一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成方法与流程

1.本发明涉及医药中间体的技术领域，具体涉及一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成方法。


背景技术：

2.唑啉草酯，是瑞士先正达作物保护有限公司开发的新苯基吡唑啉类除草剂，主要用于大麦田防除一年生禾本科杂草，对野燕麦、黑麦草、狗尾草、硬草、茼草、看麦娘、棒头草等禾本科杂草有良好防效。该药物属于乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制类除草剂，是先正达“最年轻的单项冠军”产品。
3.2,6-二乙基-4-甲基溴苯，是合成唑啉草酯的关键中间体，工业品为无色透明液体。现有的2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成方法，如中国cn109516894a、cn110117216b以及cn110156560b等，存在反应时间长，在溴化反应过程中不可避免的会生成杂质2,6-二乙基-4-甲基苯酚和1,3-二乙基-5-甲基-2-(戊基氧基)苯，杂质的产生不仅影响产品纯度，也降低了反应收率，因此我们开发了一个新的工艺解决上述存在的问题。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明目的是提供了一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成方法，解决上述现有技术问题中的一个或者多个。
5.为实现上述目的，本发明提供的一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成方法，包括以下步骤：
6.一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成方法，将2,6-二乙基-4-甲基苯胺依次进行成盐反应和溴化反应，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯；
7.其中，进行成盐反应时通过减压蒸馏的方式除去反应体系中的水分，进行溴化反应时通过减压蒸馏的方式除去反应体系中副产生成的戊醇。
8.在一些实施方式中，所述成盐反应包括以下步骤：在反应器中，加入2,6-二乙基-4-甲基苯胺、邻二氯苯、溴化钠搅拌均匀，向反应体系中滴加hbr溶液，滴加结束后进行保温反应。
9.在一些实施方式中，通过减压蒸馏的方式除去体系中的水分，步骤包括在保温反应之后减压蒸馏除去反应体系中的水分。
10.在一些实施方式中，所述溴化反应包括以下步骤：维持反应体系温度，通过液面下向反应体系中滴加亚硝酸戊酯，在滴加亚硝酸戊酯的过程中通过减压蒸馏的方式除去体系中副产生成的戊醇，滴加结束后继续搅拌，向反应体系中加入碳酸钠溶液调节ph＝7～8静置分层，有机相继续加水搅拌洗涤后再次静置分层，之后在有机相中减压蒸馏除去邻二氯苯。
11.在一些实施方式中，还包括在所述成盐反应中加入铜粉催化剂，所述溴化反应的反应温度降低10℃。
甲基苯胺90g(548.5mmol)、邻二氯苯275g、纯度99％的铜粉1.76g(27.4mmol)、纯度99％的溴化钠5.7g(54.85mmol)搅拌均匀。在50～55℃下向体系中滴加浓度48％的hbr97.1g(575.9mmol)，滴加结束后继续在50～55℃下保温反应15分钟，然后通过减压蒸馏的方式分去体系中的水分。维持体系温度在50～55℃，在1.5小时内通过液面下向反应体系中滴加纯度95％的亚硝酸戊酯71.0g(575.9mmol)，边滴加戊酯边减压蒸出反应副产生成的戊醇，滴加结束后继续在50～55℃搅拌15分钟，过滤回收铜粉。滤液中加10％碳酸钠溶液调ph＝7～8，静置分层得到含溴化钠的水层回收套用。再向有机相中加入200g水搅拌洗涤，静置分层，有机相在-0.09mpa,110～120℃下减压蒸馏除去邻二氯苯，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯的粗品产物。
