内酰胺组合物及用途的制作方法

内酰胺组合物及用途
发明领域
1.本发明涉及卫生领域的改善，特别是包含内酰胺的组合物，其表现出改善的细菌物种的抑制。


背景技术：

2.卫生，特别是细菌物种的抑制，对消费者是重要的。
3.内酰胺已知为细菌物种的抑制剂。其可以应用到表面上以抑制细菌物种。
4.希望在其抑制细菌物种的活性方面改善含内酰胺的制剂。


技术实现要素：

5.我们已经发现，通过配制包含内酰胺与溶剂和成膜聚合物的组合的组合物，所得制剂表现出改善的细菌物种的抑制。
6.在第一方面，本发明涉及一种组合物，其包含：-7.(a)0.0001至5重量％，优选地0.0001至2.5重量％，更优选地0.0001至1重量％，更优选地0.001至1重量％的内酰胺；和
8.(b)0.5至95重量％，优选地0.5至90重量％，更优选地0.5至80重量％的溶剂；和
9.(c)0.1至80重量％，优选地0.25至40重量％，更优选地0.5至35重量％的成膜聚合物；
10.其中成膜聚合物选自多糖、季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物，和/或其混合物；且
11.其中内酰胺具有式(i)或(ii)：
[0012][0013]
其中：
[0014]
r1和r2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和
[0015]
r3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基、-c(o)cr6＝ch2和(ch2)nn
+
(ra)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数，并且其中每个ra独立地为h或c
1-4
烷基；
[0016]
r4和r5独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳基烷基；和
[0017]
r6选自氢和甲基；和
[0018]
r7选自氢和-c(o)cr6＝ch2；和
[0019]
优选地r4和r5中的至少一个为氢。
[0020]
优选地式(i)或(ii)的内酰胺，r1、r4和r5为h；r3为h或(ch2)nn
+
(ch3)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数；并且r2为苯基或单取代的苯基；优选地r2选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。
[0021]
优选地内酰胺为选自以下的内酰胺：
[0022][0023][0024]
更优选地内酰胺选自：
[0025][0026]
最优选地内酰胺为：
[0027]
4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮
[0028]
优选地内酰胺从水基组合物递送，优选地包含0.1至99重量％，优选地0.5至98重量％，更优选地1至98重量％的水。
[0029]
溶剂优选地选自：醇；乙酰丙酸酯衍生物；乳酸酯衍生物；和介电常数为15或更高的溶剂，优选地溶剂选自：醇、乙酰丙酸酯衍生物；和乳酸酯衍生物；更优选地溶剂选自：乙酰丙酸酯衍生物和乳酸酯衍生物。
[0030]
溶剂的优选实例为：醇，优选地c
1-c4醇，更优选地乙醇；乳酸酯衍生物，优选地乳酸乙酯和/或乳酸丁酯；乙酰丙酸酯衍生物，优选地2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯和/或乙酰
丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)；和介电常数为15或更高的溶剂，优选地二甲基亚砜(dmso)。
[0031]
优选地溶剂选自：乙醇；乳酸乙酯、乳酸丁酯；2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物。
[0032]
优选地溶剂选自：乙酰丙酸酯衍生物；和乳酸酯衍生物。
[0033]
甚至更优选地溶剂选自：乳酸乙酯、乳酸丁酯；2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物。
[0034]
最优选地溶剂选自：2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物。
[0035]
溶剂以0.5至95重量％，优选地0.5至90重量％，更优选地0.5至80重量％的水平存在。溶剂可以以0.5重量％、0.75重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％或甚至5重量％的最低水平存在。溶剂可以以95重量％、90重量％、85重量％、80重量％、70重量％、60重量％、50重量％、40重量％、30重量％、25重量％、20重量％或甚至10重量％的最高水平存在。溶剂的任何较高水平意图可与溶剂的任何较低水平组合。
[0036]
