一种碳酸镧中指定元素的检测方法与流程

1.本技术涉及一种碳酸镧中指定元素的检测方法，属于药品分析检测技术领域。


背景技术：

2.无机杂质对药物的安全性、稳定性具有重要影响，而碳酸镧中元素杂质主要来源于原料氧化镧的共生元素、生产工艺与设备、原料、生产用水等。
3.电感耦合等离子体质谱仪(icp-ms)是药物元素杂质质量控制的常用手段，然而碳酸镧元素杂质分析方法开发面临一个重要挑战：上机溶液中基体含有大量的稀土元素，而稀土元素第一、第二电离能较低，在氩气等离子体高温中极易电离并产生双电荷，基体电离会消耗大量的能量，导致待测元素电离效率大大降低，样品中内标回收率远远低于线性溶液中内标回收率，样品结果检测不准确，增大稀释倍数虽然可以减少基体效应的影响，但稀释倍数过大会导致检测限定量限大，不能满足药品检测限度需要。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本技术提供一种碳酸镧中指定元素的检测方法，在不增加稀释倍数的情况下，通过基体匹配方法，消除试样中基体的干扰，以此满足检测限度的需求，检测限定量限低，回收率好，且在47h内所有溶液的稳定性均良好。其中的指定元素指v、co、ni、as、se、cd、hg、pb元素。
5.具体地，本技术是通过以下方案实现的：
6.一种碳酸镧中指定元素的检测方法，包括以下步骤：
7.(1)基体匹配：向线性对照溶液中加入包含有高浓度镧的待检测碳酸镧样品溶液，线性对照溶液中镧的浓度根据待检测碳酸镧样品溶液中镧的浓度进行匹配，要求待检测碳酸镧样品溶液中指定元素的线性相关系数r大于0.99；
8.(2)仪器基体匹配稳定：检测前，泵入一定量基体匹配的高浓度镧溶液线性空白溶液进行仪器稳定；
9.(3)采用氦气模式的内标标准曲线法。各元素选择合适的检测质荷比，具体讲：各元素检测质荷比分别为
51
v、
59
co、
60
ni、
75
as、
82
se、
111
cd、
201
hg、
208
pb，内标法标准曲线曲线绘制中，内标元素及其质荷比采用
45
sc、
72
ge、
159
tb、
175
lu、
209
bi，其中se必须采用82的质荷比，因为其他有干扰，而常规推荐的
78
se也会因为碳酸镧的伴生元素
156
gd++双电荷的严重干扰。
10.进一步的，作为优选：
11.步骤(1)中，基体匹配试剂为比试样更高纯度的镧化合物，线性对照溶液中镧浓度与待测样中镧浓度比值范围为0.85～1.17。
12.步骤(1)中，待检测碳酸镧样品中各元素对应的线性方程和范围为：
[0013][0014]
步骤(2)中，高浓度镧溶液线性空白溶液稳的泵入量满足：蠕动泵0.1rps泵入20～30min。
[0015]
上述方案在线性对照溶液中加入高浓度镧进行基体匹配；消除样品基体的高浓度镧元素干扰，选择合适的元素质荷比，在电感耦合等离子体质谱仪(icp-ms)仪器调谐满足条件的情况下，各元素选用合适的质荷比，用氦模式进行检测，并采用内标标准曲线法参与计算。将本技术应用于碳酸镧中指定元素即cr、ni、as、se、cd、hg、pb元素的测定，具有线性好、前处理简单，定量限、检测限低等优点，其元素回收率在93.7％～113.0％，能满足医药领域ichq3d中关于口服制剂限度的要求。
具体实施方式
[0016]
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，但不限于本实施的范围。在以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未标明来源和规格的均为市售电子纯，水为超纯水。
[0017]
仪器：采用电感耦合等离子体质谱法，安捷伦7800；电子天平，梅特勒xs105。
[0018]
试剂：硝酸(电子纯)，merck；氧化镧(99.999％)，阿拉丁，对照品试剂为安捷伦的标液。
[0019]
表1：对照品的参数汇总表
[0020][0021]
表2：质谱的仪器参数设置
[0022][0023]
(1)溶液配制
[0024]
稀释剂1：移取15ml hno3至500ml容量瓶中，加超纯水稀释定容，混匀。
[0025]
内标溶液：移取内标标准溶液(100mg/l)250μl，至100ml容量瓶中，用稀释剂1定容，混匀，内标溶液浓度为250μg/l。
[0026]
稀释剂2：称取0.31g氧化镧(99.999％)加15ml hno3，溶解后加超纯水稀释至500ml，混匀。
[0027]
标准溶液储备液：分别精确移取625μl ich/usp target elements standard a、625μl ich/usp target elements standard b、625μl ich/usp target elements standard c于25ml容量瓶中，加入稀释剂2稀释至刻度，混匀。
[0028]
线性测试溶液(1)：即稀释剂2。
[0029]