29.经gc检测2,6-二乙基-4-甲基溴苯定性含量为95.0％，2,6-二乙基-4-甲基苯酚含量为2.2％、1,3-二乙基-5-甲基-2-(戊基氧基)苯含量为2.0％。该产物通过在95℃/5mmhg下精馏纯化，得到纯度99.30％的2,6-二乙基-4-甲基溴苯的成品118g，收率94.05％。
30.实施例3：
31.在带有温度计和恒压滴液漏斗的500ml烧瓶中，加入纯度99.5％的2,6-二乙基-4-甲基苯胺90g(548.5mmol)、邻二氯苯275g、纯度99％的铜粉1.76g(27.4mmol)、纯度99％的溴化钠5.7g(54.85mmol)搅拌均匀。在50～55℃下向体系中滴加浓度48％的hbr97.1g(575.9mmol)，滴加结束后继续在50～55℃下保温反应15分钟，然后通过减压蒸馏的方式分去体系中的水分。维持体系温度在40～45℃，在1.5小时内通过液面下向反应体系中滴加纯度95％的亚硝酸戊酯71.0g(575.9mmol)，边滴加戊酯边减压蒸出反应副产生成的戊醇，滴加结束后继续在40～45℃搅拌15分钟，过滤回收铜粉套用到下一批次，滤液中加10％碳酸钠溶液调ph＝7～8，静置分层得到含溴化钠的水层回收套用。再向有机相中加入200g水搅拌洗涤，静置分层，有机相在-0.09mpa,110～120℃下减压蒸馏除去邻二氯苯，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯的粗品产物。
32.经gc检测2,6-二乙基-4-甲基溴苯定性含量为97.0％，2,6-二乙基-4-甲基苯酚含量为1.0％、1,3-二乙基-5-甲基-2-(戊基氧基)苯含量为1.2％。该产物通过在95℃/5mmhg下精馏纯化，得到纯度99.78％的2,6-二乙基-4-甲基溴苯的成品120g，收率96.10％。
33.实施例4：
34.在带有温度计和恒压滴液漏斗的500ml烧瓶中，加入纯度99.5％的2,6-二乙基-4-甲基苯胺90g(548.5mmol)、邻二氯苯275g、实施例1回收得到的溴化钠水溶液。在50～55℃下向体系中滴加浓度48％的hbr97.1g(575.9mmol)，滴加结束后继续在50～55℃下保温反应15分钟，然后通过减压蒸馏的方式分去体系中的水分。维持体系温度在50～55℃，在1.5小时内通过液面下向反应体系中滴加纯度95％的亚硝酸戊酯71.0g(575.9mmol)，边滴加戊酯边减压蒸出反应副产生成的戊醇，滴加结束后继续在50～55℃搅拌15分钟，向反应体系中加10％碳酸钠溶液调ph＝7～8，静置分层得到含溴化钠的水层回收套用。再向有机相中加入200g水搅拌洗涤，静置分层，有机相在-0.09mpa,110～120℃下减压蒸馏除去邻二氯苯，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯的粗品产物。
35.经gc检测2,6-二乙基-4-甲基溴苯定性含量为93.2％，2,6-二乙基-4-甲基苯酚含量为3.2％、1,3-二乙基-5-甲基-2-(戊基氧基)苯含量为2.7％。该产物通过在95℃/5mmhg下精馏纯化，得到纯度99.50％的2,6-二乙基-4-甲基溴苯的成品116g，收率92.64％。
36.实施例5：
37.在带有温度计和恒压滴液漏斗的500ml烧瓶中，加入纯度99.5％的2,6-二乙基-4-甲基苯胺90g(548.5mmol)、邻二氯苯275g、实施例3回收得到的溴化钠水溶液和铜粉。在50～55℃下向体系中滴加浓度48％的hbr97.1g(575.9mmol)，滴加结束后继续在50～55℃下保温反应15分钟，然后通过减压蒸馏的方式分去体系中的水分。维持体系温度在40～45℃，在1.5小时内通过液面下向反应体系中滴加纯度95％的亚硝酸戊酯71.0g(575.9mmol)，边滴加戊酯边减压蒸出反应副产生成的戊醇，滴加结束后继续在40～45℃搅拌15分钟，过滤出的铜粉套用到下一批次，滤液中加10％碳酸钠溶液调ph＝7～8，静置分层得到含溴化钠的水层回收套用，再向有机相中加入200g水搅拌洗涤，静置分层，有机相在-0.09mpa,110～120℃下减压蒸馏除去邻二氯苯，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯的粗品产物。