优选的天然聚合物为多糖，例如黄原胶和羟丙基甲基纤维素(hpmc)和季铵化多糖衍生物聚合物，例如celquat。优选的合成聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物、聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物。
[0037]
更优选的成膜聚合物为多糖、季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物。
[0038]
最优选的成膜聚合物为季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物，以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物。
[0039]
优选地，组合物包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以以0.25至25重量％，优选地0.25至20重量％，更优选地0.25至15重量％，甚至更优选地0.25至10重量％或甚至0.5至10重量％或甚至0.5至5重量％的水平存在。
[0040]
表面活性剂可以以0.25至25重量％，优选地0.25至20重量％，更优选地0.25至15重量％，甚至更优选地0.25至10重量％或甚至0.5至10重量％或甚至0.5至5重量％的水平存在。
[0041]
表面活性剂优选地选自阴离子、非离子、阳离子和/或两性表面活性剂。优选的表面活性剂为非离子表面活性剂。
[0042]
在第二方面，本发明涉及通过使用根据本发明的第一方面的组合物处理来改善表面的细菌污着抗性的非治疗性表面处理方法。
[0043]
优选地，待处理的表面选自塑料、金属、木材、聚合物、纸、织物和/或擦拭物。
[0044]
优选地，在该方法中，内酰胺选自：
[0045]
优选地为
[0046]
在第三方面，本发明进一步涉及内酰胺和成膜聚合物的组合用于改善的细菌物种
的抑制的用途。
[0047]
其中，成膜聚合物选自多糖、季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物，和/或其混合物；以及
[0048]
其中内酰胺具有式(i)或(ii)：
[0049][0050]
其中：
[0051]
r1和r2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和
[0052]
r3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基、-c(o)cr6＝ch2和(ch2)nn
+
(ra)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数，并且其中每个ra独立地为h或c
1-4
烷基；
[0053]
r4和r5独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳基烷基；和
[0054]
r6选自氢和甲基；和
[0055]
r7选自氢和-c(o)cr6＝ch2；和
[0056]
优选地，r4和r5中的至少一个为氢。
[0057]
优选地，在使用中，内酰胺选自：
[0058]
优选地为
具体实施方案
[0059]
除非另有说明，本文所用的不定冠词“一”或“一个”及其相应的定冠词“该”意旨至少一个或者一个或多个。
[0060]
应理解，除非另有明确地说明，所有的优选都是可组合的。
[0061]
内酰胺
[0062]
内酰胺是环状酰胺。优选的内酰胺为具有5个环原子的γ-内酰胺。
[0063]
内酰胺具有式(i)或(ii)：
[0064][0065]
其中：
[0066]
r1和r2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和
[0067]
r3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基、-c(o)cr6＝ch2和(ch2)nn
+
(ra)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数，并且其中每个ra独立地为h或c
1-4
烷基；
[0068]
r4和r5独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳基烷基；和
[0069]
r6选自氢和甲基；和
[0070]
r7选自氢和-c(o)cr6＝ch2；和
[0071]
优选地，r4和r5中的至少一个为氢。
[0072]
应理解，在适当的情况下，基团可以任选地被取代。任选的取代基可以包括卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基(例如，cf3)和c
1-4
烷氧基。
[0073]
烷基可以例如为c
1-12
烷基，例如c
1-6
烷基。芳基可以例如为c
6-10
芳基，例如苯基。
[0074]