线性测试溶液(2)：取100μl标准溶液储备液于50ml容量瓶中，加入稀释剂2定容摇匀。
[0030]
线性测试溶液(3)：取200μl标准溶液储备液于50ml容量瓶中，加入稀释剂2定容摇匀。
[0031]
线性测试溶液(4)：取300μl标准溶液储备液于50ml容量瓶中，加入稀释剂2定容摇匀。
[0032]
线性测试溶液(5)：取400μl标准溶液储备液于50ml容量瓶中，加入稀释剂2定容摇匀。
[0033]
样品溶液：称取0.05g(精确至0.1mg)碳酸镧供试品于50ml容量瓶中，加入稀释剂1定容摇匀。
[0034]
空白溶液(fqblk)：即稀释剂2。
[0035]
(2)专属性实验
[0036]
通过根据标准溶液定量加标样品并且满足准确度要求的方式，来评估方法专属性，以表明不存在同位异量和多原子干扰。即准确度试验结果符合要求，则认为专属性符合要求。
[0037]
(3)线性与范围
[0038]
线性指在设计的范围内，测定响应值与碳酸镧供试品中被测元素浓度呈比例关系的程度。取各元素标准溶液配制成一系列的标准溶液并分别引入仪器，以被测元素浓度为横坐标(x)。校正后元素强度/强度比值为纵坐标(y)，进行线性回归分析。
[0039]
表3：各元素杂质线性关系
[0040]
项目线性方程线性相关系数r≥0.99线性范围vy＝0.1409x+0.00310.99630-20ppmcoy＝0.3067x-1.2974e-0040.99660-10ppmniy＝0.0849x-5.4614e-0040.99620-40ppmasy＝0.0192x+5.1395e-0040.99530-3ppmsey＝3.2278e-004x-2.1690e-0050.99450-30ppmcdy＝0.0057x-6.4424e-0060.99650-1ppmhgy＝0.0037x-0.00150.99550-6ppmpby＝0.0399x+0.00330.99910-1ppm。
[0041]
(4)检测限与定量限
[0042]
连续测试10次样品空白溶液，以元素浓度的3倍标准偏差所对应的浓度作为检测限；10倍标准偏差所对应的浓度作为定量限。
[0043]
计算公式如下：
[0044]
检测限＝3
×
sd，定量限＝10
×
sd。
[0045]
其中，sd为10次样品空白溶液中各元素的线性校正浓度的标准偏差。
[0046]
表4：各元素的检测限定量限数据
[0047][0048][0049]
(5)准确度和精密度
[0050]
为了评价该方法的准确性，计算碳酸镧供试品中v、co、ni、as、se、cd、hg、pb的加样回收率。
[0051]
供试品溶液：配制1mg/ml的供试品溶液。
[0052]
回收率样品溶液：取12份碳酸镧供试品约50mg分别置50ml容量瓶中，其中三份加入100μl标准溶液储备液、六份加入200μl标准溶液储备液、三份加入300μl标准溶液储备液。用稀释剂1定容摇匀。每份溶液进样1针，结果如表5所示。
[0053]
v、co、ni、as、se、cd、hg、pb的加样回收率在93.7～113.0％之间，六份回收率样品溶液测试溶液中各元素的测试结果的相对标准偏差rsd≤20％，准确度和精密度良好。
[0054]
表5：加样回收率实验结果
[0055]
待测物三组9份不同溶液平均回收率六份回收率样品溶液rsdv98.4％1.2％co97.5％0.88％ni97.4％1.0％as101.9％4.7％se113.0％4.3％cd96.9％2.5％hg97.8％2.1％pb93.7％1.7％。
[0056]
(6)稳定性
[0057]
线性测试溶液(2)～(5)、样品溶液以及回收率样品溶液在配制后一段时间内分别进样检测，用于考察标准溶液、供试品溶液以及供试品加标溶液的稳定性，其中标准溶液每日现配一组作为线性，以测试0h配制的标液稳定性。
[0058]
线性标准溶液中各金属元素浓度的rsd≤20％，配置的线性溶液cr、fe、cu在315h内稳定，pb在47h内保持稳定，其他元素在72h内保持稳定。样品溶液中待测元素在稳定性期间未加标样极差均小于0.5j，加标样品溶液rsd值均小于20％，元素杂质在72h内保持稳定。
[0059]
(7)耐用性
[0060]
改变基体匹配稀释剂两种氧化镧溶液浓度，研究其对检测的影响。氧化镧浓度在0.5256mg/ml～0.7220mg/ml(镧浓度与供试样中镧浓度比值为0.85～1.17)范围内对样品检测无影响。由于氧化镧容易和水、氧气反应，开瓶后氧化镧应该密封充氮保存。
[0061]
改变仪器基体匹配稳定时间：进行检测前需要仪器以蠕动泵0.1rsp的速度泵入10min～30min的基体匹配的高浓度镧溶液线性空白溶液进行稳定；20min后仪器响应值已完全稳定。
[0062]
结合上述实验可以看出：上述方法测定碳酸镧中v、co、ni、as、se、cd、hg、pb时，方法检测限定量限低，回收率好，且在47h内所有溶液的稳定性均良好。