38.经gc检测2,6-二乙基-4-甲基溴苯定性含量为97.1％，2,6-二乙基-4-甲基苯酚含量为1.1％、1,3-二乙基-5-甲基-2-(戊基氧基)苯含量为1.1％。该产物通过在95℃/5mmhg下精馏纯化，得到纯度99.75％的2,6-二乙基-4-甲基溴苯的成品120g，收率96.08％。
39.对比例1：
40.在带有温度计和恒压滴液漏斗的500ml烧瓶中，加入纯度99.5％的2,6-二乙基-4-甲基苯胺90g(548.5mmol)、邻二氯苯275g、纯度99％的溴化钠5.7g(54.85mmol)搅拌均匀。在50～55℃下向体系中滴加浓度48％的hbr97.1g(575.9mmol)，滴加结束后继续在50～55℃下保温反应15分钟，然后通过减压共沸的方式分去体系中的水分。维持体系温度在50～55℃，在1.5小时内通过液面下向反应体系中滴加纯度95％的亚硝酸戊酯71.0，滴加结束后继续在50～55℃搅拌2.5小时，静置分层。有机相加10％碳酸钠溶液调ph＝7～8静置分层，有机相汽提除去邻二氯苯，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯的粗品产物。
41.从图2可知，经gc检测2,6-二乙基-4-甲基溴苯定性含量为86.0％，2,6-二乙基-4-甲基苯酚含量为6.6％、1,3-二乙基-5-甲基-2-(戊基氧基)苯含量为6.4％。该产物通过在95℃/5mmhg下精馏纯化，得到纯度98.98％的2,6-二乙基-4-甲基溴苯的成品106g，收率84.21％。
42.对比例2：
43.在带有温度计和恒压滴液漏斗的500ml烧瓶中，加入纯度99.5％的2,6-二乙基-4-甲基苯胺90g(548.5mmol)、邻二氯苯275g、纯度99％的溴化钠5.7g(54.85mmol)搅拌均匀。在50～55℃下向体系中滴加浓度48％的hbr97.1g(575.9mmol)，滴加结束后继续在50～50℃下保温反应15分钟，然后通过减压共沸的方式分去体系中的水分。维持体系温度在40～45℃，在1.5小时内通过液面下向反应体系中滴加纯度95％的亚硝酸戊酯71.0g(575.9mmol)，滴加结束后继续在40～45℃搅拌5小时，静置分层。有机相加10％碳酸钠溶液调ph＝7～8静置分层，有机相汽提除去邻二氯苯，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯的粗品产物。
44.经gc检测2,6-二乙基-4-甲基溴苯定性含量为79.0％，2,6-二乙基-4-甲基苯酚含量为5.0％、1,3-二乙基-5-甲基-2-(戊基氧基)苯含量为4.8％，2,6-二乙基-4-甲基苯胺10.4％。该产物通过在95℃/5mmhg下精馏纯化，得到纯度99.0％的2,6-二乙基-4-甲基溴苯的成品98g，收率77.87％。
45.色谱分析方法如下：
46.1、色谱条件
47.气相色谱仪：shimadzu gc-2014/gc-solution或labsolutions；
48.色谱柱：db-1701，30m
×
0.32mm
×
0.25μm；
49.柱温：70℃175℃275℃(5min)；
50.进样口温度：250℃；
51.检测器温度：300℃；
52.柱流量(氮气)：1.77ml/min；
53.氢气：55kpa；
54.空气：40kpa；
55.尾吹：75kpa；
56.分流比：10/1；
57.进样量：1.0μl。
58.2、.测定步骤
59.试样溶液：称取约0.8g 2,6-二乙基-4-甲基溴苯试样，置于西林瓶中，加入10ml乙腈溶解，摇匀。
60.在上述操作条件，待仪器稳定后，进2针试样溶液。
61.3、计算
62.各组分含量，按下式计算：
63.100
×
ai/a
64.式中：
65.ai，a——分别为试样图谱中各组分峰面积和总峰面积(删除乙腈溶剂峰后)。
66.从实施例1-5以及对比例1-2的实验数据(图3)可知：