优选地，r1和r2中的至少一个选自杂环基、杂芳基、芳基和芳基烷基。
[0075]
优选地，r1为氢。优选地，r3为氢或(ch2)nn
+
(ra)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数，并且其中每个ra独立地为h或c
1-4
烷基，更优选地ra为ch3；优选地，r4为氢。优选地，r5为氢。优选地，r6为氢。优选地，r7为氢。优选地，r2为芳基或芳烷基。更优选地，r2为苯基或取代的苯基，例如单取代的苯基。取代可以为邻位、间位或对位。优选的取代基包括卤素和甲基。例如但不限于，r2可选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。
[0076]
更优选地在式(i)或(ii)的内酰胺中，r1、r4和r5为h；r3为h或(ch2)nn
+
(ch3)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数；并且r2为苯基或单取代的苯基；优选地r2选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。
[0077]
甚至更优选地内酰胺具有式(i)，r1、r4和r5为h；r3为h或(ch2)nn
+
(ch3)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数；并且r2为苯基或单取代的苯基；优选地r2选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。
[0078]
在内酰胺性质上为阳离子的情况下，其可以原样使用或合适地与抗衡离子(例如碘离子)一起使用。
[0079]
优选地内酰胺为选自以下的内酰胺：
[0080][0081]
更优选地内酰胺选自：
[0082][0083]
最优选地内酰胺为：
[0084]
4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮。
[0085]
在内酰胺性质上为阳离子的情况下，其可以原样使用或合适地与抗衡离子(例如碘离子)一起使用。
[0086]
内酰胺的水平
[0087]
优选地内酰胺以0.0001至2.5重量％，优选地0.0001至1重量％的水平存在。例如，内酰胺可以适当地以0.001至1重量％或甚至0.01至1重量％或甚至0.01至0.5重量％的水平存在。
[0088]
组合物
[0089]
优选地，内酰胺从水基组合物递送，其优选地包含0.1至99重量％，优选地0.5至98重量％，更优选地1至98重量％的水。
[0090]
或者，优选地内酰胺从水基组合物递送，其优选地包含0.1至98重量％，优选地0.5至80重量％，更优选地1至75重量％的水。组合物可以包含范围从0.1、0.5、1、1.5、2或甚至5重量％的较低量的水至高达30、40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98或甚至99重量％的水的任何量的水。在一个优选的实施方案中，优选的水的水平包括60至98重量％，优选地
70至98重量％，更优选地80至98重量％，甚至更优选地85至98重量％或甚至90至98重量％。
[0091]
溶剂
[0092]
组合物包含溶剂，所述溶剂优选地选自：醇；乙酰丙酸酯衍生物；乳酸酯衍生物；和介电常数为15或更高的溶剂。
[0093]
醇溶剂的实例包括二醇，例如丙二醇和聚乙二醇；甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、苯甲醇、羊毛脂醇和脂肪醇。其它溶剂的实例包括乙酸乙酯、油酸和肉豆蔻酸异丙酯。
[0094]
溶剂的优选的实例为：醇，优选地c
1-c4醇，更优选地乙醇；乳酸酯衍生物，优选地乳酸乙酯和/或乳酸丁酯；乙酰丙酸酯衍生物，优选地2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯和/或乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)；和介电常数为15或更高的溶剂，优选地二甲基亚砜(dmso)。
[0095]
优选地，溶剂选自：乙醇；乳酸乙酯、乳酸丁酯；2-甲基四氢呋喃(2me-thf)、乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物。
[0096]
优选地溶剂选自：乙酰丙酸酯衍生物；和乳酸酯衍生物。
[0097]
最优选地溶剂选自：乳酸乙酯、乳酸丁酯；2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物。
[0098]
2me-thf、乙酰丙酸乙酯和lgk可归类为乙酰丙酸酯衍生物(或乙酰丙酸酯衍生物)。乙酰丙酸可以衍生自木质纤维素生物质(即玉米壳，甘蔗渣等)，并且可以在环化反应中转化为2me-thf，在一步酯化中转化为乙酰丙酸乙酯，和在两步(酯化和缩酮合成)中转化为lgk。
[0099]
