药物的修饰提供了新的参考，赋予了甲氧氯普胺类药物功效上更多的可能性。
[0027]
2.本发明以甲氧氯普胺为原料，在钯催化、sphos和磷酸钾的共同作用下，实现了低活性氯取代基与苯硼酸类化合物的偶联反应，在甲氧氯普胺中引入了2-氨基联苯结构，提供反应位点，进一步通过绿色环保的可见光诱导反应，构建菲啶结构，即得甲氧氯普胺菲啶化衍生物，成功实现了对甲氧氯普胺的菲啶化修饰；该方法反应条件温和，步骤简短，总产率良好，成本低，具有重要的工业应用价值。
附图说明
[0028]
图1为实施例1步骤1所得产物的核磁共振氢谱图。
[0029]
图2为实施例1步骤1所得产物的核磁共振碳谱图。
[0030]
图3为实施例1步骤2所得产物的核磁共振氢谱图。
[0031]
图4为实施例1步骤2所得产物的核磁共振碳谱图。
[0032]
图5为实施例2步骤2所得产物的核磁共振氢谱图。
[0033]
图6为实施例2步骤2所得产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0034]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0035]
实施例1
[0036]
提供一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物的制备方法，具体反应式如下所示：
[0037][0038]
包括以下步骤：
[0039]
1)在甲氧氯普胺1.499g(5mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸1.350g(7.5mmol)、醋酸钯33.68mg(0.15mmol)、sphos 123.16mg(0.3mmol)、磷酸钾2.123g(10mmol)的固体混合物中加入甲苯(20ml)和水(10ml)，抽真空，再通入氮气，反应液在90℃下反应12小时，通过tlc监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。冷却至室温，用水和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯，然后通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到2'-氨基-5'-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基甲酰基)-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯，产率88％。取10mg步骤1所得提纯后的产品溶解在0.10ml的cdcl3中，做核磁共振氢谱和碳谱。图1为步骤1所得产物核磁共振氢谱图；1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.24(t,j＝4.9hz,1h),8.06(d,j＝8.3hz,2h),8.02(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,2h),6.31(s,1h),4.28(s,2h),3.92(s,3h),3.89(s,3h),3.52
–
3.47(m,2h),2.63(t,j＝6.2hz,2h),2.57(q,j＝7.1hz,4h),1.05(t,j＝7.1hz,6h).图2为步骤1所得产物核磁共振碳谱图；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.88,165.22,158.82,147.66,143.39,134.68,130.10,129.05,128.67,119.04,112.33,97.78,55.69,52.10,51.67,46.79,37.48,12.10.
[0040]
2)在2'-氨基-5'-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基甲酰基)-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯79.90mg(0.2mmol)和2,3-二甲氧基苯甲醛49.85mg(0.3mmol)的混合物中加入六氟异丙醇4ml，反应混合物在紫光led灯(3w*2，波长为400-430nm)照射下室温反应12小时，通过tlc监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到2-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基甲酰基)-6-(2,3-二甲氧基苯基)-3-甲氧基菲啶-8-羧酸甲酯，产率62％。取10mg步骤2所得提纯后的产品溶解在0.10ml的cdcl3中，做核磁共振氢谱和
碳谱。图3为步骤2所得产物核磁共振氢谱图；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.55(s,1h),8.80(d,j＝8.7hz,1h),8.65(t,j＝4.9hz,1h),8.49(d,j＝1.8hz,1h),8.44(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),7.75(s,1h),7.25(t,j＝7.9hz,1h),7.13(dd,j＝8.3,1.5hz,1h),7.07(dd,j＝7.6,1.5hz,1h),4.13(s,3h),3.97(s,3h),3.91(s,3h),3.65(q,j＝5.8hz,2h),3.62(s,3h),2.74(t,j＝6.2hz,2h),2.64(q,j＝7.1hz,4h),1.10(t,j＝7.1hz,6h).图4步骤2所得产物核磁共振碳谱图；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.4,164.5,162.3,158.3,152.8,147.4,147.1,136.1,133.4,131.5,131.0,128.1,128.0,124.9,124.5,122.4,122.4,122.2,117.3,113.7,110.6,61.2,56.2,56.0,52.3,51.4,46.8,37.8,12.0.
[0041]
实施例2
[0042]
提供一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物的制备方法，具体反应式如下所示：
[0043][0044]
包括以下步骤：
[0045]
1)在甲氧氯普胺1.799g(6mmol)、4-甲氧羰基苯硼酸1.620g(9mmol)、醋酸钯40.42mg(0.18mmol)、sphos 147.79mg(0.36mmol)、磷酸钾2.548g(12mmol)的固体混合物中加入甲苯(24ml)和水(12ml)，抽真空，再通入氮气，反应液在90℃下反应12小时，通过tlc监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。冷却至室温，用水和乙酸乙酯萃取反应液，再将有机相用无水硫酸钠干燥，加入硅胶粉旋干乙酸乙酯，然后通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到2'-氨基-5'-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基甲酰基)-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯，产率87％。
[0046]
2)在2'-氨基-5'-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基甲酰基)-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯79.90mg(0.2mmol)和2,4-二甲基苯甲醛40.25mg(0.3mmol)的混合物中加入六氟异丙醇4ml，反应混合物在紫光led灯(3w*2，波长为400-430nm)照射下室温反应12小时，通过tlc监测反应进程，判断反应是否反应完全，或者某一反应物已经全部反应，停止反应。然后，加入硅胶粉旋干溶剂，通过柱层析法提纯产物，再次旋干溶剂抽真空得到2-((2-(二乙基氨基)乙基)氨基甲酰基)-6-(2,4-二甲基苯基)-3-甲氧基菲啶-8-羧酸甲酯，产率57％。取10mg步骤2所得提纯后的产品溶解在0.10ml的cdcl3中，做核磁共振氢谱和碳谱。图5为步骤2所得产物核磁共振氢谱图；1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.51(s,1h),8.78(d,j＝8.6hz,1h),8.67(t,j＝5.0hz,1h),8.42(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),8.41(d,j＝1.5hz,1h),7.71(s,1h),7.25(s,1h),7.19(s,1h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),4.09(s,3h),3.90(s,3h),3.67(q,j＝5.8hz,2h),2.78(t,j＝6.1hz,2h),2.68(q,j＝7.1hz,4h),2.43(s,3h),2.08(s,3h),1.11(t,j＝7.1hz,6h).图6步骤2所得产物核磁共振碳谱图；
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.46,164.98,164.70,158.40,147.45,138.69,136.41,135.94,135.44,131.39,131.20,130.97,129.15,128.30,127.99,126.67,124.88,122.61,122.30,117.07,110.54,56.25,52.37,51.40,46.81,37.63,21.33,19.83,11.63.