67.1、在溴化反应步骤，向反应液面下滴加亚硝酸戊酯时同时进行减压蒸馏操作，及时除去反应副产生成的戊醇，使得反应平衡向右移动，缩短了反应时间，且在静置分层过程中，由于没有戊醇的存在，有机层和水层分层更彻底，产品收率更高。
68.2、发明人在实验过程中意外发现，在除去反应副产生成的戊醇的时候，杂质2,6-二乙基-4-甲基苯酚和1,3-二乙基-5-甲基-2-(戊基氧基)苯的生成也得到了很好的抑制。
69.3、在成盐反应中加入了催化量的铜粉，将溴化反应温度从50～55℃降低了40～45℃，产品纯度更高且加入的铜粉通过简单过滤收集后可以套用到下一批次使用。
70.4、溴化反应结束后分层得到的含溴化钠的水层，套用到成盐反应中，减少了新加入溴化钠的量。
71.最后应说明的是：本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施案例的限制，上述实施例和说明书描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都要落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

技术特征：
1.一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将2,6-二乙基-4-甲基苯胺依次进行成盐反应和溴化反应，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯；其中，进行成盐反应时通过减压蒸馏的方式除去反应体系中的水分，进行溴化反应时通过减压蒸馏的方式除去反应体系中副产生成的戊醇。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述成盐反应包括以下步骤：在反应器中，加入2,6-二乙基-4-甲基苯胺、邻二氯苯、溴化钠搅拌均匀，向反应体系中滴加hbr溶液，滴加结束后进行保温反应。3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，通过减压蒸馏的方式除去体系中的水分，步骤包括在保温反应之后减压蒸馏除去反应体系中的水分。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溴化反应包括以下步骤：维持反应体系温度，通过液面下向反应体系中滴加亚硝酸戊酯，滴加结束后继续搅拌，向反应体系中加入碳酸钠溶液调节ph＝7～8静置分层，有机相继续加水搅拌洗涤后再次静置分层，之后在有机相中减压蒸馏除去邻二氯苯。5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，在向反应体系中滴加亚硝酸戊酯的过程中通过减压蒸馏的方式除去体系中副产生成的戊醇。6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括在所述成盐反应中加入铜粉催化剂，所述溴化反应的反应温度降低10℃。7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述成盐反应包括以下步骤：在反应器中，加入2,6-二乙基-4-甲基苯胺、邻二氯苯、溴化钠以及铜粉搅拌均匀，向反应体系中滴加hbr溶液，滴加结束后进行保温反应。8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述成溴化钠和铜粉均可回收循环使用。9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述成溴化钠为固态或其水溶液。

技术总结
本发明公开一种2,6-二乙基-4-甲基溴苯的合成方法，包括以下步骤：将2,6-二乙基-4-甲基苯胺依次进行成盐反应和溴化反应，得到2,6-二乙基-4-甲基溴苯；其中，进行成盐反应时通过减压蒸馏的方式除去反应体系中的水分，进行溴化反应时通过减压蒸馏的方式除去反应体系中副产生成的戊醇。产生成的戊醇。产生成的戊醇。


技术研发人员：王建忠 金晓东 孙仁标 李文俊 朱一峰
受保护的技术使用者：顺毅南通化工有限公司
技术研发日：2023.05.12
技术公布日：2023/8/13