乳酸乙酯和乳酸丁酯为乳酸(乳酸酯)衍生物。乳酸为发酵的副产物，其然后与乙醇或丁醇反应以产生乳酸乙酯和乳酸丁酯。
[0100]
最优选地溶剂选自：2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物。
[0101]
溶剂以0.5至95重量％，优选地0.5至90重量％，更优选地0.5至80重量％的水平存在。溶剂可以以0.5重量％、0.75重量％、1重量％、1.5重量％、2重量％、2.5重量％或甚至5重量％的最低水平存在。溶剂可以以95重量％、90重量％、85重量％、80重量％、70重量％、60重量％、50重量％、40重量％、30重量％、25重量％、20重量％或甚至10重量％的最高水平存在。溶剂的任何较高水平意图可与溶剂的任何较低水平组合。
[0102]
溶剂可以以1至80重量％，优选地1至50重量％，更优选地1至40重量％的水平存在。溶剂水平也可以为1至30重量％、1至20重量％或甚至1至15重量％或1至10重量％。
[0103]
成膜聚合物
[0104]
组合物包含成膜聚合物。
[0105]
成膜聚合物是在应用到固体表面时能够形成膜的物质。
[0106]
最常用作成膜物质的材料包括反应性(不可逆)低聚物例如醇酸树脂、酚醛树脂、环氧树脂和聚酯树脂，以及相对低分子量的非反应性(可逆)聚合物，其中包括氯化聚氯乙烯树脂、聚丙烯酸酯和硝酸纤维素。天然成膜材料特别地包括植物油和松香衍生物。
[0107]
成膜材料最常以在有机溶剂中的溶液和分散体的形式使用；其也可以是水性溶液或分散体，并通过本领域技术人员已知的各种方法应用。非反应性成膜材料由于溶剂的蒸发而形成膜；反应性材料的膜形成伴随着化学转变。
[0108]
成膜材料的一般性能可包括(1)待保护表面的良好润湿；(2)膜中任何颗粒的牢固
结合；(3)在薄层中快速干燥(在15℃-200℃下几分钟至24小时)，其中形成可经受外部介质的延长作用的强防潮和气密的膜；和(4)对被保护表面的良好粘附性。在许多情况下，这些性能为通过将两种或更多种成膜材料组合以及通过引入增塑剂来获得。
[0109]
一系列有用的成膜聚合物包括：
[0110]
羟基(丙基甲基)纤维素(hpmc)，其以商品名methocel
tm
商购；(包括e4m；e15；e50m；k4m级)
[0111]
乙基纤维素(ec)，其以商品名ethocel
tm
商购，包括100、200、300级
[0112]
聚(乙烯基吡咯烷)(pvp)，其以商品名30；64；pvp k-30商购
[0113]
聚(乙烯醇)(pva)，其以商品名selvol
tm
205；503；805；823；840；mowiol
tm
18-88；5-88商购
[0114]
甲基丙烯酸共聚物，其以商品名l-30；d-55；e；rs 100、rl 100、ne、rs 30d、s 100商购
[0115]
壳聚糖多糖，其商购自kitozyme
[0116]
丙烯酸酯聚合物，其以商品名avalure
tm
120pf；ac 118；ur 424商购
[0117]
聚二甲基硅氧烷，其以商品名dowsil
tm
200；1418；1515商购；
[0118]
聚(环氧乙烷)，其以商品名polyox
tm
wsr n10；n 750商购
[0119]
成膜聚合物的优选的分子量范围为3,000-800,000道尔顿。
[0120]
优选的成膜聚合物为pva、乙烯醇/乙酸乙烯酯共聚物、pvp、多糖和任何前述物质的混合物。
[0121]
成膜聚合物可用本领域常用的各种试剂例如增塑剂、表面活性剂、消泡剂、除泡剂、杀生物剂等进一步改性。合适的增塑剂包括甘油、聚乙二醇、三羟甲基丙烷、聚甘油、烷二醇例如二乙二醇、三乙二醇、四(乙二醇)和1,3-丁二醇；链烷醇胺例如三乙醇胺；链烷醇胺乙酸盐例如三乙醇胺乙酸盐；和链烷醇乙酰胺例如乙醇乙酰胺。增塑剂可以以成膜领域中常规使用的量使用以提供足够的增塑作用，例如成膜聚合物重量的约20-40％。
[0122]
特别优选的成膜聚合物包括天然成膜聚合物和合成成膜聚合物。优选的天然聚合物为多糖，例如黄原胶和羟丙基甲基纤维素(hpmc)和季铵化多糖衍生物聚合物，例如celquat。优选的合成聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物、聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物。
[0123]
成膜聚合物为多糖、季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物。
[0124]
最优选的成膜聚合物选自：季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物，和/或其混合物；和
[0125]
成膜聚合物的水平为0.1至80重量％，优选地0.25至40重量％，更优选地0.5至35重量％。成膜聚合物的进一步优选的重量范围包括0.5至20重量％、0.5至15重量％或甚至0.5至10重量％。
[0126]
表面活性剂
[0127]