技术特征：
1.一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于：指定元素是指v、co、ni、as、se、cd、hg、pb元素，检测方法包括如下步骤：(1)基体匹配：向线性对照溶液中加入镧溶液，线性对照溶液中镧溶液浓度与供试样溶液中镧浓度相匹配，且供试样溶液中指定元素的线性相关系数r大于0.99；(2)稳定仪器基体：向仪器中泵入一定量与基体溶液浓度匹配的镧溶液线性空白溶液，进行仪器基体的稳定；(3)在氦气模式下采用内标法进行供试样溶液的标准曲线绘制，完成指定元素的检测。2.根据权利要求1所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于：步骤(1)中，线性对照溶液中镧浓度与供试样溶液中镧浓度比为0.85～1.17。3.根据权利要求1所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，供试样溶液中各指定元素对应的线性方程和范围为：4.根据权利要求1所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于：步骤(1)中，线性对照溶液为ich/usp target elements standard a、ich/usp target elements standard b、ich/usp target elements standard c，内标溶液为icp-ms calibration standards。5.根据权利要求1所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，基体溶液为2-15％hno3。6.根据权利要求1所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，线性空白溶液配置方式如下：称取0.31g氧化镧加15ml hno3，溶解后加超纯水稀释混匀至500ml。7.根据权利要求1所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于：步骤(2)中，线性空白溶液的泵入量满足：蠕动泵0.1rps泵入10～30min。8.根据权利要求1所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于，步骤(3)中，供试样溶液中各元素检测质荷比分别为：
51
v、
59
co、
60
ni、
75
as、
82
se、
111
cd、
201
hg、
208
pb。9.根据权利要求1所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于：步骤(3)中，内标法中的内标元素及其质荷比采用：
45
sc、
72
ge、
159
tb、
175
lu、
209
bi。
10.根据权利要求1-9任一项所述的一种碳酸镧中指定元素的检测方法，其特征在于，各指定元素的检测限与定量限数据满足：

技术总结
本申请提供一种碳酸镧中指定元素的检测方法，属于药品分析检测技术领域。向线性对照溶液中加入镧溶液，线性对照溶液中镧溶液浓度与供试样溶液中镧浓度相匹配，且供试样溶液中指定元素的线性相关系数R大于0.99；向仪器中泵入一定量与基体溶液浓度匹配的镧溶液线性空白溶液，进行仪器基体的稳定；在氦气模式下采用内标法进行供试样溶液的标准曲线绘制，完成指定元素的检测。上述方法测定碳酸镧中V、Co、Ni、As、Se、Cd、Hg、Pb时，方法检测限定量限低，回收率好，且在47h内所有溶液的稳定性均良好。好。


技术研发人员：索喆丹 王霞 周志奎 郭建颖 乔新慧 计超伟 王建峰 罗敏 苏萌
受保护的技术使用者：浙江国邦药业有限公司
技术研发日：2023.01.09
技术公布日：2023/7/21