技术特征：
1.一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物，其特征在于，所述甲氧氯普胺菲啶化衍生物的结构式如下所示：2.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺菲啶化衍生物，其特征在于，r选自-h、-me、-ome、-co2me中的一种。3.根据权利要求1所述的甲氧氯普胺菲啶化衍生物，其特征在于，r
′
选自-me、-ome、-f、-cf3中的一种或多种。4.一种权利要求1所述的甲氧氯普胺菲啶化衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以甲氧氯普胺为起始原料，先在醋酸钯催化以及2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯、磷酸钾的共同作用下，惰性气氛中与苯硼酸类化合物发生偶联反应，在甲氧氯普胺中引入2-氨基联苯结构得6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物，然后在可见光诱导下与苯甲醛类化合物发生缩合/环化反应，生成相应的甲氧氯普胺菲啶化衍生物；具体反应式如下所示：5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，甲氧氯普胺和苯硼酸类化合物摩尔比为1：(1.2-1.5)；甲氧氯普胺和醋酸钯摩尔比为1：(0.02-0.05)；甲氧氯普胺、2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯和磷酸钾的摩尔比为1：(0.04-0.10)：(2-3)。6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物和苯甲醛类化合物的加入量摩尔比为1：(1.2-1.5)。7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，苯硼酸类化合物通式为：其中：r为-h、-me、-ome、-co2me中的一种；苯甲醛类化合物通式为：其中：r
′
为-me、-ome、-f、-cf3中的一种或多种。8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，具体步骤为：1)在甲氧氯普胺、苯硼酸类化合物、醋酸钯、2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯、磷酸钾的固体混合物中加入甲苯和水，抽真空，再通入氮气，反应液在80-100℃下反应12-18小时，后处理即得6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物；
2)将6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物与苯甲醛类化合物混合，同时加入六氟异丙醇，可见光诱导下室温反应12-18小时，提纯得到甲氧氯普胺菲啶化衍生物。9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，水和甲苯的体积比为1:(2-3)；甲氧氯普胺在其中的浓度为0.2mol/l-0.5mol/l；所述步骤2)中，6-氨基-n-(2-(二乙基氨基)乙基)-4-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺类化合物在六氟异丙醇中的浓度为0.1mol/l-0.2mol/l。10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所用光源为紫光led灯。

技术总结
本发明公开了一种甲氧氯普胺菲啶化衍生物及其制备方法。本发明在药物甲氧氯普胺中进行了菲啶化修饰，其制备为：以甲氧氯普胺为起始原料，先在醋酸钯催化以及Sphos、磷酸钾的共同作用下，惰性气氛中与苯硼酸类化合物发生偶联反应，在甲氧氯普胺中引入2-氨基联苯结构，然后在可见光诱导下与苯甲醛类化合物发生缩合/环化反应，生成相应的甲氧氯普胺菲啶化衍生物。本发明实现了低活性氯取代基与苯硼酸类化合物的偶联反应，进一步通过绿色环保的可见光诱导反应即得甲氧氯普胺菲啶化衍生物，成功实现了对甲氧氯普胺的菲啶化修饰；该方法反应条件温和，步骤简短，总产率良好，成本低，具有重要的工业应用价值。重要的工业应用价值。


技术研发人员：张静丽 范庆天 张方林 段天顺
受保护的技术使用者：武汉理工大学
技术研发日：2023.04.13
技术公布日：2023/7/20