优选地，组合物包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以以0.25至25重量％，优选地0.25至20重量％，更优选地0.25至15重量％，甚至更优选地0.25至10重量％或甚至
0.5至10重量％或甚至0.5至5重量％的水平存在。
[0128]
表面活性剂优选地选自阴离子、非离子、阳离子和/或两性表面活性剂。优选的表面活性剂为非离子表面活性剂。
[0129]
缓冲剂
[0130]
组合物可优选地包含缓冲剂以将任何所得组合物保持在指定的ph范围内。缓冲系统可以是本领域已知的任何常用缓冲系统。这些可以例如包括柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐和/或碳酸盐缓冲剂或其混合物。
[0131]
其他成分
[0132]
组合物可以包含其它成分，例如表面活性剂、螯合剂、增稠剂、ph调节剂和香料。
[0133]
以下非限制性实施例将进一步描述本发明。
[0134]
实施例
[0135]
实施例1-优选的内酰胺实例的制备
[0136]
4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5h)-酮的制备
[0137][0138]
将1-(4-氯苯基)丙-2-酮(40.00g，34.75ml，237.2mmol)、乙醛酸一水合物(32.75g，355.8mmol)和磷酸(69.74g，711.7mmol)在室温下组合，然后加热至85℃过夜。冷却至室温后，将混合物倒入水(500ml)和乙酸乙酯(500ml)的混合物中。层分离并用乙酸乙酯(500ml)萃取水相。将合并的有机层用水和盐水的1：1混合物(2x 500ml)洗涤，干燥(mgso4)并减压浓缩，得到4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5h)-酮(66.00g，》100％收率)，其为棕色油状物。该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
[0139]
4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基-1h-吡咯-2(5h)-酮的制备
[0140][0141]
将4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基呋喃-2(5h)-酮(66.00g，293.8mmol)溶解于亚硫酰氯(196.8g，120.0ml，1654mmol)中，并在40℃下加热1小时，然后在80℃下加热2小时。将混合物减压浓缩，并与2-甲基四氢呋喃(200ml)共沸。将残留物用2-甲基四氢呋喃(160ml)稀释，并在0℃下将该溶液加入到28％氨水(180ml)在2-甲基四氢呋喃(20ml)中的冷却的搅拌混合物中。将混合物升温至室温并搅拌过夜。加入水(100ml)和乙酸乙酯(200ml)，并且层分离。将水相用乙酸乙酯(200ml)萃取，将合并的有机萃取物干燥(mgso4)并减压浓缩。通过干快速柱色谱法(庚烷中5-60％乙酸乙酯)纯化，得到4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基-1h-吡咯-2(5h)-酮(23.18g，35％收率)，为奶油色固体。
[0142]1h nmr(400mhz,d
6-dmso)8.55(brs,1h),7.88-7.83(m,2h),7.51-7.46(m,2h),6.37(d,1h),6.32(s,1h),1.45(s,3h)
[0143]
uplc(碱性)1.51/5.00分钟，100％纯度，m+h
+
224
[0144]
mp 177℃
[0145]
4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-1h-吡咯-2(5h)-酮的制备
[0146][0147]
在0℃下于15分钟内，向4-(4-氯苯基)-5-羟基-5-甲基-1h-吡咯-2(5h)-酮(10.00g，44.51mmol)在无水二氯甲烷(100ml)中的冷却溶液中加入三氟化硼乙醚合物(8.213g，7.142ml，57.87mmol)在无水二氯甲烷(45ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌，然后缓慢升温至室温并搅拌2小时。将反应用冰水(100ml)淬灭并且层分离。水层用二氯甲烷(100ml)萃取，合并的有机层用1：1的水和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物(100ml)洗涤，干燥(mgso4)并过滤。将二氧化硅加入到滤液中并将混合物搅拌10分钟，然后通过二氧化硅塞过滤，用二氯甲烷充分洗涤，然后用3：1的二氯甲烷：二乙醚的混合物洗涤。合并含有所需产物的级分并减压浓缩。浓缩后形成沉淀，通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，得到4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-1h-吡咯-2(5h)-酮(5.25g，57％收率)，为奶油色固体。
[0148]1h nmr(400mhz,d
6-dmso)10.10(s,1h),7.54-7.47(m,4h),6.36(s,1h),5.04(t,1h),4.85(s,1h)
[0149]
uplc(碱性)1.87/5.00分钟，100％纯度，m+h
+
206
[0150]
mp 182℃
[0151]
5-羟基-5-甲基-4-(对甲苯基)呋喃-2(5h)-酮的制备
[0152][0153]
将1-(对甲苯基)丙-2-酮(25.00g，24.00ml，168.7mmol)、乙醛酸一水合物(23.29g，253.0mmol)和磷酸(49.60g，506.1mmol)在室温下合并，然后在90℃下加热过夜。冷却至室温后，将混合物倒入冰水(400ml)和乙酸乙酯(400ml)的搅拌混合物中。层分离，有机相用水(100ml)洗涤，干燥(mgso4)，减压浓缩。将混合物与2-甲基四氢呋喃(50ml)共沸，得到5-羟基-5-甲基-4-(对甲苯基)呋喃-2(5h)-酮(16.50g，48％收率)，为棕色固体。
[0154]1h nmr(400mhz,d
6-dmso)7.86(s,1h),7.75(d,2h),7.28(d,2h),6.59(s,1h),2.32(s,3h),1.61(s,3h)
[0155]
5-羟基-5-甲基-4-(对甲苯基)-1h-吡咯-2(5h)-酮的制备
[0156][0157]
将5-羟基-5-甲基-4-(对甲苯基)呋喃-2(5h)-酮(16.50g，80.80mmol)溶解于亚硫酰氯(48.06g，29.47ml，404.0mmol)中，并在50℃下加热1小时，然后在回流下加热1小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩，并与2-甲基四氢呋喃(2x 50ml)共沸。将残留物用2-甲基四氢呋喃(60ml)稀释，并在0℃下将该溶液加入到28％氨水(55ml，808.0mol)在2-甲基四氢呋喃(10ml)中的冷却的搅拌混合物中。将混合物升温至室温，并搅拌过夜。减压除去1,2-甲基四氢呋喃，残留物用(200ml)和乙醚(100ml)稀释，混合物在室温下搅拌20分钟。通过过滤收集固体，并在室温下在水(100ml)和乙醚(50ml)中搅拌10分钟。过滤收集固体，用水、乙醚洗涤，并在50℃下真空干燥，得到5-羟基-5-甲基-4-(对甲苯基)-1h-吡咯-2(5h)-酮(10.49g，31％收率)，为浅米色固体。
[0158]1h nmr(400mhz,d
6-dmso)8.44(brs,1h),7.73(d,2h),7.21(d,2h),6.24(s,2h),2.29(s,3h),1.45(s,3h)
[0159]
13
c nmr(400mhz,d
6-dmso)170.4(s,1c),161.1(s,1c),139.8(s,1c),129.7(s,2c),128.9(s,1c),128.2(s,2c),119.1(s,1c),87.8(s,1c),26.7(s,1c),21.5(s,1c)
[0160]
uplc(碱性)1.41/5.00分钟，100％纯度，m+h
+
204
[0161]
mp 178℃分解
[0162]
5-亚甲基-4-(对甲苯基)-1h-吡咯-2(5h)-酮的制备
[0163][0164]
在0℃下于15分钟内向5-羟基-5-甲基-4-(对甲苯基)-1h-吡咯-2(5h)-酮(8.68g，42.7mmol)在无水二氯甲烷(87ml)中的冷却溶液中加入三氟化硼乙醚合物(6.85g，5.96ml，55.5mol)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液。1小时后，使混合物缓慢升温至室温。再过3小时后，将反应物用二氯甲烷(50ml)和冰水(100ml)稀释，并搅拌10分钟。层分离，有机层用水(100ml)、水和饱和碳酸氢钠水溶液的1：1混合物(100ml)和盐水(100ml)洗涤，有机层通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤。通过移液管除去任何过量的水，然后干燥滤液(mgso4)并减压浓缩成棕色固体。将固体在热二氯甲烷(120ml)中搅拌15分钟，然后缓慢冷却至室温，然后冷却至0℃。通过过滤收集固体，得到5-亚甲基-4-(对甲苯基)-1h-吡咯-2(5h)-酮(3.87g，49％收率)，为黄色固体。将二氧化硅加入滤液中，并将混合物搅拌10分钟，然后通过二氧化硅塞过滤，用二氯甲烷充分洗涤，然后用4：1的二氯甲烷：乙醚的混合物洗涤。减压浓缩滤液，得到5-亚甲基-4-(对甲苯基)-1h-吡咯-2(5h)-酮(0.58g，7％)，为黄色固体。5-亚甲基-4-(对甲苯基)-1h-吡咯-2(5h)-酮的总产率(4.45g，56％收率)。
[0165]
1hnmr(400mhz，d6-dmso)10.11(brs，1h)，7.35(d，2h)，7.25(d，2h)，6.25(s，1h)，5.01(s，1h)，4.85(s，1h)，2.31(s，3h)
[0166]
uplc(碱性)1.83/5.00分钟，100％纯度，m+h
+
186
[0167]
mp 200℃分解
[0168]
使用的物质
[0169]
在以下实施例中，使用的内酰胺是内酰胺488。
[0170]
其为4-(4-氯苯基)-5-亚甲基-吡咯-2-酮，并且结构如下所示：-[0171][0172]
使用的溶剂：乳酸丁酯(bl)或乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)
[0173]
使用的成膜聚合物：celquat(季铵化多糖衍生物聚合物)、hpmc羟丙基甲基纤维素(取代的天然多糖成膜聚合物)、黄原胶(天然多糖成膜聚合物)
[0174]
实施例2
[0175]
该实施例显示成膜聚合物与内酰胺组合的作用。
[0176]
方法说明
[0177]
使用溶剂，乳酸丁酯(bl)或乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)溶解内酰胺488，以形成5mg/ml溶液。将该物质加入到含有2重量％非离子表面活性剂和4重量％柠檬酸的含水基础制剂中。组合物中内酰胺的总量为0.01重量％。溶剂的量为2重量％；成膜聚合物(如果存在)的量为0.5重量％，并且至100重量％的剩余量为水。对于单独的成膜聚合物的对比例，上述基础制剂包括聚合物，但不包括内酰胺。
[0178]
测试了溶解的内酰胺对各种微生物(铜绿假单胞菌和奇异变形杆菌)的抑制活性。还测试了具有成膜聚合物和所选溶剂的基础制剂的比较物的抑制作用。发现这些比较物不抑制细菌再生长。
[0179]
将样品在微孔板的孔中纯净干燥，然后加入细菌悬浮液1小时。除去未附着的细胞，并加入培养基。然后剩余的细胞生长过夜。通过未检测到进一步生长的样品(来自18个重复)的频率确定抑制作用。
[0180]
铜绿假单胞菌-单独的成膜聚合物
[0181]
成膜聚合物％微生物再生长celquat100％hpmc100％黄原胶100％
[0182]
铜绿假单胞菌-单独的内酰胺
[0183]
内酰胺％微生物再生长内酰胺488，通过bl100％内酰胺488，通过lgk100％
[0184]
奇异变形杆菌-单独的成膜聚合物
[0185]
成膜聚合物％微生物再生长celquat100％hpmc100％黄原胶100％
[0186]
奇异变形杆菌-单独的内酰胺
[0187]
内酰胺％微生物再生生内酰胺488，通过bl78％内酰胺488，通过lgk56％
[0188]
测试了如以上制备的内酰胺和成膜聚合物的某些组合，与单独的聚合物或单独的内酰胺或者与单独的聚合物+单独的内酰胺的累加效应相比，这些内酰胺与成膜聚合物的组合提供了统计学上显著的改善。
[0189]
铜绿假单胞菌
[0190][0191][0192]
奇异变形杆菌
[0193]
内酰胺成膜聚合物％微生物再生长内酰胺488，通过blhplc11％内酰胺488，通过bl黄原胶11％内酰胺488，通过lgkcelquat50％内酰胺488，通过lgk黄原胶11％
[0194]
结果清楚地表明，内酰胺在抑制细菌再生长方面的抑制作用通过加入成膜聚合物而得到改善。这在各种成膜聚合物和不同溶剂中得到证明。
[0195]
这些结果是特别地令人惊讶的，因为即使在微生物攻击之前没有冲洗表面的情况下也观察到抑制作用。

技术特征：
1.一种组合物，其包含：(a)0.0001至5重量％，优选地0.0001至2.5重量％，更优选地0.0001至1重量％，更优选地0.001至1重量％的内酰胺；和(b)0.5至95重量％，优选地0.5至90重量％，更优选地0.5至80重量％的溶剂；(c)0.1至80重量％，优选地0.25至40重量％，更优选地0.5至35重量％的成膜聚合物；其中所述成膜聚合物选自多糖、季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物、以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物，和/或其混合物；且其中所述内酰胺具有式(i)或(ii)：其中：r1和r2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和r3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基、-c(o)cr6＝ch2和(ch2)
n
n
+
(r
a
)3，其中n为1至16，优选2至8的整数，并且其中每个r
a
独立地为h或c
1-4
烷基；r4和r5独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳基烷基；和r6选自氢和甲基；和r7选自氢和-c(o)cr6＝ch2；和优选地，r4和r5中的至少一个是氢。2.根据权利要求1所述的组合物，其中在式(i)或(ii)的内酰胺中，r1、r4和r5为h；r3为h或(ch2)
n
n
+
(ch3)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数；并且r2为苯基或单取代的苯基；优选地r2选自苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-溴苯基和4-甲基苯基。3.根据权利要求1或权利要求2所述的组合物，其中所述内酰胺为选自以下的内酰胺：
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述内酰胺选自：和/或更优选地为5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述内酰胺为水基组合物，优选地包含0.1％重量至99％重量，优选地0.5％重量至98％重量，更优选地1％重量至98％重量的水。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述溶剂选自：醇、乙酰丙酸酯衍生物；乳酸酯衍生物；和介电常数为15或更高的溶剂，优选地所述溶剂为：醇，优选地c
1-c4醇，更优选地乙醇；乳酸酯衍生物，优选地乳酸乙酯和/或乳酸丁酯；乙酰丙酸酯衍生物，优选地2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯、乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)；和/或二甲基亚砜。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述溶剂选自：乙醇；乳酸乙酯，乳酸丁酯；2-甲基四氢呋喃，乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物；优选地所述溶剂选自：乳酸乙酯，乳酸丁酯；2-甲基四氢呋喃，乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述溶剂选自：2-甲基四氢呋喃、乙酰丙酸乙酯和乙酰丙酸乙酯甘油缩酮(lgk)，或其混合物。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述成膜聚合物选自季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物，和/或其混合物。10.一种通过用根据权利要求1至9中任一项所述的组合物处理以改善表面的细菌污着抗性的非治疗性表面处理方法。11.根据权利要求10所述的方法，其中待处理的所述表面选自塑料、金属、木材、聚合物、纸、织物和/或擦拭物。12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述内酰胺选自：
和/或优选地为13.内酰胺和成膜聚合物的组合用于改善对细菌物种的抑制的用途，其中所述成膜聚合物选自多糖、季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)及其共聚物以及聚乙烯醇(pva)和聚乙烯醇的共聚物，和/或其混合物；且其中所述内酰胺具有式(i)或(ii)：(i)或(ii)其中：r1和r2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和r3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基、-c(o)cr6＝ch2和(ch2)
n
n
+
(r
a
)3，其中n为1至16，优选地2至8的整数，并且其中每个r
a
独立地为h或c
1-4
烷基；r4和r5独立地选自氢、芳基、杂环基、杂芳基和芳基烷基；和r6选自氢和甲基；和r7选自氢和-c(o)cr6＝ch2；和优选地，r4和r5中的至少一个为氢。14.根据权利要求14所述的用途，其中所述内酰胺选自：和/或优选地为

技术总结
本发明涉及包含以下的组合物：(a)0.0001至5重量％的内酰胺；(b)0.5至95重量％的溶剂；和(c)0.1至80重量％的成膜聚合物；其中成膜聚合物选自多糖、季铵化多糖衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其共聚物，及聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯醇的共聚物和/或其混合物；且其中内酰胺为式(I)或(II)其中：R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳烷基；和R3选自氢、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、环烷基、芳基、芳烷基、-C(O)CR6＝CH2和(CH2)


技术研发人员：N
受保护的技术使用者：联合利华知识产权控股有限公司
技术研发日：2021.11.05
技术公布日：2023/8/14